生物药剂学与药代动力学(药学专业知识一-药学专业知识一-冲刺精讲[超值精品]).doc

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1、考情分析属药剂学范畴，生物药剂学+药代动力学；预测考试分值：1518分；难度较高，结合机体和案例，计算题。建议：熟读重点，部分理解，部分记忆，部分断然舍弃。学会运用公式进行简单计算。考点1药物的体内过程血管内给药：静脉注射、静脉滴注，不存在吸收过程。非血管内给药：存在吸收过程，如口服、肌内注射、吸入、透皮给药等。除起局部治疗作用的药物外，药物只有吸收进入体循环，才能产生疗效。考点2药物的体内过程1.吸收：药物从给药部位进入体循环，速度与量。2.分布：药物进入体循环后向各组织、器官或体液转运。3.代谢：药物受体内酶系统作用，结构发生转变。4.排泄：药物及其代谢产物排出体外的过程。5.转运：吸收分

2、布排泄。代谢不运动，排除。6.处置：分布代谢排泄。吸收进体循环前，排除。7.消除：肝代谢肾排泄。药量减少的过程。考点3速率常数k及临床意义描述药物在体内吸收、分布、代谢和排泄过程中速度与浓度的关系。药动学的特征参数。速率常数的单位是时间的倒数，如min-1或h-1。药物的速率常数越大，表明其体内过程速度越快。药物消除速率常数k具有加和性，药物消除的主要途径是肾排泄和肝代谢，因此k是代谢速率常数kb、排泄速率常数ke等之和：k=kb+ke考点4生物半衰期t1/2及临床意义药物在体内的量或血药浓度降低一半所需要的时间，常以t1/2表示，单位取“时间”。t1/2 =0.693/k 生物半衰期表示药物

3、从体内消除的快慢。代谢快、排泄快的药物，其t1/2小。代谢慢、排泄慢的药物，其t1/2大。t1/2也是药物的特征参数，不因药物剂型、给药途径或剂量而变化。药物的t1/2改变则表明消除器官功能有变化，肝、肾功能低下时t1/2会延长，此时用药应注意剂量调整。考点5表观分布容积V及临床意义体内药量与血药浓度间相互关系的比例常数，用“V”表示。V=X/C。V的单位通常以“L”或“L/kg”表示。分布容积大，提示分布广或者组织摄取量多。水溶性或极性大的药物，不易进入细胞内或脂肪组织中，血药浓度较高，V较小；亲脂性药物在血液中浓度较低，V通常较大，往往超过体液总体积。注：V没有生理学与解剖学上的意义，不代

4、表生理空间。考点6清除率Cl及临床意义单位时间从体内消除的含药血浆体积，用“Cl”表示。单位“体积/时间”。计算公式：Cl=kV。清除率是重要的药动学特征参数，对某一正常个体清除率是一定的（常数），当机体的肝脏或肾脏功能出现障碍时，Cl会变小。清除率具有加和性，多数药物以肝代谢和肾排泄途径从体内消除，因此药物总Cl等于肝清除率Clh与肾清除率Clr之和：Cl=Clh+Clr考点7药物的转运方式1.载体转运：由生物膜中的蛋白质作为载体介导的转运。（1）主动转运（逆水行舟） 1）逆浓度梯度转运；2）需要能量，由ATP提供；3）吸收速度与载体数量有关，可出现饱和现象；4）可与结构类似物质发生竞争现象

5、；5）受代谢抑制剂的影响，如抑制细胞代谢的二硝基苯酚、氟化物等物质可以抑制主动转运；6）有结构特异性，如单糖、氨基酸、嘧啶及某些维生素都有本身独立的主动转运特性；7）有部位特异性，如胆酸和维生素B2的主动转运只在小肠上段进行，维生素B12在回肠末端部位吸收。（2）易化扩散（顺水行舟）又称促进扩散、中介转运或易化转运，药物的吸收需要载体，但由高浓度区向低浓度区扩散。具有载体转运的各种特征，即有饱和现象、对转运物质有结构特异性要求，可被结构类似物竞争抑制。但与主动转运不同：不消耗能量、且顺浓度梯度转运。载体转运的速率大大超过被动扩散。核苷类药物、单糖类和氨基酸等极性物质转运为促进扩散。2.被动转运

