药物分子设计生物电子等排课件.pptx

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1、药物分子设计生物电子等排1第1页，此课件共60页哦2第四章 药物分子设计的原理和方法 o4.1 药物设计的基本原则o4.2 相似性原理(类似物）o4.3 拼合原理o4.4 生物电子等排法o4.5 前药原理o4.6 软药原理第2页，此课件共60页哦34.4 生物电子等排原理生物电子等排原理 Bioisosterism principleso4.4.1 概述电子等排概念的提出和发展o4.4.2 生物电子等排分类o4.4.3 生物电子等排原理应用实例第3页，此课件共60页哦44.4.1 概述电子等排概念的提出和发展o生物电子等排体的概念脱胎于物理化学家Langmuir在1919年提出的化学电子等排体

2、的概念。o1919,无机化学家Langmuir将原子总数相同，电子总数相同，电子的排列状态相同的分子或原子团，叫电子等排体，或译同电异素体，isostereso电子等排体的化学和物理性质相似N2CO N2OCO2 NO3-CO32-第4页，此课件共60页哦54.4.1 概述电子等排概念的提出和发展o1916，有机化学家 Hinsberg提出环等价芳香环的等价部分可相互替代：-S-CH=CH-N=-CH=oHckel将环等价概念进一步扩大：-CH3 F CH2=O CH No1925，有机化学家Grimm：具有同数价电子的原子或原子团，不论原子个数或电子总数是否相同，都叫电子等排体o提出氢化物置

3、换规则，扩大了电子等排体的概念：从周期表中的第IV族起，任何元素的原子与一个或几个氢原子结合成的分子或原子团当作是假原子。假原子的化学性质，由其所含的氢原子数目的不同而有差别，但都依次与其邻近的较高族元素相似：CH N CH2 O CH3 N CH4 F第5页，此课件共60页哦6氢化物置换规则CNOFNeNaCHNHOHFH-CH2NH2OH2FH2CH3NH3OH3CH4NH4SiPSClArSiHPHSHClHSiH2PH2SH2SiH3PH3SiH4第6页，此课件共60页哦74.4.1 概述电子等排概念的提出和发展o1932，药物化学家 Erlenmeyero原子团中边界电子或外围电子的

4、数目是决定电子等排体的条件o用电子等排体性质相似的原理研究药理作用与化学结构的关系第7页，此课件共60页哦84.4.1 概述电子等排概念的提出和发展o1951 Friedman，提出生物电子等排o外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，即为生物电子等排体BioisosterismoI:F Cl Br I;OH SH SeH;NH2;CH3oII:O S Se Te;NH;CH2oIII:N P As Sb Bi;CHoIV:C Si N+P+As+Sb+(S+)oV:-CH=CH-S-O-NH-(in aromatic ring)第8页，此课件共60页

5、哦94.4.1 概述电子等排概念的提出和发展o生物电子等排体具有相同总数的外层电子，相似的分子大小、形状、电子分布、理化性质、化学反应性、氢键形成能力等，且与生物活性存在相关性某些官能团的等电性、等疏水性、等立体性第9页，此课件共60页哦104.4.1 概述电子等排概念的提出和发展o运用生物电子等排体的概念不但可设计出具有与原药物相同药理作用的新药，而且还可生产该药物的拮抗药，这是因为化学结构高度近似的药物常能与同一受体或酶结合引起相似的效应（拟似药），或相反地起抑制的作用（拮抗药）。o以乙酰胆碱结构类似物为例，其中氨甲胆碱、毒蕈碱都是拟胆碱药。实际上，电子等排体和生物电子等排体的概念在分子药

6、理学上有广泛的应用，尤其是借变异的方法或分子改造来设计新的药物时，更经常涉及生物电子等排体。第10页，此课件共60页哦114.4.1 概述电子等排概念的提出和发展o在药物分子设计中，基团或片断的电子等排变换应考在药物分子设计中，基团或片断的电子等排变换应考虑如下方面：基团的虑如下方面：基团的大小和形状大小和形状，包括键角、两面角、，包括键角、两面角、在空间的位置和杂化的相似性；在空间的位置和杂化的相似性；电性的分布电性的分布，如可极化，如可极化性、偶极、电荷的离域性和氢键的形成能力；性、偶极、电荷的离域性和氢键的形成能力；分子的分子的分配性分配性、化学反应性化学反应性、代谢转化代谢转化的异同性

