儿童常见肾脏疾病诊治循证指南(试行)：儿童乙型肝炎病毒相关性肾炎诊断治疗指南.docx

《儿童常见肾脏疾病诊治循证指南(试行)：儿童乙型肝炎病毒相关性肾炎诊断治疗指南.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《儿童常见肾脏疾病诊治循证指南(试行)：儿童乙型肝炎病毒相关性肾炎诊断治疗指南.docx（8页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、儿童常见肾脏疾病诊治循证指南（试行）：儿童乙型肝炎病毒相关性肾炎诊断治疗指南一、前言乙型肝炎病毒相关性肾炎（HBV-associated glomerulonephritis, HBV-GN）是我国 儿童常见的继发性肾小球疾病之一，也是儿童期膜性肾病的主要病因。为进一步规范HBV- GN的诊断和治疗，2000年11月中华医学会儿科学分会肾脏病学组在珠海召开了研讨会， 制定了乙型肝炎病毒相关肾炎的诊断、治疗方案（草案）。2008年中华医学会儿科学分会 肾脏病学组在原有诊疗常规的基础上，参考国内外最新研究成果，按照循证医学的原那么， 修订本指南。本指南旨在帮助临床医生认识儿童HBV-GN,并做出正

2、确的诊断，采用合适治疗方案， 并非强制性标准。因此，在针对某一具体患者时，临床医生应充分了解最正确临床证据和现 有医疗资源，并在全面考虑患者的具体病情及其综合因素基础上，根据自己的知识和经验, 制定合适的诊疗方案。二、证据来源本指南检索截至2007年12月发表相关的文献和指南，英文数据库包括：PubMed E MBASE、Cochrane Library数据库，中文数据库包括：中国生物医学文献数据库和中国 期刊全文数据库；指南的检索还包括以下网上资源： guideline.gov, guk, , , 以及 T he Cochrane Renal Group Trials Register Ki

3、dney Disease Outcomes Qualit y initiative UK Renal Association Canadian Society of Nephrology Euro pean Best Practice Guidelines international Guidelines 等。夕卜文检索词包括: hepatitis B virus-associated glomerulonephritis, hepatitis B virus-assoc iated membranous nephropathy, hepatitis B virus-associated ne

4、phrotic syn drome, guideline, epidemiology, diagnosis, pathology and therapy。中文检 索主题词包括：（肾炎或肾病）和乙型肝炎病毒。止匕外，手工检索学术会议论文汇编、学位 论文集。排除重复文献后，电子、手工检索共检出与HBV-GN治疗相关的英文文献54篇、中文文献924篇，包括Meta分析1篇，RCT研究1篇（Jadad评分3分），队列研究8篇, 上述研究中5篇为对儿童乙型肝炎病毒相关性肾炎的研究，其余资料为质量不高的小样本 回顾性研究或个例报道。三、证据评价和推荐建议分级标准依据中华医学会儿科学分会肾脏病学组建议，参照

5、欧洲心血管病学会提出的证据和推 荐建议进行证据水平分级和推荐分级，其中证据级别分为A、B、C3个级别，推荐的意见 分为I、Ha、Hb和IH共4个等级（表1）。在本指南中以证据水平/推荐等级表示。表1证据水平及推荐等级证据研究设计情况水平A证据来源于多个随机临床试验（RCTs）或荟萃分析B证据来源于单个的随机临床试验或大样本非随机临床研究C证据来源于专家共识和（或）小样本研究、回顾性研究以及注册登记的资料推荐等级I级证据和（或）共识对于诊断程序或治疗是有确定疗效的、可实施的和安全的II a对治疗的有效性具有分歧，但主要是有效的证据级II b对治疗的有效性具有分歧，但主要是疗效欠佳的证据级in级对

