人类主要组织相容性复合体讲稿.ppt

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1、人类主要组织相容性复合体第一页，讲稿共三十五页哦o诺贝尔奖获得者诺贝尔奖获得者Jean DaussetJean DaussetHLAHLA的发现者的发现者 法国免疫学家让法国免疫学家让多塞（多塞（Jean DaussetJean Dausset）于）于19581958年在担任临床医生时首先发现，肾移植后出现排年在担任临床医生时首先发现，肾移植后出现排斥反应的患者，以及多次接受输血的患者血清中斥反应的患者，以及多次接受输血的患者血清中含有能与供者白细胞发生反应的循环抗体。这些含有能与供者白细胞发生反应的循环抗体。这些抗体针对的靶分子即为人主要组织相容性抗原，抗体针对的靶分子即为人主要组织相容性抗

2、原，它们分布于人体所有有核细胞表面。它们分布于人体所有有核细胞表面。让让多塞最多塞最著名的成就是于著名的成就是于19581958年发现的细胞表面标记，即年发现的细胞表面标记，即后称为后称为HLAHLA。因在免疫学方面的突出贡献，。因在免疫学方面的突出贡献，19801980年他与另两位美国科学家分享了诺贝尔生理学或年他与另两位美国科学家分享了诺贝尔生理学或医学奖医学奖。第二页，讲稿共三十五页哦第八章第八章 主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体 及其编码分子及其编码分子主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex)(major hi

3、stocompatibility complex)MHC位于位于位于位于同一染色体同一染色体同一染色体同一染色体片段上的、片段上的、片段上的、片段上的、紧密连锁紧密连锁紧密连锁紧密连锁的、编码的、编码的、编码的、编码主要组织相主要组织相主要组织相主要组织相容性抗原容性抗原容性抗原容性抗原的的的的基因群基因群基因群基因群第三页，讲稿共三十五页哦基本概念基本概念o1、抗原：、抗原：o组织相容性抗原组织相容性抗原/移植抗原：移植抗原：代表代表代表代表个体特异性个体特异性个体特异性个体特异性的同种抗原的同种抗原的同种抗原的同种抗原o主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原/MHC分子：分子：机体参与排斥反

4、应的抗原很多，其中能引起机体参与排斥反应的抗原很多，其中能引起机体参与排斥反应的抗原很多，其中能引起机体参与排斥反应的抗原很多，其中能引起强而迅速排斥反应强而迅速排斥反应强而迅速排斥反应强而迅速排斥反应的抗原的抗原的抗原的抗原o次要组织相容性抗原：次要组织相容性抗原：oHLA（人类白细胞抗原）：（人类白细胞抗原）：人类人类人类人类MHCMHC即即即即HLAHLA基因或基因或基因或基因或HLAHLA基因复合体编码的产物，首先在白细胞表面发基因复合体编码的产物，首先在白细胞表面发基因复合体编码的产物，首先在白细胞表面发基因复合体编码的产物，首先在白细胞表面发现，又称人类白细胞抗原现，又称人类白细胞

5、抗原现，又称人类白细胞抗原现，又称人类白细胞抗原第四页，讲稿共三十五页哦o2、基因：、基因：MHC：脊椎动物脊椎动物某一染色体上某一染色体上编码编码主要组织主要组织相容性抗原相容性抗原、控制免疫细胞间相互识别、调节、控制免疫细胞间相互识别、调节免疫应答的一组免疫应答的一组紧密连锁紧密连锁的的基因群基因群 小鼠的小鼠的MHC：H-2复合体复合体 人的人的MHC：HLA复合体复合体o3、概念的区分：、概念的区分：MHC、H-2复合体、复合体、HLA复合体复合体-基因基因 MHC分子、分子、H-2分子、分子、HLA分子分子-抗原抗原第五页，讲稿共三十五页哦一、一、HLA复合体复合体的基因结构的基因结

6、构HLAHLA类基因类基因类基因类基因HLAHLA类基因类基因类基因类基因HLAHLA类基因类基因类基因类基因HLAHLA复合体：是人的复合体：是人的复合体：是人的复合体：是人的MHC，位于第，位于第，位于第，位于第6 6号染色体号染色体号染色体号染色体短臂上的短臂上的一群紧密连锁的基因群，其编码产物参与免疫应答一群紧密连锁的基因群，其编码产物参与免疫应答和免疫调控和免疫调控HLAHLA类类类类HLA HLA HLA HLA 类类类类AA、BB、C CDPDP、DQDQ、DRDRTAPTAP、LMPLMP、DMDM、DODOAABB C CDPDPDQDQDRDR第六页，讲稿共三十五页哦二、免

