药物性肝损害的诊断与治疗课件.ppt

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1、药物性肝损害的诊断与药物性肝损害的诊断与治疗治疗第1页，此课件共26页哦一、药物性肝损伤的定义一、药物性肝损伤的定义n n药物性肝损伤（drug-induced liver injury,DILI）是指在药物使用过程中，由于药物或（和）其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物或（和）其代谢产物的过敏反应所致的疾病。n nDILI是常见的药物不良反应之一，约占所有药物不良反应的10%15%。第2页，此课件共26页哦二、发病机制二、发病机制n n1.发病机制分类n n2.病理生理过程n n3.病理表现第3页，此课件共26页哦1、发病机制分类、发病机制分类n n药物直接毒性：药物或其代谢产物直接损

2、害肝脏，与药物剂量有关，具有可预测性，如氯丙嗪和异烟肼发有关，具有可预测性，如氯丙嗪和异烟肼发生率为生率为0.5%2%0.5%2%。n n特异体质性特异体质性：药物半抗原与肝细胞中特异蛋白质结合成为：药物半抗原与肝细胞中特异蛋白质结合成为抗原，抗原经抗原呈递细胞加工激活免疫系统，导致肝抗原，抗原经抗原呈递细胞加工激活免疫系统，导致肝损害，这与损害，这与药物剂量药物剂量无关，具有不可预测性，多伴有过敏症状18周，甚至停药后周，甚至停药后34周出现。周出现。n n代谢异常性：与个体CYPCYP遗传多态性相关（最长可达遗传多态性相关（最长可达1 1年），与年），与药物剂量无关。存在无关。存在CYPC

3、YP遗传缺损者，即使用遗传缺损者，即使用常规剂量药物也会出现肝损害。常规剂量药物也会出现肝损害。n n发病机制可互相重叠发病机制可互相重叠。第4页，此课件共26页哦2、病理生理过程、病理生理过程1 1 1 1）.药物在肝内进行代谢，通过肝细胞光面内质网上的微粒体内一药物在肝内进行代谢，通过肝细胞光面内质网上的微粒体内一药物在肝内进行代谢，通过肝细胞光面内质网上的微粒体内一药物在肝内进行代谢，通过肝细胞光面内质网上的微粒体内一系列的药物代谢酶系列的药物代谢酶系列的药物代谢酶系列的药物代谢酶(其中最重要的是细胞色素其中最重要的是细胞色素其中最重要的是细胞色素其中最重要的是细胞色素P450),P45

4、0),P450),P450),经过氧化、经过氧化、经过氧化、经过氧化、水解等形式形成相应的中间代谢产物水解等形式形成相应的中间代谢产物水解等形式形成相应的中间代谢产物水解等形式形成相应的中间代谢产物(第一相第一相第一相第一相)，再与葡萄糖醛，再与葡萄糖醛，再与葡萄糖醛，再与葡萄糖醛酸或其它氨基酸结合形成水溶性的最终产物酸或其它氨基酸结合形成水溶性的最终产物酸或其它氨基酸结合形成水溶性的最终产物酸或其它氨基酸结合形成水溶性的最终产物(第二相第二相第二相第二相)，排出体外。，排出体外。，排出体外。，排出体外。2 2 2 2）.药物本身或其代谢产物通过改变肝细胞膜的物理特性和药物本身或其代谢产物通过

5、改变肝细胞膜的物理特性和药物本身或其代谢产物通过改变肝细胞膜的物理特性和药物本身或其代谢产物通过改变肝细胞膜的物理特性和/或化学或化学或化学或化学特性，抑制细胞膜上的特性，抑制细胞膜上的特性，抑制细胞膜上的特性，抑制细胞膜上的K+/Na+-ATPK+/Na+-ATPK+/Na+-ATPK+/Na+-ATP酶活性，干扰肝细胞的功能，酶活性，干扰肝细胞的功能，酶活性，干扰肝细胞的功能，酶活性，干扰肝细胞的功能，在胆汁中形成不可溶性的复合物等不同途径直接导致肝损伤，也在胆汁中形成不可溶性的复合物等不同途径直接导致肝损伤，也在胆汁中形成不可溶性的复合物等不同途径直接导致肝损伤，也在胆汁中形成不可溶性的