6、（顺水游泳）（1）特点：顺浓度梯度转运；不需要载体，膜对通过物无特殊选择性；无饱和现象和竞争抑制现象，无部位特异性；扩散过程不需要能量。（2）分类：滤过：水溶性的小分子物质，如肾小球滤过。简单扩散：未解离的分子型药物脂溶性较大，易通过脂质双分子层。解离度小、脂溶性大的药物易吸收。扩散速度取决于膜两侧药物的浓度梯度、药物的脂水分配系数及药物在膜内的扩散速度。大多数药物通过生物膜的方式。3.膜动转运（1）通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的过程。（2）胞饮（摄取的药物为溶解物或液体过程）、吞噬（摄取的药物为大分子或颗粒状物）和胞吐。（3）膜动转运对蛋白质和多肽的吸收非常重要

7、。对一般药物的吸收不重要。考点8药物的胃肠道吸收，胃+小肠+大肠胃液pH为1.0左右，有利于弱酸性药物吸收。水和食物会影响胃液pH，空腹时胃液pH为0.91.5，进食后pH可上升到3.05.0。疾病也会影响胃液pH，如十二指肠溃疡患者胃液pH显著下降；而无酸症和低酸症患者的胃液pH增高。小肠的pH通常为57，有利于弱碱性药物的吸收。大肠黏膜分泌的肠液的pH为8.38.4。考点9胃排空速率快的影响1.主要在胃吸收的药物吸收会减少，如水杨酸盐；2.主要在肠道吸收的药物吸收会加快或增多，如地西泮等；3.在胃内易破坏的药物破坏减少，吸收增加，如红霉素；4.作用点在胃的药物，作用时间会缩短，疗效可能下降

8、，如抗胃酸药等；5.需要胃内溶解的药物和某些难以溶解的药物吸收会减少，如螺内酯等；6.在肠道特定部位吸收的药物，由于入肠过快，缩短它们在肠中特定部位的吸收时间，会导致吸收减少。考点10影响药物吸收的物理化学因素1.脂溶性和解离度：酸酸碱碱促吸收，酸碱碱酸促排泄。2.溶出速度：Noyes-Whitney方程。粒子大小、湿润性、多晶型、溶剂化物。提高溶出速度方法：粉末纳米化、使用表面活性剂，成盐或亲水性前体药、固体分散体、环糊精包合物、磷脂复合物等。3.药物的胃肠道稳定性：包衣技术，衍生化或前体药。考点11影响药物吸收的排序多晶型溶出排序：无定型亚稳定型稳定型。溶剂化物溶出排序：有机溶剂化物无水物

9、水合物。口服剂型生物利用度排序：溶液剂混悬剂胶囊剂片剂包衣片。注射剂释放速率排序：水溶液水混悬液油溶液O/W型乳剂W/O型乳剂油混悬液。身体各部位皮肤渗透性排序：阴囊耳后腋窝区头皮手臂腿部胸部。考点12药物的非胃肠道吸收之注射给药关节腔内注射及局麻药一般起局部作用；其他注射给药则通常起全身作用。静脉注射和静脉滴注：直接进入血液循环，无吸收过程，F为100%。肌内注射：有吸收过程，药物经结缔组织扩散，再由毛细血管和淋巴吸收进入血液循环。容量一般为25ml。皮下注射：吸收较慢，如胰岛素，植入剂常植入皮下。皮内注射：真皮，诊断与过敏试验，注射量0.2ml以内。动脉内注射：抗肿瘤药经动脉作区域性滴注。

10、考点13药物分布药物分布速度取决于化学结构、组织器官的血液灌流速度和药物与组织器官的亲和力。药物与血浆蛋白的结合：可逆过程，有饱和现象，游离型和结合型之间存在着动态平衡关系。（1）结合型药物的特性（木头人，不不不不）不呈现药理活性；不能通过血-脑屏障分布；不被肝脏代谢灭活；不被肾排泄。（2）游离型药物的特性（自由人，能能能能）注：结合发生在吸收入血环节之后，因此与吸收无关！考点14酶诱导作用某些化学物质能提高肝药酶活性，增加自身或其他药物代谢速率的现象。重点药：两妥一利。猪队友。苯巴比妥、苯妥英钠等有肝药酶诱导作用，能加速药物的消除而使药效减弱。如苯巴比妥与抗凝血药双香豆素合用，可加速双香豆素