7、等。的异同性等。使药效强度发生变化使药效强度发生变化 药效翻转，如由激动作用变为拮抗作用；或反之药效翻转，如由激动作用变为拮抗作用；或反之 对药代动力学性质起到重要的调节作用对药代动力学性质起到重要的调节作用 电子等排变换的结果电子等排变换的结果第11页，此课件共60页哦124.4.2 生物电子等排的类型o经典的电子等排classical isosteres具有相同数目价电子的不同分子或基团，不论其原子及电子总数是否相同。可分为一价、二价、三价、四价和环内等价等。o非经典的电子等排non-classical isosteres近代生物电子等排体的概念认为：生物电子等排体不仅应具有相同总数外层电

8、子，还应在分子大小、形状（键角、杂化度）、构象、电子分布（极化度、诱导效应、共轭效应、电荷、偶极等）、脂水分布系数、pKa、化学反应性（代谢相似性）和氢键形成能力等方面存在相似性。这些参数并不要求完全相似，仅在某些重要参数上相似即可。包括范围较广第12页，此课件共60页哦134.4.2 生物电子等排的类型经典的电子等排1.Univalent atoms and groups a.CH3 NH2 OH F b.Cl PH2 SH c.Br i-Pr d.I t-Bu2.Bivalent atoms and groups a.-CH2-NH-O-S-Se-b.-COCH2R -CONHR -CO2

9、R -COSR第13页，此课件共60页哦144.4.2 生物电子等排的类型经典的电子等排3.Trivalent atoms and groups a.-CH=-N=b.-P=-As=4.Tetravalent atoms a.CSi b.=C=N+=P+=5.Ring equivalents a.-CH=CH-S-b.-CH=-N=c.-O-S-CH2-NH-第14页，此课件共60页哦154.4.2 生物电子等排的类型非经典的电子等排1.Hydroxy group OH NHCOR NHSO2R CH2OH NHCONH2 NHCN CH(CN)22.Halogen F Cl Br I CF3

10、 CN N(CN)2 C(CN)33.Ether -O-S-4.Carbonyl group第15页，此课件共60页哦164.4.2 生物电子等排的类型非经典的电子等排5.Carboxylic acid group -COOH，-SO2NHR，-PO（OH）NH2，PO(OH)OC2H5，CONHCN6.Thiourea7.Spacer group 第16页，此课件共60页哦174.4.2 生物电子等排的类型非经典的电子等排o8.Catechol（儿茶酚）o9.Pyridine第17页，此课件共60页哦184.4.3 生物电子等排原理应用实例o1 一价原子或基团的取代o2 二价原子或基团的取代

11、o3 四价基团的取代及环系等价体o4 环与非环结构及构象限制o5 可交换的基团o6 基团反转第18页，此课件共60页哦194.4.3 生物电子等排原理应用实例1 一价电子等排体：一价原子或基团处在分子的末端，是应用较多的变换。主要包括：H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CH3、SH。任何一价原子或基团的相互变换都可视作等排现象，这种变换往往可引起分子的理化性质较大的变化。如：F、OH、NH2、CH3为例，氟原子与OH、NH2都是氢键的接受体，而OH、NH2也是氢键的给予体；NH2具有碱性，在体内可被质子化，形成带正电荷的铵盐；而CH3除了有亲脂性外，上述性质皆不存在 这样的等排变换，会使理

12、化和生物学性质产生较大的变化。第19页，此课件共60页哦201 一价原子或基团的取代拉唑类质子泵抑制剂o思路：主要是从知识产权方面考虑，抑制剂的药效学性质相近o奥美拉唑、兰索拉唑、泮妥拉唑、雷贝拉唑、沙维拉唑 第20页，此课件共60页哦211 一价原子或基团的取代单胺氧化酶抑制活性XIC50（nM）H1200Br115CF3100SO2CF3 27第21页，此课件共60页哦221 一价原子或基团的取代氟与氢原子的变换o氢原子被氟原子取代是药物中常见的一价电子等排现象。o原因：两者的范德华半径相近（H：1.20；F：1.35），因而立体因素变化不大；在电性方面，取决于氟原子所处的环境：在脂肪族系

