大环内脂类药物的临床应用进展课件.ppt

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1、关于大环内脂类药物的临床应用进展现在学习的是第1页，共52页Page 2Macrolide（大环内脂类）（大环内脂类）现在学习的是第2页，共52页是一类具有是一类具有14-1614-16元大环内酯为母核的元大环内酯为母核的快速抑菌剂快速抑菌剂。与细菌核糖体的与细菌核糖体的50S50S亚基亚基结合结合抑制转肽作用及（或）抑制转肽作用及（或）mRNAmRNA移位移位抑制细菌蛋白质合成抑制细菌蛋白质合成定义：定义：抗菌机制：抗菌机制：现在学习的是第3页，共52页现在学习的是第4页，共52页按化学结构分类按化学结构分类14141414元环元环元环元环红霉素、克拉霉素、罗红霉红霉素、克拉霉素、罗红霉素、

2、氟红霉素、地红霉素等素、氟红霉素、地红霉素等15151515元环元环元环元环阿奇霉素阿奇霉素麦迪霉素，交沙霉素，螺旋霉麦迪霉素，交沙霉素，螺旋霉素，罗他霉素素，罗他霉素16161616元环元环元环元环现在学习的是第5页，共52页按来源和药动按来源和药动学规律分类学规律分类第第1代代：天然品种，包括包括天然品种，包括包括红霉红霉 素和素和16 元环的所有制剂元环的所有制剂第第2代代：为半合成品为半合成品,通过对红霉素通过对红霉素 的大环内酯环加以化学改的大环内酯环加以化学改 造形成一系列衍生物，造形成一系列衍生物，如如 克拉霉素、罗红霉素、氟克拉霉素、罗红霉素、氟 红霉素、地红霉素、阿奇红霉素、

3、地红霉素、阿奇 霉素等霉素等第三代：第三代：泰利霉素、泰利霉素、HMR3004、ABT2773 及日本开发的及日本开发的 TE802、TE810 等等程书权、马红甫，大环内酯类抗生素的药理与非抗感染临床应用；程书权、马红甫，大环内酯类抗生素的药理与非抗感染临床应用；2003现在学习的是第6页，共52页按年代代表药物共 同 特 性第一代（天然品种）红霉素、交沙霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、l难溶于水，在胃中溶解速度慢，对胃酸极不稳定。l制成肠溶剂型后，其生物利用度又受到一定影响。第二代（半合成品种）（新大环内酯类）阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素、l抗菌作用增强 l对流感杆菌、卡他莫拉菌和淋球菌具有明显

4、的抗菌活性l具有良好的抗生素后效作用l对胃酸稳定,不需制成肠溶剂型l口服吸收良好,体内分布广,生物利用度高,血浆和组织细胞内浓度高而持久,可透入细胞内，半衰期长,给药次数和剂量减少l不良反应较天然品少而轻 第三代（含酮内酯结构）泰利霉素（telithromycin）(14元环）针对大环内酯类耐药菌，尤其是肺炎链球菌、金葡菌和粪链球菌等耐红霉素的细菌，具有强大抗菌活性，具有优良的药动学特点现在学习的是第7页，共52页Macrolide的的共同抗菌特点共同抗菌特点抗菌谱窄，但比青霉素略广，主要作用对象为革兰阳性菌抗菌谱窄，但比青霉素略广，主要作用对象为革兰阳性菌和和军团菌军团菌属（首选药物）、衣原

5、体属、支原体属和厌氧菌等；属（首选药物）、衣原体属、支原体属和厌氧菌等；在在碱性环境碱性环境中抗菌活性较强，中抗菌活性较强，治疗尿路感染时常需碱化尿治疗尿路感染时常需碱化尿液液。由于血药浓度低，一般不宜用于严重感染，仅适用于由于血药浓度低，一般不宜用于严重感染，仅适用于轻、轻、中度感染。中度感染。现在学习的是第8页，共52页细菌对大环内酯类、青霉素类及头孢菌素类之间细菌对大环内酯类、青霉素类及头孢菌素类之间无无明显交叉耐药性。明显交叉耐药性。无严重不良反应无严重不良反应，毒、副作用较低，可用于对青霉，毒、副作用较低，可用于对青霉素过敏的患者。素过敏的患者。Macrolide的的共同抗菌特点共同

6、抗菌特点现在学习的是第9页，共52页Macrolide抗菌谱比较红霉素阿奇霉素克拉霉素泰利霉素MSSA+MRSA0000CA-MRSA大肠埃希菌0000卡他莫拉菌+流感嗜血菌+铜绿假单胞菌0000肺炎支原体+鸟分枝杆菌+注：注：+=通常临床有效或敏感菌超过通常临床有效或敏感菌超过60%；=缺乏临床实验或缺乏临床实验或30%60%敏感菌；敏感菌；0=临床无效或敏感菌少于临床无效或敏感菌少于30%；空白；空白=尚无资料尚无资料桑德福抗微生物治疗指南，桑德福抗微生物治疗指南，40版。版。现在学习的是第10页，共52页Macrolide药代动力学药代动力学AbsorptiAbsorptiononDis