11、的肝代谢，降低其血药浓度，使药效减弱。诱导剂受影响的药物乙醇双香豆素类巴比妥类氯丙嗪、皮质类固醇、双香豆素、多西环素、口服避孕药、苯妥英、巴比妥类。利福平双香豆素、甲苯磺丁脲、口服避孕药氯醛比林华法林格鲁米特双香豆素类灰黄霉素华法林苯妥英皮质类固醇、双香豆素类、口服避孕药、甲苯磺丁脲保泰松皮质类固醇、双香豆素类、氨基比林甲苯海拉明氯丙嗪考点15酶抑制作用能抑制肝药酶活性，减慢其他药物的代谢速率。酶抑制剂可使合用的其他药物代谢减慢，血药浓度提高，药理作用增强，有可能出现不良反应。重点药：氯霉素、西咪替丁、华法林。神队友。氯霉素具抑制肝微粒体酶的作用，能抑制甲苯磺丁脲的代谢，引起低血糖昏迷。抑制剂

12、受影响的药物双香豆素类苯妥英、甲苯磺丁脲华法林甲苯磺丁脲磺胺苯吡唑甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲华法林羟布宗双香豆素别嘌醇6-巯基嘌呤西咪替丁环孢素抑制剂受影响的药物氯霉素巴比妥类、苯妥英、甲苯磺丁脲、双香豆素地昔帕明苯丙胺去氧甲睾酮羟布宗5-氨基水杨酸异烟肼单胺氧化酶抑制剂酪胺、巴比妥类考点16代谢酶的遗传多态性氯吡格雷为前体药物，主要依赖CYP2C19代谢生成活性代谢物，发挥抗血小板凝聚作用。CYP2C19的基因多态性：超快代谢型、快代谢型、中间代谢型和 慢代谢型。慢代谢型患者产生的活性代谢产物少，抑制血小板聚集作用下降，形成血栓的风险增加；超快代谢患者，出血风险增加。考点17基于药物代谢的相互作用

13、黑点叶金丝桃是治疗抑郁症的常用中药，其活性成分贯叶金丝桃素是CYP3A4的诱导剂。当与CYP3A4底物如环孢素、口服避孕药、抗惊厥药物及羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂等合用时，会因血药浓度低于有效浓度而失去疗效。药物相互作用有可能产生毒性，如特非那定与酮康唑合用，酮康唑可以显著地抑制特非那定的代谢，造成特非那定的血药浓度显著升高，导致致命性的室性心律失常。考点18药物排泄，肾脏尿排泄+肠道粪排泄肾小球滤过（血浆蛋白结合影响）、肾小管分泌（血浆蛋白结合率不影响）和肾小管重吸收。肾清除率：单位时间内（分钟）肾脏清除含药血浆的体积（毫升）。正常值为120ml/min，低于此值表示有肾小球滤过和肾小管

14、重吸收两个过程：高于此值时表示有肾小管分泌作用参与。肾排泄率（每分钟肾排泄率）=血浆浓度C肾清除率Clrmg/min = mg/ml ml/min注：这种计算题的关键在于理顺单位。考点19教材案例分析汇总案例1：硝苯地平缓释片不能碾碎服用，否则药物突释。案例2：蒙脱石散与抗菌药物联用，中间至少间隔1小时。案例3：硝酸甘油片应为舌下含服，而不应舌上含服。案例4：凝胶剂和滴眼液联用时需间隔一定时间，先使用滴眼液。眼膏制剂在晚上睡前使用，配合白天使用滴眼剂。案例5：芬太尼透皮贴剂属中枢神经镇痛药，并非哪里痛贴哪里。首选部位为上臂外侧，不得将贴剂剪开，新的贴剂贴于不同位置，可减少皮肤反应。案例6：蛋白