7、疫功能相关基因二、免疫功能相关基因（一）血清补体成分编码基因（一）血清补体成分编码基因（一）血清补体成分编码基因（一）血清补体成分编码基因（二）抗原加工提呈相关基因（二）抗原加工提呈相关基因oo蛋白酶体蛋白酶体蛋白酶体蛋白酶体亚单位基因（亚单位基因（亚单位基因（亚单位基因（PSMBPSMB基因）：基因）：基因）：基因）：旧称旧称旧称旧称LMPLMP基基因（低分子量多肽基因）因（低分子量多肽基因），与内源性抗原的，与内源性抗原的加工加工有有关关oo抗原加工相关转运体抗原加工相关转运体抗原加工相关转运体抗原加工相关转运体（TAP基因基因）：与内源性抗原）：与内源性抗原的的运送运送有关有关oHLA-

8、DM：参与对外源性抗原的加工：参与对外源性抗原的加工ooHLA-DOHLA-DO：负向调节：负向调节：负向调节：负向调节DM功能功能功能功能ooTAPTAP相关蛋白基因相关蛋白基因相关蛋白基因相关蛋白基因：参与：参与类分子在内质网中的装配类分子在内质网中的装配和内源性抗原的加工和内源性抗原的加工第七页，讲稿共三十五页哦（三）非经典（三）非经典类基因类基因1、HLA-E 可表达于各种组织细胞，在羊膜和滋养层细可表达于各种组织细胞，在羊膜和滋养层细胞表面高表达，是胞表面高表达，是NK细胞细胞C型凝集素受体型凝集素受体家族（家族（CD94/NKG2）的专一性配体。通）的专一性配体。通常和信号肽构成复

9、合物。结合后抑制常和信号肽构成复合物。结合后抑制NK细细胞的活性，胞的活性，与病毒逃避免疫监视和母胎耐受与病毒逃避免疫监视和母胎耐受形成有关形成有关2、HLA-G：分布于母胎界面绒毛外滋养层细：分布于母胎界面绒毛外滋养层细胞，胞，在母胎耐受中发挥功能在母胎耐受中发挥功能第八页，讲稿共三十五页哦（四）炎症相关基因（四）炎症相关基因1、肿瘤坏死因子基因家族、肿瘤坏死因子基因家族2、转录调节基因或转录因子基因家族、转录调节基因或转录因子基因家族3、MHC类相关基因家族类相关基因家族4、热休克蛋白家族、热休克蛋白家族第九页，讲稿共三十五页哦三、人类三、人类MHC的遗传特点的遗传特点1、多态性、多态性2

10、、连锁不平衡、连锁不平衡3、单元型遗传、单元型遗传（HLA复合体复合体的遗传特征）的遗传特征）第十页，讲稿共三十五页哦1、多态性、多态性o多态性：是指在一随机婚配的群体中，染色体多态性：是指在一随机婚配的群体中，染色体同一同一同一同一基因座位基因座位基因座位基因座位有有两种以上基因型两种以上基因型，即可能编码两种以上的，即可能编码两种以上的产物。（群体中各座位等位基因数量的变化）产物。（群体中各座位等位基因数量的变化）o多基因性：复合体由多个紧密相邻的基因座位所组成，多基因性：复合体由多个紧密相邻的基因座位所组成，编码产物具有相同或相似的功能（一个个体中编码产物具有相同或相似的功能（一个个体中

11、MHCMHC基因座位的变化）基因座位的变化）基因座位的变化）基因座位的变化）o共显性：一对等位基因同为显性，称为共显性共显性：一对等位基因同为显性，称为共显性第十一页，讲稿共三十五页哦ooHLAHLA基因分型：采用基因分型：采用基因分型：采用基因分型：采用PCRPCR技术针对性地扩增相应的基因片技术针对性地扩增相应的基因片技术针对性地扩增相应的基因片技术针对性地扩增相应的基因片段之后，可通过测序或采用显示等位基因特异性的探针与段之后，可通过测序或采用显示等位基因特异性的探针与段之后，可通过测序或采用显示等位基因特异性的探针与段之后，可通过测序或采用显示等位基因特异性的探针与之杂交，确定不同个体

