口服药物的吸收 (5)讲稿.ppt

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1、关于口服药物的吸收(5)27.09.20221第一页，讲稿共六十九页哦27.09.20222第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收 膜转运（膜转运（membrane transportmembrane transport）:物质通物质通过生物膜（或细胞膜）的现象。膜转运是过生物膜（或细胞膜）的现象。膜转运是重要的生命现象之一重要的生命现象之一 。药物的吸收（药物的吸收（absorptionabsorption）:是指药物是指药物从给药部位进入体循环的过程。从给药部位进入体循环的过程。第二页，讲稿共六十九页哦27.09.20223（一）生物膜的结构（一）生物膜的结构细胞膜

2、主要由膜脂、蛋白质和少量糖类组成。细胞膜主要由膜脂、蛋白质和少量糖类组成。膜脂主要包括磷脂、糖脂和胆固醇三种类型膜脂主要包括磷脂、糖脂和胆固醇三种类型1 1）经典模型经典模型 由由DanielliDanielli与与DavsonDavson提出细胞膜经典提出细胞膜经典 模型（模型（classical modelclassical model）脂质双分子、带电荷的小孔、特殊载体和酶脂质双分子、带电荷的小孔、特殊载体和酶2 2）液态镶嵌模型液态镶嵌模型 由由SingerSinger和和NicolsonNicolson提出生物膜液提出生物膜液 态镶嵌模型态镶嵌模型 （fluid mosaic mod

3、elfluid mosaic model）流动性、不对称性、糖脂和糖蛋白流动性、不对称性、糖脂和糖蛋白3 3）晶格镶嵌模型晶格镶嵌模型 由由WallachWallach提出晶格镶嵌模型提出晶格镶嵌模型脂质运动呈小片的点状分布脂质运动呈小片的点状分布解释了稳定性解释了稳定性一、生物膜结构与性质一、生物膜结构与性质第三页，讲稿共六十九页哦27.09.20224上皮细胞膜液态镶嵌模型示意图上皮细胞膜液态镶嵌模型示意图第四页，讲稿共六十九页哦27.09.20225（二）生物膜性质（二）生物膜性质1.1.膜的流动性膜的流动性 构成的脂质分子层是液态的，具构成的脂质分子层是液态的，具有流动性。有流动性。2

4、.2.膜结构的不对称性膜结构的不对称性 膜的蛋白质、脂类及糖膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称。类物质分布不对称。3.3.膜结构的半透性膜结构的半透性 膜结构具有半透性，某些膜结构具有半透性，某些药物能顺利通过，另一些药物则不能通过。药物能顺利通过，另一些药物则不能通过。第五页，讲稿共六十九页哦27.09.20226（三）膜转运途径（三）膜转运途径1.1.细胞通道转运细胞通道转运 (transcellular pathway)(transcellular pathway):-药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，穿过细胞而被吸收的过程。药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，穿过细胞而被吸收的

5、过程。-存在多种存在多种药物转运蛋白，药物转运蛋白，这是脂溶性药物及一些经主动机制吸收药物的通这是脂溶性药物及一些经主动机制吸收药物的通道，是多数药物吸收的主要途径。道，是多数药物吸收的主要途径。2.2.细胞旁路通道转运细胞旁路通道转运 (paracellular pathway)(paracellular pathway)-是指一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的是指一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的 过程。过程。-小分子水溶性药物可通过该通道转运吸收。小分子水溶性药物可通过该通道转运吸收。第六页，讲稿共六十九页哦27.09.20227二、药物转运机制二、药物转运机

6、制药物跨膜转运机制示意图药物跨膜转运机制示意图第七页，讲稿共六十九页哦27.09.20228定义：定义：被动转运（被动转运（passive transportpassive transport）是指药物的膜转运服是指药物的膜转运服从浓度梯度扩散原理，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过从浓度梯度扩散原理，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程。程。1 1单纯扩散单纯扩散 单纯扩散是指药物的跨膜转运受膜两侧浓度差限制过单纯扩散是指药物的跨膜转运受膜两侧浓度差限制过程。单纯扩散属于程。单纯扩散属于一级速率一级速率过程，服从过程，服从FicksFicks扩散定律：扩散定律：d dC C/d/dt t=-

7、=-DAkDAk(C CGIGI-C)C)/h h 当药物口服后，胃肠道中的浓度大于血中的药物浓度，当药物口服后，胃肠道中的浓度大于血中的药物浓度，P PDAkDAk/h h 。则上式可简化为：则上式可简化为：d dC C/d/dt t=PCPCGIGI （一）被动转运（一）被动转运第八页，讲稿共六十九页哦27.09.202292 2膜孔转运（膜孔转运（membrane pore transportmembrane pore transport）：药物通过含水小孔转运的）：药物通过含水小孔转运的过程。过程。上皮细胞膜上有约上皮细胞膜上有约0.40.40.8nm0.8nm大小的微孔，这些贯穿细胞