15、结合率比较高的格列本脲与阿司匹林联用，游离格列本脲浓度升高，引起低血糖。建议选择氯吡格雷或调整格列本脲剂量。案例7：硝苯地平与利福平联用，利福平是肝药酶诱导剂（猪队友），利福平的酶诱导作用加速二氢吡啶类钙通道阻滞药的代谢，使其降压效果下降，血压升高。考点20房室模型按照房室概念建立起来的、用以说明药物在体内吸收、分布、代谢、排泄过程特征的模型。房室不代表特定的解剖组织或器官。凡在同一房室内的药物，均处于动态平衡。但不代表浓度一定相等。房室模型是根据血药浓度-时间曲线人为模拟，同一药物在不同研究中可能采用不同的房室模型。单室模型：整个机体看成药物转运动态平衡的“均一单元”即一个“房室”。药物能够

16、迅速分布到全身各处，并很快在血液与各组织脏器之间达到动态平衡。双室模型：药物分布速率比较大的中央室与分布较慢的周边室。中央室包括血液及血流供应充沛的组织；周边室代表血流供应较少的组织，如肌肉、皮肤、脂肪组织。考点21单室模型静脉注射单室模型药物静注给药后，药物很快随血液分布到机体各组织、器官中中并达到平衡。药物的消除按一级速度进行。X0为静注的剂量，X为时间t时体内药物量。dX/dt = - kX静脉注射的给药方式决定公式中存在一个X0或C0。考点22单室模型静脉注射基本参数的求算1.半衰期（t1/2）：t1/2=0.693/k 2.表观分布容积（V）：V=X0/C0 3.血药浓度-时间曲线下

17、面积（AUC）：AUC=C0/k4.清除率（Cl）：Cl=kV=X0/AUC考点23单室模型静脉滴注在滴注时间T之内，以恒定速度k0增加药量，同时又以一级速度过程从体内消除。当滴注结束后，体内才只有消除过程。稳态血药浓度或坪浓度 CSS = k0/kV 字母ss表示稳态达坪分数 fss = 1 - e-ktn =-3.32lg（1-fss） 负荷剂量或首剂量 X*0 = CssV半衰期个数（n）达坪浓度（Css%）半衰期个数（n）达坪浓度（Css%）150.00596.88275.00698.44387.506.6499.003.3290.00799.22493.75899.61考点24单室模

18、型血管外给药血管外给药存在吸收过程，药物逐渐进入血液循环。给药方式决定公式中应存在吸收速度ka和吸收程度F两个参数。在血管外给药的模型中，体内药物的变化速度dX/dt应等于吸收速度与消除速度之差，即：dX/dt=FkaXakX峰左边称为吸收相，吸收速度消除速度，曲线呈上升状态，主要体现药物的吸收过程。峰右边称为消除相，反映药物消除情况，吸收速度消除速度；峰顶：吸收速度=消除速度，峰值为峰浓度（Cmax），这个时间称为达峰时间（Tmax）。考点25双室模型双室模型静脉注射药物，经中央室进入系统，并从中央室消除，在中央室与周边室之间药物进行着可逆性的转运。双室模型静脉注射药物血药浓度与时间的关系为

19、：分布速度常数或快配置速度常数；：消除速度常数或慢配置速度常数。和分别代表两个指数项，即分布相和消除相特征。考点26多剂量给药1.多剂量给药血药浓度与时间（C-t）关系 （1）单室模型静脉注射多剂量给药X0给药剂量，n给药次数，给药间隔时间，R蓄积系数参数公式血药浓度稳态血药浓度平均稳态血药浓度积蓄系数（2）单室模型血管外重复给药X0给药剂量，F吸收系数，Xa吸收部位可吸收的药量，ka吸收速度常数。n给药次数，给药间隔时间，R蓄积系数。参数公式血药浓度平均稳态血药浓度积蓄系数2.多剂量给药稳态血药浓度给药次数n，稳态血药浓度或坪浓度Css或C，稳态时的最大和最小浓度常分别简写成Cssmax和C