13、列，氟的场效应和诱导效应表现较强的吸电子作用，与氢原子的作用差别较大；在芳香环上，氟原子可与芳环形成 p-共轭，给电子作用抵消了诱导效应，总的电性与氢原子相近。o由于C-F键比C-H键牢固，引入氟原子，可增加药物的代谢稳定性。第22页，此课件共60页哦231 一价原子或基团的取代氟与氢原子的变换o氟尿嘧啶o由于氟的原子半径与氢的相近，氟尿嘧啶的体积与尿嘧啶相当，因此能在分子水平代替正常代谢物尿嘧啶，首先形成脱氧氟尿嘧啶核苷酸，与胸腺嘧啶合成酶结合后，再在辅酶5,10-次甲基四氢叶酸作用下，形成复合物，由于C-F键远比C-H键牢固，因此，难以断裂形成脱氧胸腺嘧啶核苷酸，同时也使胸腺嘧啶合成酶失活

14、。从而抑制肿瘤细胞DNA的合成，最后导致肿瘤细胞凋亡。第23页，此课件共60页哦241 一价原子或基团的取代氟与氢原子的变换第24页，此课件共60页哦251 一价原子或基团的取代抗代谢药o叶酸拮抗剂类o叶酸是核酸生物合成的代谢物，也是红细胞发育生长的重要因子。o叶酸分子中4-羟基用氨基替代得氨基叶酸，后者与二氢叶酸还原酶的亲和力比叶酸强1000050000倍。从而阻止DNA合成和细胞复制所必需的四氢叶酸的生成。甲氨喋呤（MTX）不仅能强效抑制二氢叶酸还原酶，还对胸腺合成酶具有抑制作用。第25页，此课件共60页哦26第26页，此课件共60页哦271 一价原子或基团的取代抗代谢药o嘌呤类：o腺嘌呤

15、、鸟嘌呤巯嘌呤6-MP和硫鸟嘌呤6-TG第27页，此课件共60页哦281 一价原子或基团的取代二叔丁基酚类COX/5-LOX双重抑制剂噻唑烷酮环上羟基被氨基置换，抑制5-LOX的活性增强，而对COX不变；若置换成巯基，则可提高双重抑制作用。提示：氧、氮和硫元素的电负性调节对5-LOX的作用；而基团的大小对COX的活性则起重要作用。Comp.R Electronegativity IC50(mol/L)COX/5-LOX COX 5-LOX 1 OH 3.51 0.35 1.4 1/4 2 NH2 2.61 0.39 0.77 1/1.97 3 SH 2.32 0.012 0.38 1/31.7

16、J Med Chem,1994,37:322-328第28页，此课件共60页哦291 一价原子或基团的取代羟基与甲磺酰氨基的变换o羟基既是氢键的接受体也是氢键的给予体，因此在作等排体变换时，应考虑到这两种不同的键合能力。酚羟基具有弱酸性，磺酰氨基也有弱酸性，而且都有形成氢键的能力，这是它们的共性。o受体拮抗剂：异丙肾上腺素的酚羟基用甲磺酰氨基替代，分别得到受体拮抗剂索特瑞醇、索他洛尔，口服吸收迅速，生物利用度高，毒性小，同时，因为甲磺酰氨基不被O-儿茶酚甲基转移酶代谢失活，因而延长了作用时间。两者均用于抗心律失常和抗高血压。第29页，此课件共60页哦301 一价原子或基团的取代羟基与羟基与羟甲

17、基的变换羟甲基的变换从有机化学的观点，芳环上的羟基和羟甲基性质有很大的不同，但在药物化学中二者可互为电子等排体。沙丁醇胺：将儿茶酚的间位羟基变为羟甲基，降低了O-儿茶酚甲基转移酶代谢失活作用，舒张支气管平滑肌，用作平喘药。吡布特罗：将沙丁醇胺的苯环变为等排体吡啶环，成为选择性的2 激动剂吡布特罗，为吸入性平喘药。第30页，此课件共60页哦311 一价原子或基团的取代羧基的生羧基的生物电子等排变换物电子等排变换o在药物分子中羧基是经常出现的基团，羧基可与受体部位的正电荷形成盐桥键，也是氢键的接受体，因此对羧基的等排变化的基团较多。o磺酰氨基与羧基的替换：对氨基苯甲酸是叶酸的组成部分，而叶酸则是细

18、菌生长所必需的物质。o磺胺类药物之所以能和对氨基苯甲酸竞争性拮抗，是由于分子大小极为相似，以及在电荷分布方面，磺酰氨基中氮原子上的氢原子具有弱酸性，在生理条件下可部分离解，与羧基相似。第31页，此课件共60页哦321 一价原子或基团的取代羧基的生羧基的生物电子等排变换物电子等排变换o杂环基与羧基的替换：血管紧张素II是一种很强的血管收缩剂，能使血压升高。o血管紧张素II受体（Ang II）拮抗剂则是模拟血管紧张素八肽的部分活性基团的空间配置而成的。o沙拉新Saralasin是第一个用于临床治疗高血压的Ang II受体拮抗剂，但口服无效，作用时间短。第32页，此课件共60页哦33杂环基与羧基的替