12、的等位基因特异性，即从两千多种之杂交，确定不同个体的等位基因特异性，即从两千多种之杂交，确定不同个体的等位基因特异性，即从两千多种之杂交，确定不同个体的等位基因特异性，即从两千多种HLAHLA等位基因中找出属于该个体的等位基因中找出属于该个体的等位基因中找出属于该个体的等位基因中找出属于该个体的1212种种种种、类分子编类分子编类分子编类分子编码基因，称为码基因，称为码基因，称为码基因，称为HLAHLA基因分型。对于寻找合适的器官移植基因分型。对于寻找合适的器官移植基因分型。对于寻找合适的器官移植基因分型。对于寻找合适的器官移植供者和受者、分析疾病易感基因和在法医学上进行亲子鉴供者和受者、分析

13、疾病易感基因和在法医学上进行亲子鉴供者和受者、分析疾病易感基因和在法医学上进行亲子鉴供者和受者、分析疾病易感基因和在法医学上进行亲子鉴定都是十分重要的。定都是十分重要的。定都是十分重要的。定都是十分重要的。第十二页，讲稿共三十五页哦2、连锁不平衡、连锁不平衡oo由于由于由于由于HLAHLA复合体的各座位是紧密连锁的，若各座位的等位复合体的各座位是紧密连锁的，若各座位的等位复合体的各座位是紧密连锁的，若各座位的等位复合体的各座位是紧密连锁的，若各座位的等位基因随机组合构成单元型，则基因随机组合构成单元型，则基因随机组合构成单元型，则基因随机组合构成单元型，则某一单元型别的出现频率某一单元型别的出

14、现频率某一单元型别的出现频率某一单元型别的出现频率应应应应等于组成该单元各基因频率的乘积。等于组成该单元各基因频率的乘积。等于组成该单元各基因频率的乘积。等于组成该单元各基因频率的乘积。oo某些基因某些基因某些基因某些基因比其他基因能比其他基因能比其他基因能比其他基因能更多或更少地连锁在一起更多或更少地连锁在一起更多或更少地连锁在一起更多或更少地连锁在一起，从，从，从，从而出现连锁不平衡而出现连锁不平衡而出现连锁不平衡而出现连锁不平衡oo连锁不平衡：分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同连锁不平衡：分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同连锁不平衡：分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同连

15、锁不平衡：分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率第十三页，讲稿共三十五页哦3、单体型遗传、单体型遗传单体型：紧密连锁在单体型：紧密连锁在一条染色一条染色体上体上的的HLA各位点的基因各位点的基因组合组合基因型：基因型：HLA基因在体细胞基因在体细胞两条染色体两条染色体上的组合上的组合表型：某一个体表型：某一个体HLA抗原特异抗原特异性型别性型别单体型遗传：单体型遗传：第十四页，讲稿共三十五页哦第十五页，讲稿共三十五页哦

16、第二节第二节 HLA分子的结构与分布分子的结构与分布第十六页，讲稿共三十五页哦一、一、HLA的分布的分布HLA 类分子类分子：广泛分布于广泛分布于所有有核细胞所有有核细胞及血小板和网织红细胞的表面，但在神经细及血小板和网织红细胞的表面，但在神经细胞、成熟的红细胞和滋养层细胞表面没有表胞、成熟的红细胞和滋养层细胞表面没有表达达HLA 类分子：类分子：仅表达于仅表达于淋巴组织中的淋巴组织中的某些细胞表面某些细胞表面，如，如APC细胞、胸腺上皮细细胞、胸腺上皮细胞和活化的胞和活化的T细胞表面细胞表面第十七页，讲稿共三十五页哦HLA HLA 类分子类分子类分子类分子HLA HLA 类分子类分子类分子类

17、分子HLA-IHLA-I类分子由类分子由类分子由类分子由 链链链链和和和和2m2m非共价结合组成非共价结合组成非共价结合组成非共价结合组成HLA-IIHLA-IIHLA-IIHLA-II类分子由类分子由类分子由类分子由链链链链和和和和链链链链组成的异源二组成的异源二组成的异源二组成的异源二聚体（糖蛋白）聚体（糖蛋白）聚体（糖蛋白）聚体（糖蛋白）分为胞外区、跨膜区分为胞外区、跨膜区分为胞外区、跨膜区分为胞外区、跨膜区和胞内区和胞内区和胞内区和胞内区分为胞外区、跨膜区分为胞外区、跨膜区分为胞外区、跨膜区分为胞外区、跨膜区和胞内区和胞内区和胞内区和胞内区 链的胞外区有链的胞外区有链的胞外区有链的胞外