20、ssmin。3.平均稳态血药浓度重复给药达稳态后，在一个给药间隔时间内，血药-时曲线下面积除以给药间隔时间的商值，常用符号Cav或Css表示。4.多剂量给药的波动度多次给药达到稳态后，血药浓度在一定范围内波动，波动程度以用波动度（DF）表示。波动度是指稳态时峰浓的百分比。考点27多剂量给药体内药量的蓄积多剂量给药时，如果第2次给药前体内药量尚未清除完全，则重复给药会使药物在体内产生蓄积，当达到稳态时，则体内蓄积量保持一个定值。不同药物在体内蓄积程度不同，蓄积程度用蓄积系数（R）表示。又称蓄积因子或积累系数，表示为稳态最小血药浓度Cssmin与第一次给药后的最小血药浓度（C1）min的比值。考点

21、28非线性药动学1.非线性药动学的特点消除不呈现一级动力学特征，遵从米氏方程；当剂量增加时，药物k变小、t1/2延长、Cl减小；AUC和平均稳态血药浓度与剂量不成正比；原药与代谢物的组成比例随剂量改变而变化；其他可能竞争酶或载体系统的药物，影响其动力学过程。考点29非线性药动学的识别：不成线性，不成比例静脉注射高、中、低三个剂量，按如下方法识别：（1）logC-t曲线呈明显的上凸形状。（2）不同剂量的血药浓度-时间曲线相互不平行。（3）以剂量对相应的血药浓度进行归一化，以单位剂量下血药浓度对时间作图，所得的曲线如明显不重叠。（4）AUC分别除以相应的剂量，所得比值明显不同。（5）求得药动学参数

22、（t1/2、k、Cl等）明显地随剂量大小而改变。考点30非线性药动学方程非线性药动学用米氏方程Michaelis-Menten方程表征。米氏方程基于药物在酶或载体参与下进行体内转运或消除过程。Vm为药物消除过程的理论最大速度；Km为Michaelis常数，简称米氏常数。考点31统计矩分析非房室分析方法，不受房室模型的限制，结果更加客观。统计矩原理源于概率统计理论。适用于任何房室模型。1.零阶矩：血药浓度-时间曲线下面积（AUC0-）。2.一阶矩：时间与血药浓度的乘积-时间曲线下的面积（AUMC）。3.平均滞留时间（MRT）：MRT=AUMC/AUC。MRTiv=t0.632t1/2=0.693

23、MRTiv考点32给药方案的设计，安全范围广不需要严格方案1.根据半衰期制定给药方案：负荷剂量通常是维持剂量的2倍。首剂加倍。2.根据平均稳态血药浓度制定给药方案：选择最佳给药间隔，一般为12个半衰期。3.根据稳态血药浓度范围制定给药方案：治疗窗很窄的药物，需同时控制Cssmax和Cssmin。通常将最小有效浓度（MEC）设定为Cssmin，将最小中毒浓度（MTC）设定为Cssmax。4.根据最小稳态血药浓度制定给药方案常用个体化方法括比例法、一点法和重复一点法等。考点33治疗药物监测（TDM）并不是所有药物都需要进行血药浓度监测，下列情况需进行血药浓度监测：安全隐患，不安定因素。（1）个体差

24、异很大的药物，即患者间有较大的药动学差异，如三环类抗抑郁药。（2）具非线性动力学特征的药物，尤其是非线性特征发生在治疗剂量范围内，如苯妥英钠。（3）治疗指数小、毒性反应强的药物，如强心苷类药、茶碱、锂盐、普鲁卡因胺等。（4）毒性反应不易识别、用量不当或用量不足的临床反应难以识别的药物，如用地高辛控制心律失常时，药物过量也可引起心律失常。（5）特殊人群用药。患有心、肝、肾、胃肠道疾病者，婴幼儿及老年人的动力学参数与正常人会有较大的差别，如肾功能不全的患者应用氨基糖苷类抗生素。（6）常规剂量下没有疗效或出现毒性反应的药物，测定血药浓度有助于分析原因。（7）合并用药出现异常反应，药物之间的相互作用使

25、药物在体内的吸收或消除发生改变，需要通过监测血药浓度对剂量进行调整。（8）血药浓度因长期用药可能受到各种因素的影响而发生变化。有的可在体内逐渐蓄积而发生毒性反应；有的血药浓度随时间降低而导致无效。此时需测定血药浓度，调整剂量。（9）用于诊断和处理药物过量或中毒。常用的方法：高效液相色谱法（HPLC）、气相色谱法（GC）、液相色谱-质谱联用法（LC-MS）；排除薄层色谱法（TLC）。放射免疫法（RIA）、荧光偏振免疫法（FPLA）、酶联免疫法（ELISA）等。考点34生物利用度（BA）药物被吸收进入血液循环的速度与程度。包括药物吸收速度（达峰时间Tmax）与药物吸收程度（曲线下面积AUC）。峰浓