19、换非肽类：依普沙坦Eprosartan：苯环上的羧基相当于八肽末端的羧基，咪唑基相当于缬氨酸（Val）的残基，正丁基相当于异亮氨酸（Ile）残基；氯沙坦Losartan、缬沙坦Valsartan则是用四氮唑置换羧基的拮抗剂，此外还有伊白沙坦Irbesartan、坎地沙坦Candesartan等含有四氮唑环；福沙坦Fonsartan则是用磺酰脲基置换羧基。第33页，此课件共60页哦34苯并二氮卓类缩胆囊素苯并二氮卓类缩胆囊素B受体受体(CCKB)拮抗剂拮抗剂四氮唑基四氮唑基代替羧基，由于疏水性增加及立体效应，提高了对受体的拮代替羧基，由于疏水性增加及立体效应，提高了对受体的拮抗作用，进而用羧基的

20、另一等排体抗作用，进而用羧基的另一等排体噁二唑酮噁二唑酮置换，活性提高更加明显。置换，活性提高更加明显。Comp IC50（nmol/L）水溶解度（水溶解度（mg/mL）1 6.06 4.70 2 1.02 3.74 3 0.266 0.41J Med Chem，1994，37：722-724第34页，此课件共60页哦35-氨基丁酸受体激动剂氨基丁酸受体激动剂-氨基丁酸（氨基丁酸（GABA）是中枢神经抑制型内源性物质，可激动）是中枢神经抑制型内源性物质，可激动GABAA、GABAB、GABAC受体。将其羧基用不同的杂环（如异噁受体。将其羧基用不同的杂环（如异噁唑、硫代异噁唑等）替代可提高对唑、

21、硫代异噁唑等）替代可提高对GABAA受体的选择性，是治疗癫受体的选择性，是治疗癫痫和提高记忆力的候选药物。痫和提高记忆力的候选药物。第35页，此课件共60页哦36COX/5-LOX双重抑制剂双重抑制剂将传统将传统NSAIDs中灭酸类中的羧基用电子等排体杂环取代，如由氟芬灭酸衍生中灭酸类中的羧基用电子等排体杂环取代，如由氟芬灭酸衍生得到的化合物具有较好的得到的化合物具有较好的COX/5-LOX双重抑制活性，其抑制双重抑制活性，其抑制COX 和和5-LOX 的的IC50分别为分别为0.27M、0.77M。Bioorg Med Chem Lett,1992,2(1):69-72 第36页，此课件共6

22、0页哦37异羟肟酸与羧基的变换异羟肟酸与羧基的变换异羟肟酸因含有酸性的异羟肟酸因含有酸性的NH基团，可作为羧基的等排体。基团，可作为羧基的等排体。同时基于异羟肟酸系同时基于异羟肟酸系5-LOX抑制剂的活性基团抑制剂的活性基团,将它与传统将它与传统NSAIDs中的羧基替换中的羧基替换,得到具有得到具有COX/5-LOX双重抑制剂。如异丁普生双重抑制剂。如异丁普生（Ibuproxam）、奥沙美辛（）、奥沙美辛（Oxaethacin）。）。第37页，此课件共60页哦38N-羟基脲与羧基的变换羟基脲与羧基的变换N-羟基脲与异羟肟酸相似，也是一个较强的金属螯合物。羟基脲与异羟肟酸相似，也是一个较强的金属

23、螯合物。第38页，此课件共60页哦391 一价原子或基团的取代酯基的酯基的电子等排体电子等排体o酯基作为药效团往往与受体发生氢键结合，但由于在酯基作为药效团往往与受体发生氢键结合，但由于在肝脏、血液或细胞存在酯酶而易被水解，常用五元或肝脏、血液或细胞存在酯酶而易被水解，常用五元或六元杂环代替酯基，以提高药物的代谢稳定性。六元杂环代替酯基，以提高药物的代谢稳定性。第39页，此课件共60页哦40M胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂槟榔碱是中枢神经毒蕈碱样乙酰胆碱受体激动剂，其酯基被槟榔碱是中枢神经毒蕈碱样乙酰胆碱受体激动剂，其酯基被3-烷基烷基-1,2,4-噻二唑或噻二唑或3-烷基烷基-1,2,4-噁二