8、膜且充满水的微孔是大小的微孔，这些贯穿细胞膜且充满水的微孔是水水溶性小分子药物的吸收通道溶性小分子药物的吸收通道。膜孔内含有带正电荷的蛋白质或吸附有阳离子（如钙离子），其正电荷形成的球形静电空膜孔内含有带正电荷的蛋白质或吸附有阳离子（如钙离子），其正电荷形成的球形静电空间电场能排斥阳离子，间电场能排斥阳离子，阴离子药物容易通过阴离子药物容易通过。被动转运的特点是：被动转运的特点是：药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运。药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运。不需要载体，膜对药物无特殊选择性。不需要载体，膜对药物无特殊选择性。不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细不消耗能量，扩散过程与

9、细胞代谢无关，不受细胞代谢抑制剂的影响。胞代谢抑制剂的影响。不存在转运饱和现象和同类物竟争抑制现象。不存在转运饱和现象和同类物竟争抑制现象。第九页，讲稿共六十九页哦27.09.202210定义：定义：借助生物膜上载体蛋白的作用，使药物透过生物膜而被吸收借助生物膜上载体蛋白的作用，使药物透过生物膜而被吸收的过程称为载体媒介转运（的过程称为载体媒介转运（carrier-mediated transportcarrier-mediated transport）。）。1 1促进扩散促进扩散 促进扩散（促进扩散（facilitated diffusionfacilitated diffusion）又称为

10、）又称为易化扩散，是指某些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜高浓侧向低易化扩散，是指某些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜高浓侧向低浓侧扩散的过程浓侧扩散的过程(不耗能）。不耗能）。例：甲氨喋呤进入白细胞例：甲氨喋呤进入白细胞2 2主动转运主动转运 借助载体或酶促系统的作用，药物从膜低浓度侧向借助载体或酶促系统的作用，药物从膜低浓度侧向高浓度侧的转运称为主动转运（高浓度侧的转运称为主动转运（active transportactive transport）。）。（二）载体媒介转运（二）载体媒介转运第十页，讲稿共六十九页哦27.09.202211主动转运的特点有主动转运的特点有：-逆浓度梯度转运逆浓度梯

11、度转运；-需要需要消耗机体能量消耗机体能量，能量来源主要由细胞代谢产生的，能量来源主要由细胞代谢产生的ATPATP提供；提供；-需要载体需要载体参与，载体物质通常与药物有高度的选择性；参与，载体物质通常与药物有高度的选择性；-主动转运的速率及转运量与载体的量及其活性有关，当药物主动转运的速率及转运量与载体的量及其活性有关，当药物浓度较高时，转运可出现饱和现象；浓度较高时，转运可出现饱和现象；-结构类似物能产生竞争性抑制作用，相似物竞争载体结合位点，结构类似物能产生竞争性抑制作用，相似物竞争载体结合位点，影响药物的转运和吸收；影响药物的转运和吸收；-受代谢抑制剂的影响；受代谢抑制剂的影响；-有结

12、构特异性和部位特异性。有结构特异性和部位特异性。第十一页，讲稿共六十九页哦27.09.202212 被动转运与载体媒介转运速率示意图被动转运与载体媒介转运速率示意图第十二页，讲稿共六十九页哦27.09.202213载体：载体：离子泵：离子泵：Na-K-ATPNa-K-ATP Ca Ca2+2+泵泵 I I2 2泵泵 药物外排泵药物外排泵”（drug exflux pumpdrug exflux pump），P-P-糖蛋白糖蛋白（P-glycoproteinP-glycoprotein）:可能量依赖性的将细胞内药物泵出到细胞外。可能量依赖性的将细胞内药物泵出到细胞外。第十三页，讲稿共六十九页哦2

13、7.09.202214 （三）膜动转运（三）膜动转运 定义：定义：（membrane mobile transportmembrane mobile transport）是指通过细胞膜的是指通过细胞膜的主动变形主动变形将药物摄入细胞内将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程或从细胞内释放到细胞外的转运过程。入胞作用（入胞作用（endocytosisendocytosis）出胞作用（出胞作用（exocytosisexocytosis）胞饮作用胞饮作用（pinocytosispinocytosis）：摄取的药物为摄取的药物为溶解溶解 物或液体物或液体吞噬作用吞噬作用（phagocytosi

14、sphagocytosis）：摄取的物质为：摄取的物质为大分子大分子 或颗粒状物或颗粒状物第十四页，讲稿共六十九页哦27.09.202215三、胃肠道的结构与功能三、胃肠道的结构与功能 胃肠道是口服药物的必经通道，由胃肠道是口服药物的必经通道，由胃、胃、小肠、大肠小肠、大肠三部分组成。三部分组成。第十五页，讲稿共六十九页哦27.09.202216人体胃肠道解剖图人体胃肠道解剖图第十六页，讲稿共六十九页哦27.09.202217胃肠道生理和药物吸收胃肠道生理和药物吸收第十七页，讲稿共六十九页哦27.09.202218（一）（一）胃胃胃黏膜表面虽然有许多胃黏膜表面虽然有许多褶壁褶壁，但由于，但由于