6、复合物等不同途径直接导致肝损伤，也可选择性破坏细胞成分，或与大分子物质共价结合，干扰细胞特可选择性破坏细胞成分，或与大分子物质共价结合，干扰细胞特可选择性破坏细胞成分，或与大分子物质共价结合，干扰细胞特可选择性破坏细胞成分，或与大分子物质共价结合，干扰细胞特殊代谢途径，诱导免疫变态反应，间接地引起肝损伤。殊代谢途径，诱导免疫变态反应，间接地引起肝损伤。殊代谢途径，诱导免疫变态反应，间接地引起肝损伤。殊代谢途径，诱导免疫变态反应，间接地引起肝损伤。第5页，此课件共26页哦3、病理表现、病理表现 药物性肝病的病理表现为肝细药物性肝病的病理表现为肝细胞坏死、胆汁淤积，细胞内微胞坏死、胆汁淤积，细胞内

7、微脂滴沉积或慢性肝脏炎症及肝脂滴沉积或慢性肝脏炎症及肝硬化硬化。第6页，此课件共26页哦三、临床表现三、临床表现n n1.常见易引起肝损害的药物n n2.常见易引起肝损害的药物分类n n3.药物性肝损害的易患因素n n4.肝损伤的两种情况：可预测、不可预测n n5.分型与临床表现：急、慢性肝损伤，各自又分为几个亚型第7页，此课件共26页哦1.常见易引起常见易引起DILI的药物的药物第8页，此课件共26页哦2.引起肝损害的药物分类引起肝损害的药物分类1.1.1.1.抗生素抗生素抗生素抗生素类类：24%26%24%26%。如大。如大。如大。如大环环内内内内酯类酯类、四、四、四、四环环素、磺胺素、磺

8、胺素、磺胺素、磺胺类类、氟、氟、氟、氟喹诺酮类喹诺酮类以及以及以及以及呋呋喃妥因等。其中，以大喃妥因等。其中，以大喃妥因等。其中，以大喃妥因等。其中，以大环环内内内内酯类酯类和磺和磺和磺和磺胺胺胺胺临临床上最床上最床上最床上最为为多多多多见见。2.2.解解解解热镇热镇痛痛痛痛剂类剂类：11.1%11.1%。如水。如水。如水。如水杨杨酸酸酸酸盐类盐类，醋酸，醋酸，醋酸，醋酸酮酮，消炎痛等。其中，以扑，消炎痛等。其中，以扑，消炎痛等。其中，以扑，消炎痛等。其中，以扑热热息痛息痛息痛息痛较较常常常常见见。3 3抗抗抗抗结结核核核核药类药类：8%13%8%13%。除。除。除。除链链霉素外，大部分抗霉素

9、外，大部分抗霉素外，大部分抗霉素外，大部分抗结结核核核核药药都容易引起肝都容易引起肝都容易引起肝都容易引起肝损损害（异烟害（异烟害（异烟害（异烟肼肼，利福平，吡，利福平，吡，利福平，吡，利福平，吡嗪酰嗪酰胺），特胺），特胺），特胺），特别别是抗是抗是抗是抗结结核核核核药药的的的的联联合合合合应应用可以引起肝用可以引起肝用可以引起肝用可以引起肝细细胞坏死。胞坏死。胞坏死。胞坏死。4 4神神神神经经系系系系统统疾病治疾病治疾病治疾病治疗药疗药：9%11%9%11%。其中，以。其中，以。其中，以。其中，以氯氯丙丙丙丙嗪嗪、卡、卡、卡、卡马马西平、丙戊酸西平、丙戊酸西平、丙戊酸西平、丙戊酸钠钠、氟、氟

10、、氟、氟哌哌丁苯、丙米丁苯、丙米丁苯、丙米丁苯、丙米嗪较嗪较常常常常见见。5 5消化系消化系消化系消化系统统疾病治疾病治疾病治疾病治疗药疗药：5%6%5%6%。临临床上多表床上多表床上多表床上多表现为轻现为轻度的胆汁淤度的胆汁淤度的胆汁淤度的胆汁淤积积。如西米替丁和雷尼替丁在用。如西米替丁和雷尼替丁在用。如西米替丁和雷尼替丁在用。如西米替丁和雷尼替丁在用药药四周内可出四周内可出四周内可出四周内可出现轻现轻度黄度黄度黄度黄疸。疸。疸。疸。6 6麻醉麻醉麻醉麻醉药药：6%11%6%11%。其中，氟。其中，氟。其中，氟。其中，氟烷烷可造成急性肝炎，表可造成急性肝炎，表可造成急性肝炎，表可造成急性肝炎