7、tributDistributionionEliminatEliminationionExcretioExcretion n大多药物经大多药物经胆汁排泄胆汁排泄除脑脊液除脑脊液外各处均外各处均有有肝脏代谢肝脏代谢不耐酸，用肠衣片不耐酸，用肠衣片或酯化物或酯化物现在学习的是第11页，共52页Macrolide的的不良反应不良反应1.局部剌激局部剌激：胃肠道反应胃肠道反应,较常见，以红霉素为突出。不宜肌注，较常见，以红霉素为突出。不宜肌注，静脉用药可致静脉炎。故静脉滴注浓度不超过静脉用药可致静脉炎。故静脉滴注浓度不超过0.1%，滴，滴速宜慢。速宜慢。2.肝损害肝损害:尤其是酯化红霉素尤其是酯化红霉

8、素,可致肝肿大可致肝肿大,黄疸和转氨酶升高，黄疸和转氨酶升高，孕妇及肝脏疾病者不宜用，婴幼儿慎用。孕妇及肝脏疾病者不宜用，婴幼儿慎用。3.耳鸣和听觉障碍耳鸣和听觉障碍4.可致药物热可致药物热、药疹、荨麻疹等过敏反应。、药疹、荨麻疹等过敏反应。现在学习的是第12页，共52页Macrolide的不良反应阿奇霉素克拉霉素红霉素不良反应致停药13胃肠道 恶心、呕吐33+25 腹泻 5368 艰难梭菌结肠炎+肝脏，肝功能异常RR+肾脏，Cr、BUN增高+4耳毒性+数字数字=发生频率；发生频率；+=有过不良反应，但发生率不详；有过不良反应，但发生率不详；+=明显不良反应；明显不良反应；0=未见报道；未见报

9、道；R=罕见，定义为发生率罕见，定义为发生率1%；空白代表尚无资料。；空白代表尚无资料。桑德福抗微生物治疗指南，桑德福抗微生物治疗指南，40版。版。现在学习的是第13页，共52页Macrolide的相互作用大环内酯类主要由肝脏代谢，与肝代谢酶结合、大环内酯类主要由肝脏代谢，与肝代谢酶结合、抑制肝细胞色素抑制肝细胞色素P450(CYP3A4)的活性。的活性。环孢素，抗凝剂，麦角胺，阿司咪唑，他克莫司，环孢素，抗凝剂，麦角胺，阿司咪唑，他克莫司，卡马西平，特非那定，抗精神病药物，茶碱和西卡马西平，特非那定，抗精神病药物，茶碱和西沙必利等沙必利等现在学习的是第14页，共52页 1、减缓合用药物的体内

10、代谢，可产生相互作用：、减缓合用药物的体内代谢，可产生相互作用：如竹桃霉素、红霉素；如竹桃霉素、红霉素；2、与其他药物相互作用小：、与其他药物相互作用小：如克拉霉素、罗红霉素、麦迪霉素、交沙霉素、氟红霉素；如克拉霉素、罗红霉素、麦迪霉素、交沙霉素、氟红霉素；3、与其他药物不产生相互作用：、与其他药物不产生相互作用：如阿奇霉素、地红霉素、螺旋霉素、罗他霉素如阿奇霉素、地红霉素、螺旋霉素、罗他霉素Macrolide的相互作用现在学习的是第15页，共52页Macrolide衣原体属、支原体属等所衣原体属、支原体属等所致的呼吸道及泌尿生殖系致的呼吸道及泌尿生殖系统感染以及空肠弯曲菌肠统感染以及空肠弯曲

11、菌肠炎、百日咳等炎、百日咳等作为青霉素过作为青霉素过敏患者的替代敏患者的替代药物药物军团菌病军团菌病阿奇霉素、克拉霉素尚可用于流感嗜血杆菌、阿奇霉素、克拉霉素尚可用于流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌所致的社区获得性呼吸道感染，与其卡他莫拉菌所致的社区获得性呼吸道感染，与其他药物联合用于鸟分支杆菌复合群感染的治疗及他药物联合用于鸟分支杆菌复合群感染的治疗及预防。克拉霉素与其他药物联合，可用于幽门螺预防。克拉霉素与其他药物联合，可用于幽门螺杆菌感染杆菌感染。临床适临床适应症应症现在学习的是第16页，共52页大环内酯类抗菌素的临床应用大环内酯类抗菌素的临床应用抗菌作用抗菌作用细菌感染性疾病细菌感染性疾病细菌

12、感染性疾病细菌感染性疾病-抗菌作用抗菌作用抗菌作用抗菌作用呼吸系统感染呼吸系统感染呼吸系统感染呼吸系统感染:泌尿生殖系统感染泌尿生殖系统感染泌尿生殖系统感染泌尿生殖系统感染 胃肠道感染胃肠道感染胃肠道感染胃肠道感染皮肤和软组织感染皮肤和软组织感染皮肤和软组织感染皮肤和软组织感染其他：眼部感染其他：眼部感染其他：眼部感染其他：眼部感染(沙眼沙眼沙眼沙眼)、口腔感染、中耳炎、口腔感染、中耳炎、口腔感染、中耳炎、口腔感染、中耳炎现在学习的是第17页，共52页Page 18大环内酯类抗菌素对社区获得性肺炎的治疗现在学习的是第18页，共52页社区获得性肺炎社区获得性肺炎（CAPCAP ）常见致病原常见致