15、缺乏绒毛缺乏绒毛，吸收面，吸收面积有限，酸性药物可吸收。积有限，酸性药物可吸收。成人每天分泌约成人每天分泌约2 L2 L胃液胃液。胃液含有以胃蛋白酶为主的酶类。胃液含有以胃蛋白酶为主的酶类和和0.4%0.4%0.5%0.5%的盐酸，具有稀释、消化食物的作用。的盐酸，具有稀释、消化食物的作用。胃上皮细胞的表面覆盖着一层胃上皮细胞的表面覆盖着一层1.01.01.5mm1.5mm厚的黏液层，它厚的黏液层，它主要由粘多糖组成，为细胞表面提供了一层保护层。主要由粘多糖组成，为细胞表面提供了一层保护层。口服的药物在胃内的停留过程中口服的药物在胃内的停留过程中大部分崩解、分散和大部分崩解、分散和溶解溶解。第

16、十八页，讲稿共六十九页哦27.09.202219（二）小肠（二）小肠小肠由十二指肠、空肠和回肠组成，全长约小肠由十二指肠、空肠和回肠组成，全长约2 23 3，直径约，直径约4mm4mm。十二指肠。十二指肠与胃相连，胆管和胰腺管开口于此，排出胆汁和胰液，帮助消化和与胃相连，胆管和胰腺管开口于此，排出胆汁和胰液，帮助消化和中和部分胃酸使消化液中和部分胃酸使消化液pHpH升高。升高。小肠黏膜面上分布有许多环状小肠黏膜面上分布有许多环状褶壁褶壁(kerckring)(kerckring)，并拥有大量指状突起的，并拥有大量指状突起的绒毛绒毛(villi)(villi)。绒毛是小肠黏膜表面的基本组成部分，

17、长度约。绒毛是小肠黏膜表面的基本组成部分，长度约0.50.51.5mm1.5mm，绒毛内含丰富的血管、毛细血管以及乳糜淋巴管，是物，绒毛内含丰富的血管、毛细血管以及乳糜淋巴管，是物质吸收的主要部位质吸收的主要部位 。小肠黏膜固有层疏松结缔组织中的淋巴小结的集合体小肠黏膜固有层疏松结缔组织中的淋巴小结的集合体-派伊尔氏结派伊尔氏结（Peyers patchesPeyers patches，PPsPPs），），与微粒吸收密切相关。与微粒吸收密切相关。第十九页，讲稿共六十九页哦27.09.202220小肠绒毛示意图小肠绒毛示意图小肠微绒毛示意图小肠微绒毛示意图（二）小肠（二）小肠第二十页，讲稿共六十

18、九页哦27.09.202221（三）大肠（三）大肠黏膜上有皱纹但没有绒毛黏膜上有皱纹但没有绒毛停留时间长：停留时间长：202030h30h蛋白水解酶相对胃和小肠少的多蛋白水解酶相对胃和小肠少的多菌群丰富，厌氧菌菌群丰富，厌氧菌400400余种：余种：糖苷酶、多糖酶、偶氮还原酶糖苷酶、多糖酶、偶氮还原酶分泌液少，药物释放可获高浓度梯度分泌液少，药物释放可获高浓度梯度pHpH可能比小肠低可能比小肠低第二十一页，讲稿共六十九页哦27.09.202222一、消化系统因素一、消化系统因素 -1.-1.胃肠液的成分与性质胃肠液的成分与性质 -2.-2.胃排空和胃空速率胃排空和胃空速率 -3.-3.肠内运行

19、肠内运行 -4.-4.食物的影响食物的影响 -5.-5.胃肠道代谢作用的影响胃肠道代谢作用的影响二、循环系统因素二、循环系统因素三、疾病因素三、疾病因素第二节第二节 影响药物吸收的生理因素影响药物吸收的生理因素第二十二页，讲稿共六十九页哦27.09.202223（一）胃肠液的成分与性质（一）胃肠液的成分与性质 -pH-pH环境：环境：1 17.67.6不等，不同的不等，不同的pHpH环境决定弱酸性弱碱性物质的解离状态环境决定弱酸性弱碱性物质的解离状态 -含有酶类：胃蛋白酶、胰酶能分解多肽及蛋白质物质含有酶类：胃蛋白酶、胰酶能分解多肽及蛋白质物质 -胆酸盐：表面活性剂，能增加难溶性药物的溶解度，

20、提高其生物利胆酸盐：表面活性剂，能增加难溶性药物的溶解度，提高其生物利 用度。用度。-粘性多糖蛋白复合物：某些药物可与其结合而使药物不能或不完全粘性多糖蛋白复合物：某些药物可与其结合而使药物不能或不完全 吸收。吸收。-不流动水层（不流动水层（stagnant layerstagnant layer）：）：是高脂溶性药物透膜吸收的屏障是高脂溶性药物透膜吸收的屏障 -溶媒牵引效应（溶媒牵引效应（solvent drag effectsolvent drag effect）：）：水分的吸收对药物跨膜转运水分的吸收对药物跨膜转运 有促进作用有促进作用 一、消化系统因素一、消化系统因素第二十三页，讲稿共