11、，表现为现为血清血清血清血清转转氨氨氨氨酶酶升高，偶可出升高，偶可出升高，偶可出升高，偶可出现严现严重肝病。重肝病。重肝病。重肝病。氯氯仿、仿、仿、仿、三三三三氯氯乙乙乙乙酰酰也可致肝也可致肝也可致肝也可致肝损损害。害。害。害。7 7激素激素激素激素类药类药及其它：激素及其它：激素及其它：激素及其它：激素类药类药物引起的肝物引起的肝物引起的肝物引起的肝损损害害害害约约占占占占药药物性肝病的物性肝病的物性肝病的物性肝病的3%3%。以口服避孕。以口服避孕。以口服避孕。以口服避孕药药，雌激素和雄激素最，雌激素和雄激素最，雌激素和雄激素最，雌激素和雄激素最为为多多多多见见。其他。其他。其他。其他药药物

12、，如抗心物，如抗心物，如抗心物，如抗心绞绞痛痛痛痛药药物胺碘物胺碘物胺碘物胺碘酮酮、马马来酸派克昔林、硝苯地平等可引起磷脂沉来酸派克昔林、硝苯地平等可引起磷脂沉来酸派克昔林、硝苯地平等可引起磷脂沉来酸派克昔林、硝苯地平等可引起磷脂沉积积症或酒精中毒症或酒精中毒症或酒精中毒症或酒精中毒样样肝病；肝病；肝病；肝病；5-5-氟尿氟尿氟尿氟尿嘧啶嘧啶或或或或5-5-氟脱氧尿苷可造成肝内外胆管狭窄，引起硬化性胆管炎；氟脱氧尿苷可造成肝内外胆管狭窄，引起硬化性胆管炎；氟脱氧尿苷可造成肝内外胆管狭窄，引起硬化性胆管炎；氟脱氧尿苷可造成肝内外胆管狭窄，引起硬化性胆管炎；维维生素生素生素生素A A中毒可致肝中毒

13、可致肝中毒可致肝中毒可致肝窦窦周周周周纤维纤维化甚至肝硬化。化甚至肝硬化。化甚至肝硬化。化甚至肝硬化。此外，他巴此外，他巴此外，他巴此外，他巴唑唑、优优降糖、抗真菌降糖、抗真菌降糖、抗真菌降糖、抗真菌药药、抗、抗、抗、抗肿肿瘤瘤瘤瘤药药等均可造成肝功能异常。等均可造成肝功能异常。等均可造成肝功能异常。等均可造成肝功能异常。8 8中中中中药药：据不完全：据不完全：据不完全：据不完全统计统计，可造成中毒的，可造成中毒的，可造成中毒的，可造成中毒的单单味味味味药药达百余种，而能引起肝达百余种，而能引起肝达百余种，而能引起肝达百余种，而能引起肝损损害的中害的中害的中害的中药药也被不断也被不断也被不断也

14、被不断发现发现，约约占肝占肝占肝占肝损损害的害的害的害的8.3%8.3%。能引起肝。能引起肝。能引起肝。能引起肝损损害的害的害的害的单单味中味中味中味中药药包括土昆明山海棠，黄包括土昆明山海棠，黄包括土昆明山海棠，黄包括土昆明山海棠，黄药药子，三七，艾叶，子，三七，艾叶，子，三七，艾叶，子，三七，艾叶，鱼鱼胆，蜈蚣，金果胆，蜈蚣，金果胆，蜈蚣，金果胆，蜈蚣，金果榄榄，野百合，野百合，野百合，野百合，苍苍耳子，雷公藤，四季青，耳子，雷公藤，四季青，耳子，雷公藤，四季青，耳子，雷公藤，四季青，贯贯众，丁香，朱砂，众，丁香，朱砂，众，丁香，朱砂，众，丁香，朱砂，罂罂粟，常山，合粟，常山，合粟，常山，