6、治疗是无效的甚至是有害的证据四、HBV-GN的定义HBV-GN指由慢性乙型肝炎病毒感染导致的免疫复合物性肾小球疾病，临床上以不同 程度蛋白尿为主要表现，可伴有镜下血尿。五、流行病学1.发病率：HBV-GN的发生与HBV感染密切相关，HBV-GN的发病率也大致与HBV感 染率高低相平行。儿童免疫功能尚未发育完善，HBV-GN发病率明显高于成人。中华医学 会儿科学分会肾脏病学组1982年统计全国20省市105家医院儿童肾脏病住院患者， 乙型肝炎病毒外表抗原（HBsAg）阳性占21.7%,各地差异较大，以中南地区最高，达39. 2%o但收集全国20家医院儿童肾脏活检结果，HBV-GN占肾脏活检儿童的

7、87%2。2,乙肝疫苗接种影响：我国儿童HBV感染率在1992年乙肝疫苗纳入儿童计划免疫后 显著降低，312岁城市儿童HBsAg阳性率、HBV感染率分别为2.10%, 20.45%,农村 儿童分别为8.25%、39.22%。HBV-GN的发生率也呈逐渐降低趋势，占肾脏活检儿童的比 例也降至5%以下。六、病理1 .病理类型分布：儿童HBV-GN的病理改变以膜性肾病（MN）为特征，膜增生性肾小球 肾炎是次常见的病理改变，其他病理类型少见5-7,与成人HBV-GN病理改变多种多样有 区别。2 .非典型膜性肾病：HBV-GN的MN的病理特征与原发MN不同，为“非典型膜性肾病巴 常伴一定程度系膜增生，肾

8、小球基底膜增厚呈链环状但钉突不显著。除C3、1gG沉积外， 也常有工gM、IgA, C4及Clq沉积，可出现“满堂亮”现象，呈颗粒样沉积，沿毛细血管律 分布，也可见于系膜区5。3 .HBV抗原沉积：肾组织中HBsAg、乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）和HBeAg检出率与 实验方法有关，HBsAg和HBeAg总检出率最高。根据报道到肾组织中HBsAg阳性率11. 8%100%, HBeAg 阳性率 33.3%100%, HBeAg 阳性率 267%88. 2%。HBV-DNA 在肾小 球内系膜细胞、内皮细胞、上皮细胞、肾小管、肾间质和血管均有不同程度的分布B。七、临床表现工,临床特点：多在212

9、岁发病，平均年龄为6岁，男童显著多于女童，可高达90% 。临床大多表现肾病综合征（73%）,有一些表现为非肾病范围蛋白尿和镜下血尿。肉眼血尿、高血压和肾功能不全较少。大多无肝脏病病症，有近半数患儿丙氨酸氨基转移酶 （ALT）升高。约半数患者C3降低，下降程度较轻。2 .血清学检查:血清学检查约3/4患儿为HBsAg、HBeAg、核心抗体（HBcAb）阳性（俗 称大三阳），其余为HBsAg、HBeAb和HBcAb阳性（俗称小三阳），个别为HBsAg或HBsAg 伴HBeAg阳性，但有个别报道血清3种抗原均阴性而肾脏仍可发现HBV抗原沉积的病例 B八、诊断标准确诊仍依赖肾活检，诊断依据包括3T2：

10、工.血清乙肝病毒标志物阳性：大多数为HB8Ag、HBeAg和HBcAb同时阳性（俗称大三 阳），少数为HBsAg、HBeAb和HBcAb同时阳性（俗称小三阳），个别血清HBsAg阴性但H BV-DNA 阳性B。3 .患肾病或肾炎并除外其他肾小球疾病：大多数表现为肾病综合征，少数表现为蛋白 尿和血尿B。4 .肾小球中有1种或多种HBV抗原沉积：大多有HBsAg、HBeAg或HBeAg在肾小球 沉积B。5 .肾脏病理改变：绝大多数为膜性肾炎，少数为膜增生性肾炎和系膜增生性肾炎B。确诊标准为：同时具备上述第1、2和3条依据；同时具备上述第1、2条依据，并 且第4条依据中为膜性肾病；个别患者具备上述第