21、六十九页哦27.09.202224(二）胃排空和胃空速率二）胃排空和胃空速率胃排空胃排空 胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程称为胃排空。胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程称为胃排空。胃空速率胃空速率 胃排空的快慢用胃空速率（胃排空的快慢用胃空速率（gastric gastric emptying rateemptying rate）来描述。由于小肠表面积大，大多数药）来描述。由于小肠表面积大，大多数药物的物的主要吸收部位在小肠主要吸收部位在小肠，故胃排空加快，到达小肠，故胃排空加快，到达小肠部位所需的时间缩短，有利于药物吸收，产生药效时部位所需的时间缩短，有利于药物吸收，产生药效时间也加快。间

22、也加快。胃排空按照胃排空按照一级速率过程一级速率过程进行，服从下式：进行，服从下式：lglgV Vt tlglgV V0 0K Kememt t/2.303 /2.303 胃排空速率与胃内容物体积成正比胃排空速率与胃内容物体积成正比第二十四页，讲稿共六十九页哦27.09.202225影响胃空速率的因素：影响胃空速率的因素：食物理化性质的影响：稀的食物快于稠的、液体快于固体；食物理化性质的影响：稀的食物快于稠的、液体快于固体；胃内容物粘度、渗透压：低粘度、低渗透压胃内容物，一般胃空速率较大；胃内容物粘度、渗透压：低粘度、低渗透压胃内容物，一般胃空速率较大；食物的组成：糖类食物的组成：糖类 蛋白质

23、蛋白质 脂肪；脂肪；药药物物的的影影响响：服服用用某某些些药药物物如如抗抗胆胆碱碱药药、抗抗组组胺胺药药、止止痛痛药药、麻麻醉醉药等使胃空速率都可下降；药等使胃空速率都可下降；其其他他因因素素：如如右右侧侧卧卧比比左左侧侧卧卧胃胃排排空空快快，精精神神因因素素等等也也会会对对胃胃排排空空产生影响。产生影响。第二十五页，讲稿共六十九页哦27.09.202226（三）肠内运行（三）肠内运行小肠的固有运动有节律性小肠的固有运动有节律性分节运动、蠕动运动和黏膜与绒毛的运动分节运动、蠕动运动和黏膜与绒毛的运动三种三种 分节运动以肠环型肌的舒张与收缩运动为主分节运动以肠环型肌的舒张与收缩运动为主，常在一段

24、小肠内进，常在一段小肠内进行较长时间（行较长时间（20min20min），很少向前推进，使小肠内容物不断分开又不），很少向前推进，使小肠内容物不断分开又不断混合，并反复与吸收黏膜接触断混合，并反复与吸收黏膜接触 蠕动运动使内容物分段向前推进蠕动运动使内容物分段向前推进，速度较慢，通常是到达一个新的，速度较慢，通常是到达一个新的肠段，再开始分节运动肠段，再开始分节运动 黏膜与绒毛的运动是由局部刺激而发生的黏膜肌层收缩造成的，黏膜与绒毛的运动是由局部刺激而发生的黏膜肌层收缩造成的，有利于药物的充分吸收有利于药物的充分吸收 -肠内运行受到：药物、生理、病理因素的影响肠内运行受到：药物、生理、病理因素

25、的影响第二十六页，讲稿共六十九页哦27.09.202227 （四）食物的影响（四）食物的影响延缓或减少药物的吸收延缓或减少药物的吸收-固体制剂崩解、溶出固体制剂崩解、溶出，扩散，扩散,-药物溶解度药物溶解度等等-胃排空胃排空促进药物的吸收促进药物的吸收-胆汁分泌胆汁分泌：增加了难溶性药物的溶解度而促进其吸收；：增加了难溶性药物的溶解度而促进其吸收；-胃排空胃排空：可延长溶出较慢的药物在胃内滞留：可延长溶出较慢的药物在胃内滞留 ；有部位特异性吸收的药物可因食物减慢胃空；有部位特异性吸收的药物可因食物减慢胃空速率而增加吸收；速率而增加吸收；-血流量增加：药物转运加快，吸收增加，药物的生物利用度增大

26、；血流量增加：药物转运加快，吸收增加，药物的生物利用度增大；-抑制抑制p-gpp-gp：柚汁可使苯二氮卓类药物、钙结抗剂和抗组胺药特非那汀的吸收总：柚汁可使苯二氮卓类药物、钙结抗剂和抗组胺药特非那汀的吸收总量增加量增加3 36 6倍以上。倍以上。第二十七页，讲稿共六十九页哦27.09.202228（五）胃肠道代谢作用的影响（五）胃肠道代谢作用的影响消化道黏膜内存在着多消化道黏膜内存在着多种种消化酶和肠道菌丛产消化酶和肠道菌丛产生的酶生的酶肠道代谢可在肠腔进肠道代谢可在肠腔进行，也可在肠壁发生，行，也可在肠壁发生，既可在细胞内产生，既可在细胞内产生，也可在细胞外进行。也可在细胞外进行。主要有水解