15、合粟，常山，合欢欢皮，天花粉，肉豆皮，天花粉，肉豆皮，天花粉，肉豆皮，天花粉，肉豆蔻蔻，千里光，蓖麻子，油桐子，望江南子，雄黄，砒石，千里光，蓖麻子，油桐子，望江南子，雄黄，砒石，千里光，蓖麻子，油桐子，望江南子，雄黄，砒石，千里光，蓖麻子，油桐子，望江南子，雄黄，砒石，冬青叶等。以及中成冬青叶等。以及中成冬青叶等。以及中成冬青叶等。以及中成药药壮骨关壮骨关壮骨关壮骨关节节丸，复方青黛丸，藻酸双丸，复方青黛丸，藻酸双丸，复方青黛丸，藻酸双丸，复方青黛丸，藻酸双酯钠酯钠，雷公藤多苷，养，雷公藤多苷，养，雷公藤多苷，养，雷公藤多苷，养发发生生生生发发胶囊，火把花胶囊，火把花胶囊，火把花胶囊，火把花

16、银银片等。片等。片等。片等。这这些中些中些中些中药药可可可可导导致急慢性肝致急慢性肝致急慢性肝致急慢性肝损损害、胆汁淤害、胆汁淤害、胆汁淤害、胆汁淤积积、脂肪肝，、脂肪肝，、脂肪肝，、脂肪肝，严严重者可出重者可出重者可出重者可出现现重症肝炎和肝衰竭。重症肝炎和肝衰竭。重症肝炎和肝衰竭。重症肝炎和肝衰竭。在我国，中草药是DILI 的主要原因，约占四成。而西方国家则以心血管、中枢神经系统用药及抗生素为主。第9页，此课件共26页哦3.DILI的易患因素的易患因素因素因素影响影响药物药物年龄年龄6060岁易患，病情重岁易患，病情重异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮儿童多见

17、儿童多见丙戊酸钠、水杨酸类丙戊酸钠、水杨酸类性别性别女性多见女性多见氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬男性多见男性多见阿莫西林阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤剂量剂量血浓度与剂量有关血浓度与剂量有关某些草药某些草药部分与剂量有关部分与剂量有关抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林遗传遗传家族史家族史氟烷、苯妥英钠、磺胺类氟烷、苯妥英钠、磺胺类与与HLAHLA明显有关明显有关阿莫西林阿莫西林/克拉维酸克拉维酸线粒体缺陷线粒体缺陷丙戊酸钠丙戊酸钠酗酒酗酒肝毒性阈值降低，发生率增

18、加，预后差肝毒性阈值降低，发生率增加，预后差对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤其他反应其他反应交叉过敏反应交叉过敏反应异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬肥胖肥胖增加发生率增加发生率氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤饥饿饥饿增加发生率增加发生率对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚肝病肝病增加肝损伤增加肝损伤甲氨喋呤甲氨喋呤糖尿病糖尿病增加肝纤维化增加肝纤维化甲氨喋呤甲氨喋呤艾滋病艾滋病过敏反应增加过敏反应增加磺胺类磺胺类肾功能减退肾功能减退增加肝毒性、纤维化增加肝毒性、纤维化四环素、甲氨喋呤四环素、甲氨喋呤合并

19、用药合并用药异烟肼、磺胺类异烟肼、磺胺类对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚肝移植肝移植增加血管毒性增加血管毒性硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安第10页，此课件共26页哦4.药物性肝损伤的两种情况药物性肝损伤的两种情况1 1 1 1）可预测的肝损伤：）可预测的肝损伤：）可预测的肝损伤：）可预测的肝损伤：指药物本身或其代谢产物对肝有损害作用，特点：指药物本身或其代谢产物对肝有损害作用，特点：指药物本身或其代谢产物对肝有损害作用，特点：指药物本身或其代谢产物对肝有损害作用，特点：n n肝脏损害的程度与药物剂量大小和疗程有关。肝脏损害的程度与药物剂量大小和疗程有关。肝脏损害的程度与药物剂量大

20、小和疗程有关。肝脏损害的程度与药物剂量大小和疗程有关。n n可复制动物模型。可复制动物模型。可复制动物模型。可复制动物模型。n n发病率高。发病率高。发病率高。发病率高。n n可将其分为直接损伤型和间接损伤型，前者为可损伤肝细胞所有成分，如四可将其分为直接损伤型和间接损伤型，前者为可损伤肝细胞所有成分，如四可将其分为直接损伤型和间接损伤型，前者为可损伤肝细胞所有成分，如四可将其分为直接损伤型和间接损伤型，前者为可损伤肝细胞所有成分，如四氯化碳、氨甲喋呤、红霉素过量等，后者为选择的损伤肝细胞某一细胞器或氯化碳、氨甲喋呤、红霉素过量等，后者为选择的损伤肝细胞某一细胞器或氯化碳、氨甲喋呤、红霉素过量