13、病原病人病原菌门诊患者肺炎链球菌（为50岁以下健康病人中常见病原菌）肺炎支原体流感嗜血杆菌肺炎衣原体呼吸道病毒IDSA/ATS consensus guideline on the management of community-acquired pneumonia in adults Clinical Infectious Disease 2007；44：S27-72现在学习的是第19页，共52页CAPCAPCAPCAP常见病原体常见病原体常见病原体常见病原体IDSA/ATS consensus guideline on the management of community-acquire

14、d pneumonia in adults Clinical Infectious Disease 2007；44：S27-721.1.1.1.肺链仍是肺链仍是肺链仍是肺链仍是CAPCAPCAPCAP最重要病原体最重要病原体最重要病原体最重要病原体2.2.2.2.非典型病原体感染不断增加非典型病原体感染不断增加非典型病原体感染不断增加非典型病原体感染不断增加3.3.3.3.多重感染常见多重感染常见多重感染常见多重感染常见出出出出现现现现频频频频率率率率高高高高低低低低现在学习的是第20页，共52页非典型病原体感染不断增加非典型病原体感染不断增加 Kohno S,et al.Respirolog

15、y,2006,(supp l3):79 133李为民,陈文彬 实用医院临床杂志 2007,4,12-15非典型病原体Moola等报道Antela等报道从欧洲到北美洲日本 四川地区*肺炎支原体肺炎支原体25%25%33%33%5.2 5.2 27.4%27.4%18.32%18.32%肺炎衣原体肺炎衣原体6 622%22%3.4 3.4 25.0%25.0%4.76%4.76%军团菌军团菌2 2 15%15%0.6 0.6 3.9%3.9%2.19%2.19%非典型病原体占非典型病原体占非典型病原体占非典型病原体占CAPCAPCAPCAP的比例的比例的比例的比例AntelaAntelaAntel

16、aAntela等报道等报道等报道等报道肺炎支原体肺炎支原体肺炎支原体肺炎支原体是是是是CAPCAP中最常见的病原体中最常见的病原体中最常见的病原体中最常见的病原体*2004*2004*2004*20042005200520052005年年年年,四川地区入选的四川地区入选的四川地区入选的四川地区入选的273273273273例例例例CAPCAPCAPCAPCAPCAPCAPCAP常见病原体常见病原体常见病原体常见病原体现在学习的是第21页，共52页CAPCAP的经验治疗的经验治疗各国家分别制定各国家分别制定各国家分别制定各国家分别制定CAPCAPCAPCAP诊断和治疗诊断和治疗诊断和治疗诊断和治

17、疗指南指南指南指南,如如如如 ATSATSATSATS、IDSAIDSAIDSAIDSA、CDCCDCCDCCDC、中华医学会呼吸分会中华医学会呼吸分会中华医学会呼吸分会中华医学会呼吸分会4040404060%60%60%60%的的的的CAPCAPCAPCAP患者找不到病原体患者找不到病原体患者找不到病原体患者找不到病原体注重注重注重注重 的应用。的应用。的应用。的应用。大环内酯类大环内酯类大环内酯类大环内酯类 新喹诺酮类新喹诺酮类新喹诺酮类新喹诺酮类不明病因时不明病因时不明病因时不明病因时,经验性治疗经验性治疗经验性治疗经验性治疗至关重要至关重要至关重要至关重要,现在学习的是第22页，共52

18、页 IDSA/ATS consensus guideline on the management of community-acquired pneumonia in adults Clinical Infectious Disease 2007；44：S27-722007-IDSA/ATS2007-IDSA/ATS CAP CAP治疗指南治疗指南门诊病人门诊病人门诊病人门诊病人有基础疾病或近有基础疾病或近有基础疾病或近有基础疾病或近3 3 3 3月用抗生素月用抗生素月用抗生素月用抗生素 大环内酯类大环内酯类（强烈推荐；（强烈推荐；1 1级证据）级证据）多西环素（轻度推荐；多西环素（轻度推荐；

19、3 3级证据）级证据）呼吸氟喹诺酮类（莫西沙星、吉米沙星、呼吸氟喹诺酮类（莫西沙星、吉米沙星、呼吸氟喹诺酮类（莫西沙星、吉米沙星、呼吸氟喹诺酮类（莫西沙星、吉米沙星、750mg750mg750mg750mg左氧氟）左氧氟）左氧氟）左氧氟）（强烈推荐；（强烈推荐；（强烈推荐；（强烈推荐；1 1 1 1级证据）级证据）级证据）级证据）;-内酰胺类内酰胺类内酰胺类内酰胺类+大环内酯类大环内酯类大环内酯类大环内酯类;（强烈推荐；（强烈推荐；（强烈推荐；（强烈推荐；1 1 1 1级证据）级证据）级证据）级证据）大环内酯高耐肺链感染发生率大环内酯高耐肺链感染发生率大环内酯高耐肺链感染发生率大环内酯高耐肺链