27、反应、结合主要有水解反应、结合反应等反应等 第二十八页，讲稿共六十九页哦27.09.202229 二、循环系统因素二、循环系统因素（一）胃肠血流速度（一）胃肠血流速度-当药物的透膜速率小于血流速率时，当药物的透膜速率小于血流速率时，透膜透膜是吸收的限速过程；是吸收的限速过程；-当透膜速率大于血流速率时，当透膜速率大于血流速率时，血流血流是吸收的限速过程。是吸收的限速过程。-血流下降，吸收部位运走药物的能力降低，血流下降，吸收部位运走药物的能力降低，不能维持不能维持漏槽状态（漏槽状态（sink statesink state），），药物吸收降低。药物吸收降低。-在胃肠道中，溶出的药物透膜后不断地

28、被血液循环运走，在胃肠道中，溶出的药物透膜后不断地被血液循环运走，使胃肠道膜两侧始终维持较高的药物浓度差，这种状态就称为使胃肠道膜两侧始终维持较高的药物浓度差，这种状态就称为漏槽状态漏槽状态 第二十九页，讲稿共六十九页哦27.09.202230（二）肝首过作用（二）肝首过作用在肝药酶作用下，药物可产生生物转化而使药物进入体循环前在肝药酶作用下，药物可产生生物转化而使药物进入体循环前降解或失活，这种作用称为降解或失活，这种作用称为“肝首过作用肝首过作用”或或“肝首过效应肝首过效应（liver first pass effectliver first pass effect）”。肝首过效应愈大，药

29、物被代谢越多，其血药浓度也愈小，药效会受到明肝首过效应愈大，药物被代谢越多，其血药浓度也愈小，药效会受到明显的影响。显的影响。淋巴液的流速比血流慢得多，约为血流的淋巴液的流速比血流慢得多，约为血流的 1/500 1/500 1/1000 1/1000。经淋巴系统吸收的药物不经过肝脏，不受肝首过作用的影响。经淋巴系统吸收的药物不经过肝脏，不受肝首过作用的影响。大分子药物、淋巴靶向药物大分子药物、淋巴靶向药物（三）淋巴循环（三）淋巴循环第三十页，讲稿共六十九页哦27.09.202231三、疾病因素三、疾病因素疾病常造成生理功能紊乱从而影响药物吸收：疾病常造成生理功能紊乱从而影响药物吸收：-胃酸缺乏

30、病人，其胃的胃酸缺乏病人，其胃的pHpH的变化影响药物从剂型中的溶出及吸收；的变化影响药物从剂型中的溶出及吸收；-腹泻时肠内容物快速通过小肠而能降低药物的吸收，或改变肠绒毛生理功能干扰吸收；腹泻时肠内容物快速通过小肠而能降低药物的吸收，或改变肠绒毛生理功能干扰吸收；-器官组织切除器官组织切除-甲状腺功能障碍甲状腺功能障碍-肝脏疾病：肝脏疾病：-门脉高压症伴有小肠黏膜水肿或结肠异常，影响药物从消化道吸收门脉高压症伴有小肠黏膜水肿或结肠异常，影响药物从消化道吸收 -肝硬化病人由于肝细胞活性下降及合并门静脉旁路，可引起口服生物利用度的增加肝硬化病人由于肝细胞活性下降及合并门静脉旁路，可引起口服生物利

31、用度的增加第三十一页，讲稿共六十九页哦27.09.202232一、解离度和脂溶性一、解离度和脂溶性（一）解离度（一）解离度 构成消化道上皮细胞膜为类脂膜，它是药物吸收的屏障。构成消化道上皮细胞膜为类脂膜，它是药物吸收的屏障。通常脂溶性较大未解离型分子容易通过，而解离后的离子通常脂溶性较大未解离型分子容易通过，而解离后的离子型不易透过，难以吸收。型不易透过，难以吸收。pHpH分配假说（分配假说（pH-partition hypothesispH-partition hypothesis）：）：药药物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状态和油物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状态和油/水水分配系数的

32、学说。分配系数的学说。第三节第三节 影响药物吸收的物理化学因素影响药物吸收的物理化学因素第三十二页，讲稿共六十九页哦27.09.202233-Hendreson-Hasselbalch 方程式方程式：描述胃肠液中未解离型与：描述胃肠液中未解离型与解离型药物浓度之比是药物解离常数解离型药物浓度之比是药物解离常数pKa与消化道与消化道pH的函数，的函数，弱酸性药物：弱酸性药物：pKa pH=lg(Cu/Ci)弱碱性药物：弱碱性药物：pKa pH=lg(Ci/Cu)式中式中Cu，Ci分别为未解离型和解离型药物的浓度。分别为未解离型和解离型药物的浓度。-通常药物在小肠中的吸收比通常药物在小肠中的吸收比