21、等，后者为选择的损伤肝细胞某一细胞器或氯化碳、氨甲喋呤、红霉素过量等，后者为选择的损伤肝细胞某一细胞器或干扰某一代谢过程，如乙硫氨酸等。干扰某一代谢过程，如乙硫氨酸等。干扰某一代谢过程，如乙硫氨酸等。干扰某一代谢过程，如乙硫氨酸等。2 2 2 2）不可预测的肝损伤：）不可预测的肝损伤：）不可预测的肝损伤：）不可预测的肝损伤：n n一些药物性肝损伤，仅发生在少数的服药人群中，认为系机体特异性反一些药物性肝损伤，仅发生在少数的服药人群中，认为系机体特异性反一些药物性肝损伤，仅发生在少数的服药人群中，认为系机体特异性反一些药物性肝损伤，仅发生在少数的服药人群中，认为系机体特异性反应，应，应，应，常与

22、药物剂量无关，损害较弥漫，可有发热、皮疹、关节痛和嗜酸细胞常与药物剂量无关，损害较弥漫，可有发热、皮疹、关节痛和嗜酸细胞增高等全身症状，代表了药物过敏。增高等全身症状，代表了药物过敏。与免疫机制有关。与免疫机制有关。与免疫机制有关。与免疫机制有关。n n其特点：其特点：其特点：其特点：肝损害与用药量、疗程无关肝损害与用药量、疗程无关肝损害与用药量、疗程无关肝损害与用药量、疗程无关;不能复制动物模型不能复制动物模型不能复制动物模型不能复制动物模型;发病率较低，发病率较低，发病率较低，发病率较低，如常见药物有苯妥英钠、阿奇霉素等。如常见药物有苯妥英钠、阿奇霉素等。如常见药物有苯妥英钠、阿奇霉素等。

23、如常见药物有苯妥英钠、阿奇霉素等。第11页，此课件共26页哦5.药物性肝损伤分型与临床表现药物性肝损伤分型与临床表现n n急性肝损害急性肝损害急性肝损害急性肝损害：急性肝损害分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型，该分型由：急性肝损害分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型，该分型由CIOMSCIOMS建立，由建立，由FDAFDA药物肝毒性委员会修订。药物肝毒性委员会修订。1 1）肝细胞损伤型肝细胞损伤型：肝细胞损害是：肝细胞损害是DILIDILI的主要表现，导致肝细胞损伤的常见药物有阿司匹林、的主要表现，导致肝细胞损伤的常见药物有阿司匹林、非甾体抗炎药、噻嗪类、降脂药、磺胺类、利福平、异烟肼等。该

24、类型临床上最常见，与非甾体抗炎药、噻嗪类、降脂药、磺胺类、利福平、异烟肼等。该类型临床上最常见，与急性病毒性肝炎相似。一般分为：急性病毒性肝炎相似。一般分为：肝炎型：主要表现为乏力、黄疸、消化道症状等，肝炎型：主要表现为乏力、黄疸、消化道症状等，ALTALT、ASTAST、胆红素升高及凝血酶原时间延长，严重者可致肝功能衰竭。、胆红素升高及凝血酶原时间延长，严重者可致肝功能衰竭。脂肪肝脂肪肝型：多见于感染性疾病，尤其是孕妇服用或静脉短期（型：多见于感染性疾病，尤其是孕妇服用或静脉短期（3535天）使用大剂量四环素（天）使用大剂量四环素（3g/d3g/d）以后。可表现为黄疸进行性加重，肝肾功能异常

25、，病死率极高。）以后。可表现为黄疸进行性加重，肝肾功能异常，病死率极高。2 2）胆汁淤积型胆汁淤积型：引起胆汁淤积的药物主要是辜酮类激素、口服避孕药及环孢素：引起胆汁淤积的药物主要是辜酮类激素、口服避孕药及环孢素A A等，可使等，可使肝细胞分泌胆汁功能受到药物及其代谢产物的破坏。临床常表现为先有乏力、发热、畏寒、肝细胞分泌胆汁功能受到药物及其代谢产物的破坏。临床常表现为先有乏力、发热、畏寒、恶心、腹胀等症状，随后出现黄疸及恶心、腹胀等症状，随后出现黄疸及ALPALP增高，增高，-GT-GT和胆固醇升高，皮肤瘙痒，一般和胆固醇升高，皮肤瘙痒，一般消化道症状较轻。消化道症状较轻。3 3）混合型混合