20、感染发生率25%25%25%25%的区域（的区域（的区域（的区域（MIC16g/mLMIC16g/mLMIC16g/mLMIC16g/mL）呼吸氟喹诺酮类呼吸氟喹诺酮类呼吸氟喹诺酮类呼吸氟喹诺酮类 （中等推荐；（中等推荐；（中等推荐；（中等推荐；3 3 3 3级证据）级证据）级证据）级证据）;-内酰胺类内酰胺类内酰胺类内酰胺类+大环内酯类大环内酯类大环内酯类大环内酯类;（中等推荐；（中等推荐；（中等推荐；（中等推荐；3 3 3 3级证据）级证据）级证据）级证据）既往健康既往健康既往健康既往健康,近近近近3 3 3 3月未用抗生素：月未用抗生素：月未用抗生素：月未用抗生素：现在学习的是第23页，

21、共52页大环内酯类抗菌素对医院获得性肺炎的治疗现在学习的是第24页，共52页HAPHAP最常见的致病菌最常见的致病菌ATS/IDSA.Am J Respir Crit Care Med.2005;171:388-416.ATS/IDSA.Am J Respir Crit Care Med.2005;171:388-416.常见致病菌常见致病菌 G G+球菌球菌 -金葡菌、表葡菌金葡菌、表葡菌 G G 杆菌杆菌 -铜绿假单胞菌 -大肠埃希杆菌 -肺炎克雷伯菌 -不动杆菌属产生物被膜现在学习的是第25页，共52页HAPHAP常见致病菌易产生常见致病菌易产生生物被膜生物被膜Wozniak DJ et

22、 al.Chest.2004;125:62s-69sWozniak DJ et al.Chest.2004;125:62s-69s6060的致病菌均易产生的致病菌均易产生生物被膜生物被膜(Biofilm,BF(Biofilm,BF)形成生物被膜的致病菌对大多数抗菌药耐药，且难以治愈，常反复感染形成生物被膜的致病菌对大多数抗菌药耐药，且难以治愈，常反复感染易形成生物被膜的病原体易形成生物被膜的病原体易形成生物被膜的病原体易形成生物被膜的病原体 绿脓杆菌、绿脓杆菌、绿脓杆菌、绿脓杆菌、肺炎克雷伯杆菌、肺炎克雷伯杆菌、肺炎克雷伯杆菌、肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌、大肠杆菌、大肠杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄

23、球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、表皮葡萄球菌、表皮葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肠球菌肠球菌肠球菌肠球菌 白色念珠菌。白色念珠菌。白色念珠菌。白色念珠菌。现在学习的是第26页，共52页细菌生物被膜的定义细菌生物被膜的定义Staphylococcus aureus biofilm on an indwelling catheter.指细菌指细菌指细菌指细菌吸附吸附吸附吸附于惰性物体如生于惰性物体如生于惰性物体如生于惰性物体如生物医学材料或机体粘膜物医学材料或机体粘膜物医学材料或机体粘膜物医学材料或机体粘膜表面表面表面表面后，后，后，后，分泌分泌分泌分泌多糖基质、纤维

24、多糖基质、纤维多糖基质、纤维多糖基质、纤维蛋白、脂蛋白等蛋白、脂蛋白等蛋白、脂蛋白等蛋白、脂蛋白等胞外多糖胞外多糖胞外多糖胞外多糖复合物复合物复合物复合物(藻酸盐藻酸盐藻酸盐藻酸盐)，使细菌相，使细菌相，使细菌相，使细菌相互粘连并将其自身包绕其中互粘连并将其自身包绕其中互粘连并将其自身包绕其中互粘连并将其自身包绕其中形成的形成的形成的形成的膜样物（有组织的膜样物（有组织的膜样物（有组织的膜样物（有组织的细菌群体）。细菌群体）。细菌群体）。细菌群体）。铜绿假单胞菌生物膜现在学习的是第27页，共52页生物被膜的形成过程生物被膜的形成过程现在学习的是第28页，共52页Page 29生物被膜生物被膜碎

25、片碎片不断不断脱落脱落释放释放出出被膜表层的被膜表层的浮游菌浮游菌，导导致感染持续或反复发作。致感染持续或反复发作。常规抗感染治疗常规抗感染治疗只能杀灭只能杀灭浮游菌浮游菌，不能杀灭被膜深不能杀灭被膜深层的细菌层的细菌(座生菌座生菌)，于是被于是被膜成为一膜成为一感染源感染源，导致感染导致感染反复发作。反复发作。生物被膜产生的胞外多糖生物被膜产生的胞外多糖主要成分主要成分藻酸盐藻酸盐（抗原抗原）,刺激机体产生刺激机体产生抗体抗体，这些这些抗体不能渗透入生物被膜抗体不能渗透入生物被膜，在被膜表面与抗原结合形在被膜表面与抗原结合形成成免疫复合物免疫复合物，沉积于沉积于病变组织表面病变组织表面，形成