18、区有11 、22、33三个结构域三个结构域三个结构域三个结构域胞外区各有两个结构胞外区各有两个结构胞外区各有两个结构胞外区各有两个结构域（域（域（域（1/21/21/21/2、1 1 1 1/2/2/2/2）1 1 和和和和22组成肽结合组成肽结合组成肽结合组成肽结合区（区（区（区（结合抗原肽结合抗原肽结合抗原肽结合抗原肽）1 1 1 1 和和和和1111组成肽结组成肽结组成肽结组成肽结合区（合区（合区（合区（结合抗原肽结合抗原肽结合抗原肽结合抗原肽）33和和和和2m2m组成免疫球组成免疫球组成免疫球组成免疫球蛋白样区蛋白样区蛋白样区蛋白样区2222和和和和2222组成免疫球组成免疫球组成免疫

19、球组成免疫球蛋白样区蛋白样区蛋白样区蛋白样区33和和和和T T细胞表面的细胞表面的细胞表面的细胞表面的CD8CD8分子分子分子分子结合结合结合结合2222和和和和T T T T细胞表面的细胞表面的细胞表面的细胞表面的CD4CD4CD4CD4分子分子分子分子结合结合结合结合1122332m2mHLA HLA 类分子类分子类分子类分子11221122HLA HLA 类分子类分子类分子类分子二、结构二、结构组组组组成成成成分分分分区区区区结结结结构构构构域域域域第十八页，讲稿共三十五页哦HLA 类类基因基因A、B、CHLA 类基因类基因15号染色体号染色体HLA 类分子类分子HLA 类分子类分子HL

20、A 类基因类基因（DP、DQ、DR）第十九页，讲稿共三十五页哦HLAHLA类类类类HLA HLA HLA HLA 类类类类 链链链链 链链链链 链链链链6号染色体号染色体AABBC CDPDPDQDQDRDR第二十页，讲稿共三十五页哦结合结合CD8分子分子抗原结合槽抗原结合槽HLA 类分子类分子第二十一页，讲稿共三十五页哦三、三、MHC分子和抗原肽的相互作用分子和抗原肽的相互作用第二十二页，讲稿共三十五页哦结合结合CD8分子分子抗原结合槽抗原结合槽HLA 类分子类分子第二十三页，讲稿共三十五页哦抗原结合槽抗原结合槽（HLA类分子类分子）vv由由由由1111和和和和2222结构域组成的肽结结构域

21、组成的肽结结构域组成的肽结结构域组成的肽结合区合区合区合区vv结合、递呈结合、递呈结合、递呈结合、递呈内源性抗原内源性抗原内源性抗原内源性抗原肽给肽给肽给肽给CD8CD8CD8CD8+T T T T细胞（细胞（细胞（细胞（TCRTCRTCRTCR）vv由由由由2 2 2 2个个个个螺旋螺旋螺旋螺旋和和和和8 8 8 8个个个个片层片层片层片层组成组成组成组成vv两端呈封闭状态两端呈封闭状态两端呈封闭状态两端呈封闭状态vv容纳容纳容纳容纳8 8 8 810101010个氨基酸个氨基酸个氨基酸个氨基酸残基组成的残基组成的残基组成的残基组成的抗原肽抗原肽抗原肽抗原肽vv多态性区：决定多态性区：决定多

22、态性区：决定多态性区：决定HLAHLAHLAHLA类分子多类分子多类分子多类分子多态性的主要部位态性的主要部位态性的主要部位态性的主要部位第二十四页，讲稿共三十五页哦vv1 1 1 1 和和和和1111结构域组成的肽结合区结构域组成的肽结合区结构域组成的肽结合区结构域组成的肽结合区vv结合、递呈结合、递呈结合、递呈结合、递呈外源性抗原外源性抗原外源性抗原外源性抗原肽给肽给肽给肽给CD4CD4CD4CD4+T T T T细胞细胞细胞细胞（TCRTCRTCRTCR）vv由由由由2 2 2 2个个个个螺旋螺旋螺旋螺旋和和和和8 8 8 8个个个个片层片层片层片层组成组成组成组成vv两端呈两端呈两端呈

23、两端呈开放结构开放结构开放结构开放结构vv容纳容纳容纳容纳1313131317171717个个个个氨基酸残基组成的多肽氨基酸残基组成的多肽氨基酸残基组成的多肽氨基酸残基组成的多肽vv多态性区：决定多态性区：决定多态性区：决定多态性区：决定HLA HLA HLA HLA 类分子多态性的主类分子多态性的主类分子多态性的主类分子多态性的主要部位（要部位（要部位（要部位（1111）抗原结合槽抗原结合槽（HLA 类分子类分子）第二十五页，讲稿共三十五页哦抗原肽与抗原肽与抗原肽与抗原肽与HLA HLA 类分子类分子类分子类分子的结合的结合的结合的结合抗原肽与抗原肽与抗原肽与抗原肽与HLA HLA 类分子类