26、型：大多是机体对药物产生过敏反应引起，常见药物为苯妥英钠、奎尼丁、别嘌呤醇、：大多是机体对药物产生过敏反应引起，常见药物为苯妥英钠、奎尼丁、别嘌呤醇、秋水仙碱等，以肝实质损害为主，伴有不同程度胆汁淤积。秋水仙碱等，以肝实质损害为主，伴有不同程度胆汁淤积。第12页，此课件共26页哦5.药物性肝损伤分型与临床表现药物性肝损伤分型与临床表现n n慢性肝损害慢性肝损害慢性肝损害慢性肝损害 1 1）慢性肝炎型慢性肝炎型：临床常见乏力、食欲差、腹胀、肝区隐痛、消瘦、凝血酶原时间延长、血清：临床常见乏力、食欲差、腹胀、肝区隐痛、消瘦、凝血酶原时间延长、血清IgGIgG、IgMIgM增高、增高、抗核抗体阳性等

27、，黄疸与肝衰竭的表现可急剧出现，也可逐渐进展，如未能及时诊断可发展抗核抗体阳性等，黄疸与肝衰竭的表现可急剧出现，也可逐渐进展，如未能及时诊断可发展为肝硬化。为肝硬化。2 2）肝硬化肝硬化：药物诱发的肝硬化临床表现变异很大，有时仅为偶然从系统的肝活检标本中发现，：药物诱发的肝硬化临床表现变异很大，有时仅为偶然从系统的肝活检标本中发现，如长期应用甲氨喋呤的患者，经肝活检后证实为肝硬化者。患者可表现为黄疽、腹水、肝肿如长期应用甲氨喋呤的患者，经肝活检后证实为肝硬化者。患者可表现为黄疽、腹水、肝肿大、门静脉高压症及肝性脑病等。生化方面可有转氨酶中度升高，出现低白蛋白血症和低凝大、门静脉高压症及肝性脑病

28、等。生化方面可有转氨酶中度升高，出现低白蛋白血症和低凝血酶原血症等。血酶原血症等。3 3）慢性胆汁淤积型慢性胆汁淤积型：药物诱发的慢性淤胆是指在停用致病药物之后黄疽持续：药物诱发的慢性淤胆是指在停用致病药物之后黄疽持续6 6周以上，或因药物周以上，或因药物诱发急性肝炎而维持生化异常已达诱发急性肝炎而维持生化异常已达1 1年，包括有年，包括有ALPALP和和-GT-GT增高的无黄疸性淤胆的患者。临床表现为黄增高的无黄疸性淤胆的患者。临床表现为黄疸慢性进行性加重，皮肤瘙痒，直接胆红素升高疸慢性进行性加重，皮肤瘙痒，直接胆红素升高6060，胆固醇亦升高。，胆固醇亦升高。4 4）脂肪肝型脂肪肝型：多见

29、于长期较大剂量服用糖皮质激素者，可见中心性肥胖和肝功能异常。：多见于长期较大剂量服用糖皮质激素者，可见中心性肥胖和肝功能异常。5 5）肝脏肿瘤肝脏肿瘤：诱发肝脏肿瘤的主要药物是二氧化钍、雄激素药、蛋白同化激素、口服避孕药和氯乙：诱发肝脏肿瘤的主要药物是二氧化钍、雄激素药、蛋白同化激素、口服避孕药和氯乙烯等。发病与用药时限有关，用药时间域内发病机会也随之增加，有肝细胞腺瘤、肝细胞癌、胆烯等。发病与用药时限有关，用药时间域内发病机会也随之增加，有肝细胞腺瘤、肝细胞癌、胆管细胞癌和血管肉瘤。管细胞癌和血管肉瘤。6 6）血管病血管病：药物（如雄激素、硫唑嘌呤）可损伤肝脏血管系任何一级水平，最明显的是肝

30、静脉血管病变。：药物（如雄激素、硫唑嘌呤）可损伤肝脏血管系任何一级水平，最明显的是肝静脉血管病变。第13页，此课件共26页哦四、药物性肝损伤的诊断四、药物性肝损伤的诊断n n1.明确两个概念：明确两个概念：明确两个概念：明确两个概念：“肝损害肝损害肝损害肝损害”与与与与“肝脏实验室检查异常肝脏实验室检查异常肝脏实验室检查异常肝脏实验室检查异常”1）“肝损害肝损害”是在缺乏组织学检查依据的情况下，丙氨酸转氨酶（ALTALT）或结合胆红素（）或结合胆红素（D-Bil）升高2 2倍正常倍正常值上限（值上限（ULN），或天冬氨酸转氨酶（），或天冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷）、碱性磷酸酶（酸酶（ALP