26、慢性形成慢性炎症反应炎症反应，导致导致免疫损伤。免疫损伤。细菌生物被膜的致病机制现在学习的是第29页，共52页抑制中性抑制中性粒细胞粒细胞细菌生长细菌生长缓慢缓慢座生菌与浮游细菌的耐座生菌与浮游细菌的耐药机制完全不同药机制完全不同抗菌药物灭抗菌药物灭活酶活酶胞外胞外胞外胞外藻酸盐藻酸盐藻酸盐藻酸盐层可层可层可层可阻止抗生素接阻止抗生素接阻止抗生素接阻止抗生素接触包裹于被膜触包裹于被膜触包裹于被膜触包裹于被膜内细菌内细菌内细菌内细菌吞噬作用吞噬作用吞噬作用吞噬作用 ，细菌从而逃避，细菌从而逃避，细菌从而逃避，细菌从而逃避机体的免疫攻击机体的免疫攻击机体的免疫攻击机体的免疫攻击 藻酸盐能阻断藻酸盐

27、能阻断藻酸盐能阻断藻酸盐能阻断中性粒细胞中性粒细胞中性粒细胞中性粒细胞 （PMNPMNPMNPMN）的钙通道，）的钙通道，）的钙通道，）的钙通道，使使使使PMNPMNPMNPMN的趋化性的趋化性的趋化性的趋化性 ，屏障作用屏障作用屏障作用屏障作用含有抗生素降含有抗生素降解酶解酶生物被膜对抗生素耐药的机制生物被膜对抗生素的抵抗，也可部分解释为何体外敏感的抗生素，体内生物被膜对抗生素的抵抗，也可部分解释为何体外敏感的抗生素，体内治疗却无效治疗却无效现在学习的是第30页，共52页细菌生物被膜相关感染性疾病生物材料相关感染生物材料相关感染细菌在细菌在各种医疗插管及植入物表面粘附，形各种医疗插管及植入物

28、表面粘附，形成生物被膜不易清除，导致难治性感成生物被膜不易清除，导致难治性感染；染；细菌生物被膜病细菌生物被膜病致病机制在于细菌在病变组织致病机制在于细菌在病变组织表面形成生物被膜并不断释放表面形成生物被膜并不断释放出游离菌，造成慢性持续性感出游离菌，造成慢性持续性感染，同时藻酸盐导致的变态反染，同时藻酸盐导致的变态反应使周围组织损伤。应使周围组织损伤。现在学习的是第31页，共52页生物膜相关感染的控制 A B C D发展新型，发展新型，发展新型，发展新型，能破坏能破坏能破坏能破坏BFBFBFBF的形成药的形成药的形成药的形成药物物物物研究人体健康微生研究人体健康微生研究人体健康微生研究人体健

29、康微生物物物物BFBFBFBF的组成及其的组成及其的组成及其的组成及其与宿主和睦相处与宿主和睦相处与宿主和睦相处与宿主和睦相处的分子机制，发的分子机制，发的分子机制，发的分子机制，发展新型抗感染微展新型抗感染微展新型抗感染微展新型抗感染微生态制剂。生态制剂。生态制剂。生态制剂。发展抗细发展抗细发展抗细发展抗细菌粘附的菌粘附的菌粘附的菌粘附的生物材料。生物材料。生物材料。生物材料。研究已有的抗研究已有的抗菌药物中尚未菌药物中尚未被发现的抗被发现的抗BF特性和新药特性和新药的治疗方案。的治疗方案。14、15环的大环内脂现在学习的是第32页，共52页Amsden,G.W.(2005).Journal

30、 of Antimicrobial Chemotherapy 55,10-2114141414元环和元环和元环和元环和15151515元环元环元环元环大环内酯类作用于铜绿假单胞菌大环内酯类作用于铜绿假单胞菌大环内酯类作用于铜绿假单胞菌大环内酯类作用于铜绿假单胞菌暴露于低浓度的大环暴露于低浓度的大环暴露于低浓度的大环暴露于低浓度的大环内酯类，生物膜中藻内酯类，生物膜中藻内酯类，生物膜中藻内酯类，生物膜中藻酸盐的量酸盐的量酸盐的量酸盐的量 破坏生物膜结构破坏生物膜结构破坏生物膜结构破坏生物膜结构抗假单胞菌抗生素和抗假单胞菌抗生素和抗假单胞菌抗生素和抗假单胞菌抗生素和PMNPMNPMNPMN能够进入

31、生物膜中，能够进入生物膜中，能够进入生物膜中，能够进入生物膜中，清除生物膜庇护中的清除生物膜庇护中的清除生物膜庇护中的清除生物膜庇护中的病原菌病原菌病原菌病原菌 抑制细菌蛋白合成抑制细菌蛋白合成抑制细菌蛋白合成抑制细菌蛋白合成随着药物暴露随着药物暴露随着药物暴露随着药物暴露抑制作用持续抑制作用持续抑制作用持续抑制作用持续 大环内酯最终对铜绿具有大环内酯最终对铜绿具有大环内酯最终对铜绿具有大环内酯最终对铜绿具有杀菌杀菌杀菌杀菌活性活性活性活性，即使细胞外浓度低于大，即使细胞外浓度低于大，即使细胞外浓度低于大，即使细胞外浓度低于大环内酯对这一菌株的环内酯对这一菌株的环内酯对这一菌株的环内酯对这一菌