33、pH分配假说所预测的值要高，原因分配假说所预测的值要高，原因有：有：小肠吸收表面微环境比肠内小肠吸收表面微环境比肠内pH低；低；小肠吸收表面积大。小肠吸收表面积大。第三十三页，讲稿共六十九页哦27.09.202234（二）（二）脂溶性脂溶性胃肠上皮细胞为类脂膜，是药物吸收的通道，也是一层胃肠上皮细胞为类脂膜，是药物吸收的通道，也是一层屏障。屏障。评价药物脂溶性大小的参数是评价药物脂溶性大小的参数是油油/水分配系数水分配系数（Ko/w,PKo/w,P）。）。针对针对单纯扩散单纯扩散的药物的药物第三十四页，讲稿共六十九页哦27.09.202235药物脂溶性、分子量与透膜性的关系药物脂溶性、分子量与

34、透膜性的关系第三十五页，讲稿共六十九页哦27.09.202236药物溶出原理示意图药物溶出原理示意图 二、溶出速率二、溶出速率定义：定义：溶出速率（溶出速率（dissolution ratedissolution rate）是指在一定溶出条件下，是指在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。单位时间药物溶解的量。第三十六页，讲稿共六十九页哦27.09.202237Noyes-Whitney Noyes-Whitney 溶出方程溶出方程：（一）药物溶出理论（一）药物溶出理论在胃肠道中，溶出的药物不断地透膜吸收入血，形成漏槽状态（在胃肠道中，溶出的药物不断地透膜吸收入血，形成漏槽状态（sink st

35、atesink state）。与）。与C Cs s相相比，比，C C值是很小的，即值是很小的，即C CssC C，C C值可忽略不计。值可忽略不计。影响溶出速度的因素：影响溶出速度的因素：1.1.粒径大小粒径大小 2.2.溶解度溶解度 3.3.粘度和温度粘度和温度第三十七页，讲稿共六十九页哦27.09.202238 （二）影响溶出的药物理化性质（二）影响溶出的药物理化性质1.1.药物的溶解度药物的溶解度 弱酸或弱碱性化合物的溶解度与弱酸或弱碱性化合物的溶解度与pHpH的关系密切，胃肠道不同部位的溶出速率不同。的关系密切，胃肠道不同部位的溶出速率不同。弱酸的总溶解度为：弱酸的总溶解度为：(2-9

36、)(2-9)HA HA是未解离的酸性药物的固有溶解度（用是未解离的酸性药物的固有溶解度（用C C0 0表示），表示），A-A-是阴离子浓度。是阴离子浓度。阴离子浓度可用解离常数阴离子浓度可用解离常数K Ka a与与C C0 0的乘积表示，则有：的乘积表示，则有：（2-102-10）同理，弱碱性化合物的溶解度为：同理，弱碱性化合物的溶解度为：（2-112-11）将上述两式分别代入将上述两式分别代入Noyes WhitneyNoyes Whitney方程，则得弱酸性药物的溶出速率方程：方程，则得弱酸性药物的溶出速率方程：同理，弱碱性药物的溶出速率方程：同理，弱碱性药物的溶出速率方程：第三十八页，讲

37、稿共六十九页哦27.09.2022392.2.粒子大小粒子大小 -从从Noyes WhitneyNoyes Whitney方程可知，药物的粒子大小与溶出速度有一定关系。相同重量的方程可知，药物的粒子大小与溶出速度有一定关系。相同重量的药物粉末，其表面积随粉末粒子直径的减少而增加。药物粉末，其表面积随粉末粒子直径的减少而增加。-粒径和表面积的关系为：粒径和表面积的关系为：S S=（6/6/d d）（W W/D D）粒子直径（m）1克粒子的总表面积(cm2)1000 60 100 600 10 6000 1 60000临界粒径（临界粒径（critical particle size critica

38、l particle size，CPSCPS）：）：是指不影响药物吸收的最大粒径是指不影响药物吸收的最大粒径 （二）影响溶出的药物理化性质（二）影响溶出的药物理化性质第三十九页，讲稿共六十九页哦27.09.2022403 3多晶型多晶型 -化学结构相同的药物，由于结晶条件不同，可得到数种晶格排列不同的晶型，这种现象化学结构相同的药物，由于结晶条件不同，可得到数种晶格排列不同的晶型，这种现象称为称为多晶型（多晶型（polymorphismpolymorphism）。-稳定型：稳定型：熵值最小、熔点高、溶解度小、溶出速度慢熵值最小、熔点高、溶解度小、溶出速度慢 。-亚稳定型：亚稳定型：熵值较小、熔