24、唑置换噁二唑置换,仍然保持强效仍然保持强效M受体激动作用。受体激动作用。J Med Chem，1990，33：1128-1138第40页，此课件共60页哦41进一步用进一步用1,2,3-噁二唑或噁二唑或1,2,3-噻二唑以及噻二唑以及1,2,3-三唑、三唑、1,2,3,4-四唑置换，均为四唑置换，均为M1受体激动剂。受体激动剂。J Med Chem，1994，37：4085-4099第41页，此课件共60页哦42将杂环并合到四氢吡啶环上以代替酯基，某些化合物亦具将杂环并合到四氢吡啶环上以代替酯基，某些化合物亦具有槟榔碱相似的药理活性。有槟榔碱相似的药理活性。J Med Chem，1986，29

25、：1004-1009第42页，此课件共60页哦431 一价原子或基团的取代卤素的卤素的电子等排体电子等排体o卤素之间的互换常见于药物设计中。o吸电子基团如CN、CF3作为卤素的非经典电子等排体应用于药物设计中。oH1受体拮抗剂：曲吡那敏（Tripelenamine）的苯环对位可用卤素取代。其中，氟取代的活性最强，而碘化物最弱，提示：该位置的立体性对活性影响较大。R 相对活性相对活性H 1F 34Cl 23Br 1 I 0.30.5第43页，此课件共60页哦44尿苷酸磷酸酶抑制剂尿苷酸磷酸酶抑制剂尿苷酸磷酸酶是催化尿苷酸磷酸化的酶系，抑制该酶可延缓宿主尿苷酸磷酸酶是催化尿苷酸磷酸化的酶系，抑制该

26、酶可延缓宿主对肿瘤化闻药物的降解，因而该酶的抑制剂可干预肿瘤细胞的多药对肿瘤化闻药物的降解，因而该酶的抑制剂可干预肿瘤细胞的多药耐药。耐药。5-苄基尿嘧啶对该酶的抑制作用与苄基上存在的取代基有关，苄基尿嘧啶对该酶的抑制作用与苄基上存在的取代基有关，当苯环上的当苯环上的3位引入强吸电子基，活性降低。位引入强吸电子基，活性降低。R IC50（mol/L）Cl 2.5CN 13.2CF3 21.4Cancer Res，1984，44：1852-1856第44页，此课件共60页哦451 一价原子或基团的取代硫脲的生硫脲的生物电子等排体物电子等排体oH2受体拮抗剂：甲硫米脲是最先应用于临床试验的H2受体

27、拮抗剂，但它可引发肾损伤和粒细胞缺乏症。用胍基替代硫脲基，虽能消除了副作用，但由于极性大，不利吸收。将吸电子基团引入胍基中，可降低碱性，如氰基胍、氨磺酰基脒、硝基脒等。第45页，此课件共60页哦462.二价基团的电子等排体二价基团的电子等排体o二价基团的电子等排体包括两方面：o以双键形式结合的原子或基团：C=C、C=N、C=O、C=S。o以两个单键作连接基的原子或基团：-C-、-O-、-NH-、-S-。第46页，此课件共60页哦472.二价基团的电子等排体二价基团的电子等排体双键二价基团双键二价基团的电子等排体的电子等排体o醛糖还原酶抑制剂o妥瑞司他和氧代妥瑞司他对离体醛糖还原酶有相同的抑制作

28、用，对小鼠也有相同的降血糖活性。J Med Chem，1989，32：2493-2500第47页，此课件共60页哦48巴比妥类药物巴比妥类药物 戊巴比妥与硫喷妥是戊巴比妥与硫喷妥是2位位C=O和和C=S的电子等排体，硫原子的较的电子等排体，硫原子的较强亲脂性使硫喷妥更易穿透血脑屏障迅速到达中枢，因此可作为静脉强亲脂性使硫喷妥更易穿透血脑屏障迅速到达中枢，因此可作为静脉注射麻醉药。注射麻醉药。第48页，此课件共60页哦49抗病毒鸟苷类抗病毒鸟苷类硫代物的抗硫代物的抗Semliki Forest 病毒（病毒（SFV）活性强于氧代物和）活性强于氧代物和硒代物。硒代物。J Med Chem，1993，