32、株的MICMICMICMIC抑制铜绿群体感应通路抑制铜绿群体感应通路抑制铜绿群体感应通路抑制铜绿群体感应通路减少毒力因子产生减少毒力因子产生减少毒力因子产生减少毒力因子产生 (阿奇效价最高阿奇效价最高阿奇效价最高阿奇效价最高)减轻肺病炎症性疾病减轻肺病炎症性疾病减轻肺病炎症性疾病减轻肺病炎症性疾病持续给大环内酯类持续给大环内酯类持续给大环内酯类持续给大环内酯类大环内酯在细大环内酯在细大环内酯在细大环内酯在细胞内蓄积胞内蓄积胞内蓄积胞内蓄积现在学习的是第33页，共52页X大环内酯类联用大环内酯类联用大环内酯类联合大环内酯类联合-内酰内酰胺类胺类杨新云等，药物流行病学杂志，杨新云等，药物流行病学杂

33、志，2011，20（6）；）；288-290.中国社区获得性肺炎诊断和治疗指南。中国社区获得性肺炎诊断和治疗指南。美国成人社区获得性肺炎诊断治疗指南（美国成人社区获得性肺炎诊断治疗指南（2007）彭程等，中国抗感染化疗杂志。彭程等，中国抗感染化疗杂志。2001,1（1）：）：7-9.现在学习的是第34页，共52页大环内酯类抗菌素的临床应用大环内酯类抗菌素的临床应用大环内酯类抗菌素的临床应用大环内酯类抗菌素的临床应用非非非非抗菌作用抗菌作用抗菌作用抗菌作用MA MA MA MA 在吞噬细胞内高度聚在吞噬细胞内高度聚在吞噬细胞内高度聚在吞噬细胞内高度聚集集集集,改变宿主细胞的功能改变宿主细胞的功能

34、改变宿主细胞的功能改变宿主细胞的功能,非抗菌作用非抗菌作用非抗菌作用非抗菌作用 抗肿瘤作用抗肿瘤作用抗肿瘤作用抗肿瘤作用 促胃肠动力作用促胃肠动力作用促胃肠动力作用促胃肠动力作用 对支气管哮喘的作用对支气管哮喘的作用对支气管哮喘的作用对支气管哮喘的作用 对纤维化的作用对纤维化的作用对纤维化的作用对纤维化的作用 免疫调节、止痛作用免疫调节、止痛作用免疫调节、止痛作用免疫调节、止痛作用 非感染性疾病非感染性疾病非感染性疾病非感染性疾病治疗新思路治疗新思路治疗新思路治疗新思路现在学习的是第35页，共52页Page 36MA的抗肿瘤作用MA MA 通过竞争性结合通过竞争性结合P-P-糖蛋白、逆转或延缓

35、化疗糖蛋白、逆转或延缓化疗药物的耐受性、抑制肿瘤细胞粘附等机制药物的耐受性、抑制肿瘤细胞粘附等机制,在良、在良、恶性肿瘤、胃癌及辅助治疗癌性疼痛、预防和恶性肿瘤、胃癌及辅助治疗癌性疼痛、预防和降低癌前病变等方面具有一定的潜在治疗价值降低癌前病变等方面具有一定的潜在治疗价值.现在学习的是第36页，共52页红霉素抑制一些抗癌药从癌细胞内的主动抑制一些抗癌药从癌细胞内的主动抑制一些抗癌药从癌细胞内的主动抑制一些抗癌药从癌细胞内的主动外排外排外排外排,抗癌效果抗癌效果抗癌效果抗癌效果,并能逆转某些恶性并能逆转某些恶性并能逆转某些恶性并能逆转某些恶性肿瘤对抗癌药的耐药性。肿瘤对抗癌药的耐药性。肿瘤对抗癌

36、药的耐药性。肿瘤对抗癌药的耐药性。局部给药可烧灼浆膜局部给药可烧灼浆膜局部给药可烧灼浆膜局部给药可烧灼浆膜,引起组织引起组织引起组织引起组织无菌性炎症无菌性炎症无菌性炎症无菌性炎症,破坏细胞外分泌功能破坏细胞外分泌功能破坏细胞外分泌功能破坏细胞外分泌功能,阻碍各种病理性积液的产生阻碍各种病理性积液的产生阻碍各种病理性积液的产生阻碍各种病理性积液的产生将红霉素加入将红霉素加入将红霉素加入将红霉素加入95%95%95%95%乙醇中乙醇中乙醇中乙醇中,于左右于左右于左右于左右两侧腹腔神经丛分别注入两侧腹腔神经丛分别注入两侧腹腔神经丛分别注入两侧腹腔神经丛分别注入,利用其化学利用其化学利用其化学利用其