39、点较低、溶解度较大、溶出速度较快。在常温下比较稳定熵值较小、熔点较低、溶解度较大、溶出速度较快。在常温下比较稳定 -不稳定型：溶解度大，易于转化为稳定型。不稳定型：溶解度大，易于转化为稳定型。-无定型无定型 ：不必克服晶格能，溶出最快，但在贮存过程中甚至在体内转化成稳定型不必克服晶格能，溶出最快，但在贮存过程中甚至在体内转化成稳定型 亚稳定型药物通常有较大的溶解度和溶出速度，所以一般选用亚稳定型，但亚稳定型药物通常有较大的溶解度和溶出速度，所以一般选用亚稳定型，但晶型可以转化，应注意以下操作条件：晶型可以转化，应注意以下操作条件：（1 1）熔融和加热（）熔融和加热（2 2）粉碎与研磨。）粉碎与

40、研磨。（二）影响溶出的药物理化性质（二）影响溶出的药物理化性质第四十页，讲稿共六十九页哦27.09.2022414 4溶剂化物溶剂化物 -药物含有溶媒而构成的结晶称为溶剂药物含有溶媒而构成的结晶称为溶剂化物。化物。-溶剂为水的称为水合物，不含水的溶剂为水的称为水合物，不含水的为无水物。为无水物。-溶出速度大小一般顺序：水合物无水物溶出速度大小一般顺序：水合物无水物有机溶剂化物有机溶剂化物 口服氨苄青霉素两种混悬剂的血药浓度口服氨苄青霉素两种混悬剂的血药浓度 （二）影响溶出的药物理化性质（二）影响溶出的药物理化性质第四十一页，讲稿共六十九页哦27.09.202242 三、药物在胃肠道的稳定性三、

41、药物在胃肠道的稳定性1.1.受胃肠道的受胃肠道的pHpH的影响的影响 -硝酸甘油片和硝酸戊四醇酯，口服后，水解失效，疗效很低硝酸甘油片和硝酸戊四醇酯，口服后，水解失效，疗效很低2.2.受胃肠道酶（上皮细胞内的酶系、肠内菌丛）降解作用受胃肠道酶（上皮细胞内的酶系、肠内菌丛）降解作用 -阿司匹林的脱乙酰化、水杨酰胺与葡萄糖醛酸的结合、左旋多巴的脱羧反应及蛋白、多阿司匹林的脱乙酰化、水杨酰胺与葡萄糖醛酸的结合、左旋多巴的脱羧反应及蛋白、多肽类药物等的酶解破坏。肽类药物等的酶解破坏。防止药物在胃肠道不稳定的方法：防止药物在胃肠道不稳定的方法：-制成药物的制成药物的衍生物和前体药物衍生物和前体药物，提高

42、药物的稳定性。，提高药物的稳定性。青霉素青霉素-氨苄青霉素氨苄青霉素 红霉素红霉素-红霉素丙酸酯红霉素丙酸酯 竹桃霉素竹桃霉素-三乙酰竹桃霉素在胃酸中稳定三乙酰竹桃霉素在胃酸中稳定 -制剂制剂包衣包衣技术也是防止药物在胃酸中不稳定的有效措施。技术也是防止药物在胃酸中不稳定的有效措施。第四十二页，讲稿共六十九页哦27.09.202243第四节第四节 剂型及剂型因素对药物吸收的影响剂型及剂型因素对药物吸收的影响一、固体制剂的崩解与溶出一、固体制剂的崩解与溶出 （一）崩解（一）崩解 崩解崩解(disintegration)(disintegration)系指固体制剂在检查时限内全部崩解或溶散成碎粒系

43、指固体制剂在检查时限内全部崩解或溶散成碎粒的过程。的过程。-除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，应通过筛网。除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，应通过筛网。-固体药物制剂的崩解是药物从固体制剂中释放和吸收的前提，特别是难溶性药物的固固体药物制剂的崩解是药物从固体制剂中释放和吸收的前提，特别是难溶性药物的固体制剂在崩解成碎粒后，有效表面积增加，有利于药物的溶解和释放，制剂崩解的快体制剂在崩解成碎粒后，有效表面积增加，有利于药物的溶解和释放，制剂崩解的快慢及崩解后颗粒的大小均有可能影响药物疗效。慢及崩解后颗粒的大小均有可能影响药物疗效。-固体药物制剂的崩解度不能完全反映其内在质量、药物在体内的吸收和呈

44、现药固体药物制剂的崩解度不能完全反映其内在质量、药物在体内的吸收和呈现药效的情况、药物之间及药物与赋形剂之间的相互作用。效的情况、药物之间及药物与赋形剂之间的相互作用。第四十三页，讲稿共六十九页哦27.09.202244（二）溶出（二）溶出 1 1、溶出度的测定、溶出度的测定 溶出度溶出度(dissolution)(dissolution)是指在规定溶出介质中，是指在规定溶出介质中，药物从片剂或胶囊剂等固体制剂溶出的速度和程度。药物从片剂或胶囊剂等固体制剂溶出的速度和程度。-测定方法测定方法 溶出度测定有转篮法、桨法、循环法及崩解仪法等。溶出度测定有转篮法、桨法、循环法及崩解仪法等。20052