29、36：635-653第49页，此课件共60页哦502.二价基团的电子等排体二价基团的电子等排体两个一价基团的两个一价基团的电子等排体电子等排体o由单个原子或基团连接两个不同的结构片段所形成的等排化合物，其生物活性取决于原子的性质和键角。原子的电负性和氢键的形成能力会影响同受体结合的强度，键角不同，则会影响分子的构象。o二氟苯甲基哌啶：5-LOX抑制剂，具有抗炎和抗过敏作用。抗过敏作用与连接基X的电负性相关，而键角对活性和影响较小。X 电负性电负性 键角键角 抗过敏活性抗过敏活性O 3.51 108 +S 2.32 112 +CH2 2.27 111.5 +NH 2.61 111 +第50页，此

30、课件共60页哦512.二价基团的电子等排体两个一价基团的电子等排体o抗精神病药物：o氯丙嗪 丙咪嗪 多塞平第51页，此课件共60页哦523 三价基团的电子等排体三价基团的电子等排体o脂肪族三价等排体o最常见的三价电子等排体是-CH=与-N=的变换，广泛应用于新药设计中。o胆固醇：C20和C25被N替换，得化合物（2）是体内胆固醇生物合成的强效抑制剂。第52页，此课件共60页哦533 三价基团的电子等排体三价基团的电子等排体o抗抑郁药：地昔帕明（抗抑郁药：地昔帕明（3）、去甲替林（）、去甲替林（4）和普罗替林）和普罗替林（5）是三环类抗精神病药，相互之间是三价原子等）是三环类抗精神病药，相互之间

31、是三价原子等排变换。排变换。第53页，此课件共60页哦543.三价基团的电子等排体三价基团的电子等排体芳香环等排体芳香环等排体o在芳环和芳杂环之间的变换常涉及三价原子或片段的等排替代，其中苯环与吡啶环变换更为常见。用吡啶环替换苯环，可增加分子的极性和成盐。oH1受体拮抗剂o芬苯扎胺（7）、曲吡那敏（8）、美沙吡林（9）均是H1受体拮抗剂。第54页，此课件共60页哦55沙星类抗菌药沙星类抗菌药诺氟沙星和伊诺沙星也是环中诺氟沙星和伊诺沙星也是环中-CH=与与-N=的变换，二者均保的变换，二者均保持较高抗菌活性。持较高抗菌活性。第55页，此课件共60页哦56H2受体拮抗剂受体拮抗剂第56页，此课件共

32、60页哦574.四取代原子的电子等排体四取代原子的电子等排体o季碳和季硅原子、季铵、季磷、季砷离子等，其中最常见于季季碳和季硅原子、季铵、季磷、季砷离子等，其中最常见于季碳原子替代季氮离子。碳原子替代季氮离子。o肉碱酰基转移酶（肉碱酰基转移酶（CAT）抑制剂有望用于治疗糖尿病。将肉碱）抑制剂有望用于治疗糖尿病。将肉碱（10）的羟基用氨基置换得化合物（）的羟基用氨基置换得化合物（11），再进一步用叔丁基替代），再进一步用叔丁基替代三甲铵基得（三甲铵基得（12），均对），均对CAT有抑制作用。有抑制作用。第57页，此课件共60页哦585.环和非环的电子等排体环和非环的电子等排体o雌激素激动剂：雌二

33、醇的开环类似物已烯雌酚同样具有雌激素激动剂：雌二醇的开环类似物已烯雌酚同样具有雌激素活性。为了维持两个酚基和两个乙基在空间适宜雌激素活性。为了维持两个酚基和两个乙基在空间适宜的配置，以便与雌激素受体结合，已烯雌酚分子中间的的配置，以便与雌激素受体结合，已烯雌酚分子中间的反式双键是非常重要的。反式双键是非常重要的。第58页，此课件共60页哦595.环和非环的电子等排体环和非环的电子等排体索比尼尔为醛糖还原酶抑制剂，用于抗糖尿病，分子中的螺乙内酰脲系药效团。其非螺环的等排体，在2位配置不同的基团得到类似物。在乙内酰脲环的邻位配置甲磺酰基，能阻止环的旋转，类似于索比尼尔，有利于同醛糖还原酶结合。R IC50（M）索比尼尔索比尼尔 0.12SO2CH3 0.05SOCH3 0.25SCH3 0.62第59页，此课件共60页哦605.环和非环的电子等排体环和非环的电子等排体o5-HT3受体拮抗剂第60页，此课件共60页哦