11、2和3条依据，血清乙肝病毒标志物 阴性也可确诊。九、治疗（一）一般治疗由于儿童乙型肝炎病毒相关性肾炎有一定的自发缓解倾向，轻症患儿推荐采用利尿消 肿、抗凝等一般对症治疗也有可能获得缓解B/IIao(二)抗病毒治疗1 .抗病毒治疗是儿童乙型肝炎病毒相关性肾炎的主要治疗方法A/ 1 ：抗病毒治疗适 合血请HBV-DNA2105拷贝/ml(HBeAg阴性者血清HBV-DNA2104拷贝加1)伴血清ALT上升 超过正常上限的2倍患者。存在大量蛋白尿，血清ALT水平在正常上限的2倍内，但HBV -DNA2105拷贝加1也可考虑抗病毒治疗。有报道对抗病毒治疗观察进行Meta分析口3,结果说明抗病毒治疗31

12、2个月后蛋白 尿缓解率高于对照组(91.0% vs.56.0%),两组差异有统计学意义(P=0.02)；且HBeAg 转阴率高于对照组(73.3% VS. 7.4%),两组差异有统计学意义(PV0.00001)；并能在一 定程度上延缓肾功能恶化的发生。HBeAg的清除与蛋白尿的缓解密切相关。2 .对儿童乙型肝炎病毒相关性肾炎推荐采用重组干扰素抗病毒治疗A/ I ：(1)疗效的预测因素MF：有以下因素者常可取得较好的病毒学应答：治疗前高丙 氨酸氨基转移酶(ALT)水平；HBV-DNA2xl08拷贝/ml；女性；病程短；非母婴传播; 对治疗的依从性好。其中治疗前HBV-DNA、ALT水平及患者的性

13、别是预测疗效的主要因 素A/ I o(2)监测和随访16：治疗前应检查肝肾功能、血常规、血糖、甲状腺功能、尿常规 和尿蛋白定量，血清病毒学指标包括HBV-DNA基线水平；开始治疗后的第1个月，应每 工2周检查1次血常规，以后每月检查1次；血肝肾功能包括ALT、天冬氨酸氨基转移酶 (AST)等每月检查1次，正常后3个月1次；血清病毒学指标包括HBV-DNA和甲状腺功能 每3个月检查1次；并定期评估精神状态，直至治疗结束A/I。(3)治疗剂量和疗程咐：儿童推荐剂量每次36MU/m2(i0MU/m2),每周皮下或肌注 3次，疗程至少3个月。高剂量、长时间(12个月)干扰素(FN)治疗效果好于普通剂量

14、A / 1 o（4）不良反响及其处理方法卬：主要不良反响包括:流感样症候群：表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛、乏力等，可在睡前注射工FNa, 或在注射工FN同时服用解热镇痛药，以减轻流感样病症，随疗程进展，此类病症逐渐减轻 或消失B/IIa。一过性骨曹道抑制：主要表现为外周血白细胞（中性粒细胞）和血小板减少。如中性粒 细胞绝对数31.0乂109/1_,血小板V50X109/L,应降低工FNa剂量,12周后复查,如恢 复，那么逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对数V0.75x109/l,血小板V30x109/l,那么应停 药。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或粒细胞巨噬

15、细胞集 落刺激因子（GM-CSF）治疗C/Ha。精神异常：可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑和精神病，因此，使用工FN前应评估 患者的精神状况，治疗过程中也要密切观察。抗抑郁药可缓解此类不良反响，但对病症严 重者，应及时停用工FNC/Ha。干扰素可诱导自身抗体和自身免疫性疾病的产生：包括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗 胰岛素抗体。多数情况下无明显临床表现，局部患者可出现甲状腺疾病（甲状腺功能减退或 亢进）、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮样综合征 等，严重者应停药B/IIa。其他少见的不良反响：包括肾脏损害、心律失常、缺血性心脏病和心肌病、视网膜病 变、听力下降和间质性