24、分子类分子类分子的结合的结合的结合的结合第二十六页，讲稿共三十五页哦四、四、MHC的生物学功能的生物学功能（一）作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答（一）作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答o参与抗原提呈参与抗原提呈 HLA-IHLA-I类分子：类分子：内源性抗原内源性抗原的递呈分子（的递呈分子（CD8+TCD8+T细胞细胞）HLA-IIHLA-II类分子：类分子：外源性抗原外源性抗原的递呈分子（的递呈分子（CD4+TCD4+T细胞细胞）约束限制免疫细胞间的相互作用约束限制免疫细胞间的相互作用 MHCMHC限制性限制性：免疫细胞间相互作用时，除细胞受体识别相应抗原：免疫细胞间相互作用时，除细胞受体

25、识别相应抗原决定簇外，细胞间还必须识别相应的决定簇外，细胞间还必须识别相应的MHCMHC分子分子参与参与T细胞发育细胞发育是疾病易感性个体差异的主要决定者是疾病易感性个体差异的主要决定者参与构成种群基因结构的异质性参与构成种群基因结构的异质性第二十七页，讲稿共三十五页哦第二十八页，讲稿共三十五页哦病毒抗原病毒抗原病毒抗原病毒抗原/肿瘤抗原肿瘤抗原肿瘤抗原肿瘤抗原蛋白酶体蛋白酶体蛋白酶体蛋白酶体抗原肽抗原肽抗原肽抗原肽(810(810氨基酸氨基酸氨基酸氨基酸)TAPTAPMHCMHC类分子类分子类分子类分子内质网内质网内质网内质网高尔基体高尔基体高尔基体高尔基体APCAPC细胞膜表面细胞膜表面细

26、胞膜表面细胞膜表面抗原肽：抗原肽：抗原肽：抗原肽：MHCMHC类复合物类复合物类复合物类复合物内源性抗原的加工与提呈内源性抗原的加工与提呈第二十九页，讲稿共三十五页哦APCAPC细胞膜表面细胞膜表面细胞膜表面细胞膜表面高尔基体高尔基体高尔基体高尔基体内质网内质网内质网内质网抗原肽：抗原肽：抗原肽：抗原肽：MHCMHC类复合物类复合物类复合物类复合物抗原肽抗原肽抗原肽抗原肽(1317(1317氨基酸氨基酸氨基酸氨基酸)吞噬小体吞噬小体吞噬小体吞噬小体外来蛋白质外来蛋白质外来蛋白质外来蛋白质/微生物微生物微生物微生物外源性抗原的加工与提呈外源性抗原的加工与提呈外源性抗原的加工与提呈外源性抗原的加工

27、与提呈第三十页，讲稿共三十五页哦第三十一页，讲稿共三十五页哦MHCCD8第三十二页，讲稿共三十五页哦MHCCD4第三十三页，讲稿共三十五页哦（二）作为调节分子参与固有免疫应答（二）作为调节分子参与固有免疫应答1、经典的、经典的类基因为补体成分编码，参与炎类基因为补体成分编码，参与炎症反应、对病原体的杀伤和免疫性疾病的发症反应、对病原体的杀伤和免疫性疾病的发生生2、非经典的、非经典的类基因和类基因和MICA基因产物可调基因产物可调节节NK细胞和部分杀伤细胞的活性细胞和部分杀伤细胞的活性3、炎症相关基因参与启动和调控炎症反应，、炎症相关基因参与启动和调控炎症反应，并在应急反应中发挥作用并在应急反应

28、中发挥作用第三十四页，讲稿共三十五页哦第三节第三节 HLA与疾病与疾病oHLA与器官移植与器官移植oHLA分子的异常表达和临床疾病分子的异常表达和临床疾病oHLA与疾病的关联与疾病的关联1 1、人体对疾病易感的主要免疫遗传学成分、人体对疾病易感的主要免疫遗传学成分、人体对疾病易感的主要免疫遗传学成分、人体对疾病易感的主要免疫遗传学成分2 2、与疾病关联的原发成分、与疾病关联的原发成分、与疾病关联的原发成分、与疾病关联的原发成分3 3、HLAHLA和疾病关联的机制和疾病关联的机制和疾病关联的机制和疾病关联的机制oHLA与亲子鉴定和法医学与亲子鉴定和法医学o引起输血反应引起输血反应第三十五页，讲稿共三十五页哦