45、005年版中国药典二部附录规定溶出度测定法第一法（转篮法）、第二、年版中国药典二部附录规定溶出度测定法第一法（转篮法）、第二、三法（桨法）。三法（桨法）。-溶出介质溶出介质 溶出介质有人工胃液，人工肠液，溶出介质有人工胃液，人工肠液，蒸馏水蒸馏水等，有时还需加等，有时还需加入适量的表面活性剂，有机溶剂等，满足入适量的表面活性剂，有机溶剂等，满足漏槽条件漏槽条件。第四十四页，讲稿共六十九页哦27.09.202245 2.溶出度参数溶出度参数进行固体制剂溶出度研究及计算溶出度参数的进行固体制剂溶出度研究及计算溶出度参数的目的目的主要有主要有:-由体外实验求测出若干参数，用以由体外实验求测出若干参数

46、，用以描述描述药物或药物制剂在体外溶出或释放的规律；药物或药物制剂在体外溶出或释放的规律；-以体外若干参数为指标，以体外若干参数为指标，比较比较不同原料（粒度、晶型等的不同）、处方、工不同原料（粒度、晶型等的不同）、处方、工艺过程、剂型等对制剂质量的影响关系；艺过程、剂型等对制剂质量的影响关系；-寻找能与体内参数密切相关的体外参数，作为制剂质量的控制寻找能与体内参数密切相关的体外参数，作为制剂质量的控制标准标准。第四十五页，讲稿共六十九页哦27.09.202246三种不同片剂（三种不同片剂（A A、B B、C C）和糖衣片）和糖衣片D D的累积溶出百分率示意图的累积溶出百分率示意图 第四十六页

47、，讲稿共六十九页哦27.09.202247理想的体外溶出数据应与体内药物吸收有相关性。理想的体外溶出数据应与体内药物吸收有相关性。溶出试验的实验设计要尽可能根据体外体内的相关性来制定溶出试验的实验设计要尽可能根据体外体内的相关性来制定中国药典中国药典20052005版二部附录中规定，版二部附录中规定，普通片剂普通片剂4545分钟内溶出的药物量必须达到分钟内溶出的药物量必须达到70%70%以上以上。缓控释制剂缓控释制剂通常可按以下规律设计释放度标准：释放度测定至少需三个时间点，第通常可按以下规律设计释放度标准：释放度测定至少需三个时间点，第一个取样时间为四分之一给药间隔，释放量为一个取样时间为四

48、分之一给药间隔，释放量为20%20%50%50%；第二个取样时间为二分之；第二个取样时间为二分之一给药间隔，释放量为一给药间隔，释放量为45%45%75%75%；第三个取样时间在二分之一至一个给药间隔之间，；第三个取样时间在二分之一至一个给药间隔之间，释放量应不少于释放量应不少于75%75%。3.固体制剂溶出标准的制订固体制剂溶出标准的制订 第四十七页，讲稿共六十九页哦27.09.202248二、剂型对药物吸收的影响二、剂型对药物吸收的影响剂型中药物的吸收和生物利用度情况取决于剂型释放药物的速剂型中药物的吸收和生物利用度情况取决于剂型释放药物的速度与数量。度与数量。一般认为，口服剂型生物利用度

49、高低的顺序为：一般认为，口服剂型生物利用度高低的顺序为：溶液剂溶液剂 混悬剂混悬剂 颗粒剂颗粒剂 胶囊剂胶囊剂 片剂片剂 包衣片包衣片第四十八页，讲稿共六十九页哦27.09.202249 （一）液体制剂（一）液体制剂1.1.溶液剂溶液剂 -吸收是吸收是口服剂型中最快、且较完全的，生物利用度高口服剂型中最快、且较完全的，生物利用度高。2 2乳剂乳剂 -口服乳剂生物利用度较高。口服乳剂生物利用度较高。-乳剂在胃肠道提供较大的油相表面积乳剂在胃肠道提供较大的油相表面积 -乳剂中的乳化剂对胃肠道黏膜的作用乳剂中的乳化剂对胃肠道黏膜的作用 -油相促进胆汁分泌，有利于难溶性药物吸收油相促进胆汁分泌，有利于

50、难溶性药物吸收 -油脂性药物在油相有利于向淋巴系统转运油脂性药物在油相有利于向淋巴系统转运3 3混悬剂混悬剂 -溶解过程是否为吸收的限速过程取决于药物的溶解度和溶出速溶解过程是否为吸收的限速过程取决于药物的溶解度和溶出速度。度。第四十九页，讲稿共六十九页哦27.09.202250 （二）固体制剂（二）固体制剂 1 1散剂散剂 -吸收较快，生物利用度较高。吸收较快，生物利用度较高。2 2胶囊剂胶囊剂 -服用后在胃中崩解快，囊壳破裂后，药物颗粒可迅速分散服用后在胃中崩解快，囊壳破裂后，药物颗粒可迅速分散,吸收较好。吸收较好。-明胶胶囊壳对药物的溶出有阻碍作用，通常有明胶胶囊壳对药物的溶出有阻碍作用