16、肺炎等，发生上述反响时，应停止工FN治疗B/Ha。3 .对不耐受或不愿意干扰素注射治疗的儿童HBV-GN可采用口服拉米夫定抗病毒治疗 B/ I ：国内外随机对照临床试验说明口3,18-19拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与 成人相似，平安性良好，每日口服3mg/kg可明显抑制HBV-DNA水平。HBeAg血清学转换 率随治疗时间延长而提高，治疗1、2、3、4和5年后HBeAg血清转换率分别为、17%、2 3%、28%和35%。治疗前ALT水平较高者，一般HBeAg血清学转换率也较高，治疗时间延 长也提高HBeAg血清学转换率，但随用药时间的延长患者发生病毒耐药变异的比例增高（第1、2、3、4

17、年分别为14%、38%、49%和66%）。拉米夫定治疗HBV-GN获得肯定疗效, 但资料多来源于成人患者，儿童主要为少量病例报道。监测和随访20：治疗前应检查血常规、肝肾功能、磷酸肌酸激酶、尿常规和尿蛋白 定量，血清病毒学指标包括HBV-DNA基线水平；开始治疗后每月检查血肝肾功能、尿常规 和尿蛋白定量1次，每3个月检查血清病毒学指标包括HBV-DNA 1次，1年以上检查HBV 多聚酶基因YMDD氨基酸序列（酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸）中有无核酸变异。 据病情需要，酌情检测血常规和血清磷酸肌酸激酶B/ IIao治疗剂量和疗程：儿童每日3mg/kg拉米夫定一次顿服，疗程至少1年。无论

18、治疗前 HBeAg阳性或阴性患者，于治疗1年时仍可检测到HBV-DNA,或HBV-DNA下降不到2个 数量级者，应改用其他抗病毒药治疗（可先重叠用药1-3个月）2切B/ llao（三）糖皮质激素治疗对儿童乙型肝炎病毒相关肾炎应以抗病毒治疗为主，在抗病毒治疗同时应慎用糖皮质 激素治疗，不推荐单用糖皮质激素治疗B/Hb。糖皮质激素治疗乙型肝炎病毒相关肾炎疗效有争议，Lai等10前瞻性对照研究说明糖 皮质激素对肾病并不能带来额外效益，且有增加HBV复制的风险。Meta分析口3说明激素 治疗组与对照组（仅一般对症治疗）蛋白尿缓解率的差异无统计学意义（88.2% vs. 63.9%, P二0.34）,糖

19、皮质激素较对照组HBeAg血清学转换率低，但差异无统计学意义。对大量蛋 白尿抗病毒治疗疗效欠佳或病理为膜增生性肾小球肾炎的HBV-GN可以在抗病毒治疗的基 础上考虑加用糖皮质激素治疗。（四）免疫抑制剂治疗考虑到免疫抑制剂特别是细胞毒性药物激活HBV的潜在风险，对表现为膜性肾病儿童有报道联合应用拉米夫定和吗替麦考酚酯（MMF）或来氟米特治疗成人HBV-GN平安有 效,对表现为膜增生性肾小球肾炎的HBV-GN可以在抗病毒治疗基础上加用免疫抑制剂 治疗，不推荐单用免疫抑制剂治疗22B/Hb。（五）免疫调节治疗免疫调节治疗是治疗HBV-GN的重要方法之一，在抗病毒治疗同时应用免疫调节剂如 胸腺肽可提高HBeAg血清学转换率23B/ IIao胸腺肽是一种由28个氨基酸组成的合成多肽，具有免疫调节作用，可增强非特异 性免疫功能，不良反响小，使用平安，有报道单独使用时HBeAg血清学转换率可达31%2 旬，对HBeAb阳性者HBV-DNA明转率可达294%23。胸腺肽a工与工FNa合用，可提高HB eAg血清学转换率。但有关儿童报道不多，且价格昂贵，应谨慎使用。（六）中医中药治疗中医中药有一定肾脏和肝脏保护甚至抗病毒作用，在我国应用广泛，可辅助治疗儿童 HBV-GN,但多数药物缺乏严格随机对照研究，其治疗效果尚需进一步验证，不作为主要治 疗手段26 B/Ha。