37、化学刺激变性作用刺激变性作用刺激变性作用刺激变性作用减轻癌性疼痛减轻癌性疼痛减轻癌性疼痛减轻癌性疼痛MA的抗肿瘤作用现在学习的是第37页，共52页克拉霉素克拉霉素:治疗多发性骨髓瘤显示出可喜苗头治疗多发性骨髓瘤显示出可喜苗头抑制肿瘤血管抑制肿瘤血管克拉霉素和阿奇霉素克拉霉素和阿奇霉素:可通过抑制细胞粘附可通过抑制细胞粘附,对抗肿瘤细胞的侵袭对抗肿瘤细胞的侵袭MA的抗肿瘤作用现在学习的是第38页，共52页MA的的促促胃胃肠肠动动力力作作用用邹文等邹文等 对大环内酯类药物的新认识对大环内酯类药物的新认识 齐鲁药事齐鲁药事 2007,126,484-486红霉素红霉素 阻断细胞外阻断细胞外阻断细胞外

38、阻断细胞外CaCaCaCa2+2+2+2+内流内流内流内流,同时细胞内同时细胞内同时细胞内同时细胞内CaCaCaCa2+2+2+2+外流外流外流外流.钙离子介导了红霉素及胃动素受体钙离子介导了红霉素及胃动素受体钙离子介导了红霉素及胃动素受体钙离子介导了红霉素及胃动素受体(胃及十二指肠胃及十二指肠胃及十二指肠胃及十二指肠)的促动力作用的促动力作用的促动力作用的促动力作用,对胃及十二指肠具有强烈的张力性收缩作用对胃及十二指肠具有强烈的张力性收缩作用对胃及十二指肠具有强烈的张力性收缩作用对胃及十二指肠具有强烈的张力性收缩作用.可用于消化系统疾病可用于消化系统疾病可用于消化系统疾病可用于消化系统疾病,

39、如如如如:胃轻瘫、胃轻瘫、胃轻瘫、胃轻瘫、结肠动力疾病、结肠动力疾病、结肠动力疾病、结肠动力疾病、功能性消化不良等功能性消化不良等功能性消化不良等功能性消化不良等.激动胃动素4“,12-双去氧红霉素衍生物双去氧红霉素衍生物alemcinal(ABT-229)作为胃动力药开发作为胃动力药开发现在学习的是第39页，共52页MMA A的的的的对对对对支支支支气气气气管管管管哮哮哮哮喘喘喘喘的的的的作作作作用用用用邹文等邹文等 对大环内酯类药物的新认识对大环内酯类药物的新认识 齐鲁药事齐鲁药事 2007,126,484-486MA:MA:抑制炎症介质释放抑制炎症介质释放,黏性分泌黏性分泌,气道高反应性

40、气道高反应性,哮喘症状哮喘症状,肖启亮等用肖启亮等用MA MA 治疗哮喘患儿治疗哮喘患儿,发现阿奇霉素有类激发现阿奇霉素有类激素样抗感染作用素样抗感染作用,治疗儿童哮喘安全有效治疗儿童哮喘安全有效.发挥类激素样抗感染作用发挥类激素样抗感染作用发挥类激素样抗感染作用发挥类激素样抗感染作用.现在学习的是第40页，共52页中性粒细胞（中性粒细胞（PMN）是机体特异性免疫反应的主要效应细是机体特异性免疫反应的主要效应细胞胞,肺泡炎是肺间质纤维化早期的病变基础肺泡炎是肺间质纤维化早期的病变基础,此期此期PMN 迁徙和过度激迁徙和过度激活及在肺泡内聚集是肺泡炎形成的启动环节。活及在肺泡内聚集是肺泡炎形成的

41、启动环节。MA减少内毒素性肺损伤组织中减少内毒素性肺损伤组织中PMN的聚集的聚集,明显加速明显加速PMN的凋亡。的凋亡。目前用于肺纤维化研究较多的目前用于肺纤维化研究较多的MA 是红霉素和阿奇霉素是红霉素和阿奇霉素,小剂量口小剂量口服给药服给药,但其最佳疗程和远期效果有待进一步揭示。但其最佳疗程和远期效果有待进一步揭示。对术后腹腔纤维性粘连对术后腹腔纤维性粘连,MA 的预防价值亦在积极探索。的预防价值亦在积极探索。MMA A的的的的抗抗抗抗纤纤纤纤维维维维化化化化作作作作用用用用现在学习的是第41页，共52页大环内酯类大环内酯类在呼吸科中在呼吸科中的其他应用的其他应用弥漫性泛细支气管炎（DPB

42、）囊性纤维化 COPD闭塞性支气管炎哮喘支气管扩张支气管扩张现在学习的是第42页，共52页Chow,L.W.et al.(2000).Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology 7,925-31 结果：结果：结果：结果：u u与对照组相比，术后感染发生率没有差异与对照组相比，术后感染发生率没有差异与对照组相比，术后感染发生率没有差异与对照组相比，术后感染发生率没有差异u u但克拉霉素组中，发热反应、心动过速、气促和术后单核细胞计数升高受到显著抑制但克拉霉素组中，发热反应、心动过速、气促和术后单核细胞计数升高受到显著抑制但克拉霉素组中，发热反应、心