26、度Cmax与吸收速度有关，但它还与吸收程度（量）有关。生物利用度的研究方法有血药浓度法、尿药数据法和药理效应法等。血药浓度法是生物利用度研究最常用的方法。血药浓度法和尿药数据法均药动学参数为终点指标进行评价。图中A、B、C三种制剂具有相同的AUC；制剂A吸收快，达峰时间短，峰浓度大，已超过最小中毒浓度，临床上可能会出现中毒反应；制剂B达峰比制剂A稍慢，血药浓度有较长时间落在最小中毒浓度与最小有效浓度之间，因此可以得到较好的疗效；制剂C的血药浓度一直在最小有效浓度以下，可能无效。制剂生物利用度应用Cmax、Tmax和AUC全面评价。生物利用度分绝对生物利用度与相对生物利用度。绝对生物利用度是以静

27、脉制剂为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入血液循环的相对量，常用于原料药和新剂型研究；相对生物利用度是以其他非静脉途径给药的制剂为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入血液循环的相对量，用于剂型之间或同种剂型不同制剂之间的比较。考点35生物等效性及研究方法生物等效性（BE）指在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内，反映其吸收程度和速度的主要药动学参数无统计学差异。按照方法评价效力，顺序为药动学、药效学、临床和体外研究。药动学方法研究BE时，通常采用药动学终点指标Cmax、Tmax和AUC进行评价。考点36生物等效性研究

28、的基本要求研究总体设计：选用两制剂、单次给药、交叉试验设计。纳入健康志愿者参与研究，每位受试者依照随机顺序接受受试制剂和参比制剂，交叉试验可以有效减少个体间变异给试验评价带来的偏倚。半衰期较长的药物，可选择两制剂、单次给药、平行试验设计。考点37生物等效性判断标准受试制剂和参比制剂的PK参数（AUC和Cmax）的几何均值比值的90%置信区间数值均应不低于80.0%，且不超过125.0%，即均在80%125%范围内。上述标准应同时适用于Cmax、AUC0t和AUC0。如果研究药物包含多个组分，则每个组分均应符合生物等效性标准。当Tmax与药物的临床疗效密切相关时，通常采用配对非参数方法对Tmax

29、进行差异性检验。总结本章的基本公式，用于计算题（考前十分钟速记）1.半衰期：t1/20.693/k，有效期t0.90.1054/k2.表观分布容积：VX0/C03.稳态血药浓度或坪浓度：Cssk0/kV4.负荷剂量（首剂量）：X*0CssV5.清除率（Cl）：ClkV，包括肝代谢+肾排泄6.血药浓度-时间曲线下面积（AUC）：AUCC0/k7.绝对与相对生物利用度/生物等效性：受试制剂AUC除以参比制剂的AUC（剂量归一化后的AUC比值）。其他章节的计算题汇总分子型和离子型的比值：标示量：实测制剂药量为49mg，标示量为50mg，则含量为98%。沉降容积比F：沉降后有药的体积除以总体积。第七章

30、的高频考点（上）药物的体内过程：吸收、分布、代谢、排泄、转运、处置、消除药动学参数：速率常数k、生物半衰期t1/2、表观分布容积V、清除率Cl跨膜转运：被动转运、载体转运（主动转运和易化扩散）、膜动转运药物胃肠道吸收：生理因素与剂型因素，案例分析药物非胃肠道吸收：注射、吸入、鼻腔、口腔黏膜、直肠与阴道、眼部、皮肤给药第七章的高频考点（下）药物的分布、代谢和排泄：案例分析药物动力学模型：房室模型，单室/双室模型静脉注射、静脉滴注和口服给药药物动力学参数的计算：主要公式的运用，牢记公式非线性药动学：特征，识别，米氏方程统计矩：零阶矩、一阶矩、平均滞留时间个体化给药方案设计及体内药物监测生物利用度与生物等效性：临床意义，计算 第13页