43、动过速、气促和术后单核细胞计数升高受到显著抑制但克拉霉素组中，发热反应、心动过速、气促和术后单核细胞计数升高受到显著抑制（P0.05)P0.05)P0.05)P0.05)b：均值SEM;c：无统计学差异大环内酯类抗菌素的大环内酯类抗菌素的大环内酯类抗菌素的大环内酯类抗菌素的短期免疫调节、止痛作用短期免疫调节、止痛作用短期免疫调节、止痛作用短期免疫调节、止痛作用现在学习的是第43页，共52页Chow,L.W.et al.(2000).Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology 7,925-31P0.05P0.005 结果：结果：结果：结果：u u强

44、烈不适显著少于对照组强烈不适显著少于对照组强烈不适显著少于对照组强烈不适显著少于对照组u u疼痛程度更轻（疼痛程度更轻（疼痛程度更轻（疼痛程度更轻（p0.05p0.05p0.05p0.05），疼痛持续的时间更短（），疼痛持续的时间更短（），疼痛持续的时间更短（），疼痛持续的时间更短（p0.005p0.005p0.005p0.005）结论：结论：结论：结论：可调节手术相关的急性炎症反应可调节手术相关的急性炎症反应可调节手术相关的急性炎症反应可调节手术相关的急性炎症反应 止痛作用止痛作用止痛作用止痛作用 预后较好预后较好预后较好预后较好 大环内酯类抗菌素的大环内酯类抗菌素的大环内酯类抗菌素的大环内

45、酯类抗菌素的短期免疫调节、止痛作用短期免疫调节、止痛作用短期免疫调节、止痛作用短期免疫调节、止痛作用现在学习的是第44页，共52页邹文等 对大环内酯类药物的新认识 齐鲁药事 2007,126,484-486Kohyama Kohyama 等等 证实红霉素和克拉霉素可抑制嗜酸性粒细胞证实红霉素和克拉霉素可抑制嗜酸性粒细胞(EC)(EC)释放释放IL28,IL28,从而阻抑从而阻抑ECEC在气管内的聚集在气管内的聚集 Kadota Kadota 等等(1999(1999 年年)还报道红霉素、罗红霉素能减少弥漫性细支气管还报道红霉素、罗红霉素能减少弥漫性细支气管炎炎(DPB)(DPB)患者支气管肺泡

46、灌洗液中的中性粒细胞的数量和患者支气管肺泡灌洗液中的中性粒细胞的数量和IL21IL21、IL28IL28等等的含量。的含量。大环内酯类抗菌素的大环内酯类抗菌素的大环内酯类抗菌素的大环内酯类抗菌素的短期免疫调节、止痛作用短期免疫调节、止痛作用短期免疫调节、止痛作用短期免疫调节、止痛作用现在学习的是第45页，共52页 临床用药证实临床用药证实14、15 元环大环内酯类药物元环大环内酯类药物(红霉素、红霉素、罗红霉素、罗红霉素、阿奇霉素等阿奇霉素等)对慢性炎症性疾病能起免疫调节作对慢性炎症性疾病能起免疫调节作用，而用，而16 元环大环内酯类药物元环大环内酯类药物(交沙霉素等交沙霉素等)几乎无此类作几

47、乎无此类作用用朱尚峰，金跃春朱尚峰，金跃春.Chin JMAP,2009 August,Vol.26 No.8;627-631.现在学习的是第46页，共52页免疫抑制性大环内酯类 1984 年成功地从链霉菌的发酵液中提取一种专年成功地从链霉菌的发酵液中提取一种专一性大环内酯类免疫抑制药：一性大环内酯类免疫抑制药：他克莫司他克莫司 23元大环内酯类抗生素元大环内酯类抗生素 对对T 细胞有更为明显的抑制作用而抗菌细胞有更为明显的抑制作用而抗菌活性很弱活性很弱 此后又陆续开发出同系物西罗莫司、雷此后又陆续开发出同系物西罗莫司、雷帕霉素、子囊霉素、杜那霉素等新一帕霉素、子囊霉素、杜那霉素等新一代代MA

48、 免疫抑制药免疫抑制药现在学习的是第47页，共52页小 结现在学习的是第48页，共52页大环内脂类药物大环内脂类药物MA作为抗菌药物：作为抗菌药物：1 1、MAMA主要作用于革兰阳性菌和主要作用于革兰阳性菌和军团菌军团菌属、衣原体属、支原属、衣原体属、支原体属、厌氧菌属等；体属、厌氧菌属等；2 2、MAMA可用于青霉素过敏患者可用于青霉素过敏患者3 3、MAMA适用于适用于轻、中度感染轻、中度感染4 4、对、对生物被膜生物被膜有穿透作用有穿透作用 现在学习的是第49页，共52页MA作为非抗菌药物 抗肿瘤作用抗肿瘤作用抗肿瘤作用抗肿瘤作用 促胃肠动力作用促胃肠动力作用促胃肠动力作用促胃肠动力作用 对支气管哮喘的作用对支气管哮喘的作用对支气管哮喘的作用对支气管哮喘的作用 对纤维化的作用对纤维化的作用对纤维化的作用对纤维化的作用 免疫调节、止痛作用免疫调节、止痛作用免疫调节、止痛作用免疫调节、止痛作用 And moreAnd more现在学习的是第50页，共52页感谢您的关注感谢您的关注！现在学习的是第51页，共52页感谢大家观看现在学习的是第52页，共52页