31、ALP）和总胆红素（T-BilT-Bil）均升高，且其中之一）均升高，且其中之一升高升高 2ULN2ULN；2）若单纯ASTAST、ALPALP或T-BilT-Bil升高2ULN2ULN，或1ULN1ULNALT、AST、ALPALP、T-BilT-Bil2ULN2ULN（升高介于正常值上限的（升高介于正常值上限的12倍倍之间），则称为之间），则称为“肝脏实验室检查异常”，不宜称为“肝损害”；第14页，此课件共26页哦四、药物性肝损伤的诊断四、药物性肝损伤的诊断n n2.诊断条件：诊断条件：诊断条件：诊断条件：用药后用药后1-41-4周周(或更长时间或更长时间)出现肝内淤胆或肝细胞损害的临床表

32、出现肝内淤胆或肝细胞损害的临床表现。现。可有发热、皮疹、瘙痒等过敏表现。可有发热、皮疹、瘙痒等过敏表现。发病初期外周血嗜酸性细胞上升发病初期外周血嗜酸性细胞上升(达达6%6%以上以上)或白细胞增加。或白细胞增加。甲、乙、丙、丁、戊、庚等各型肝炎标志均阴性，并能排除其他甲、乙、丙、丁、戊、庚等各型肝炎标志均阴性，并能排除其他因素引起肝内淤胆或肝细胞损伤。因素引起肝内淤胆或肝细胞损伤。再次应用相同药物，可再度发生肝损害再次应用相同药物，可再度发生肝损害(慎用此法慎用此法)。具有肝内淤胆或肝细胞损害的病理改变，但不符合其他疾病所致。具有肝内淤胆或肝细胞损害的病理改变，但不符合其他疾病所致。凡具备上述

33、凡具备上述 1 1 和和 4 4 项，再加其他项的任何两项，即可考虑药物性肝病项，再加其他项的任何两项，即可考虑药物性肝病第15页，此课件共26页哦四、药物性肝损伤的诊断四、药物性肝损伤的诊断1 12 23 3排除肝损伤的其他病因排除肝损伤的其他病因具有急性药物性肝损伤血清学指标改变的时序特征具有急性药物性肝损伤血清学指标改变的时序特征具有急性药物性肝损伤血清学指标改变的时序特征具有急性药物性肝损伤血清学指标改变的时序特征肝损伤符合该药已知的不良反应特征肝损伤符合该药已知的不良反应特征肝损伤符合该药已知的不良反应特征肝损伤符合该药已知的不良反应特征药物性肝损害药物性肝损害药物性肝损害药物性肝损

34、害3.3.临床诊断线索：临床诊断线索：临床诊断线索：临床诊断线索：第16页，此课件共26页哦四、药物性肝损伤的诊断四、药物性肝损伤的诊断n n4.4.根据上述临床线索，则列出根据上述临床线索，则列出根据上述临床线索，则列出根据上述临床线索，则列出3 3种种种种DILIDILI的关联性评价：的关联性评价：的关联性评价：的关联性评价：（1 1）诊断标准）诊断标准）诊断标准）诊断标准：有与药物件肝损伤发病规律相一致的潜伏期；有与药物件肝损伤发病规律相一致的潜伏期；有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程；有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程；必须排除其必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤；他病因或疾病

35、所致的肝损伤；再次用药反应阳性。符合以上再次用药反应阳性。符合以上诊断标准的诊断标准的+，或前，或前3 3项中有项中有2 2项符合，加上第项符合，加上第项，均项，均可确诊为药物性肝损伤。可确诊为药物性肝损伤。（2 2）排除标准：）排除标准：）排除标准：）排除标准：不符合药物性肝损伤的常见潜伏期；不符合药物性肝损伤的常见潜伏期；停药后停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复；肝脏异常升高指标不能迅速恢复；有导致肝损伤的其他病因有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。如具备第或疾病的临床证据。如具备第项，且具备第项，且具备第、项中的任项中的任何何1 1项，则认为药物与肝损伤无关。项，则认为药物与肝损伤无

36、关。（3 3）疑似病例：）疑似病例：）疑似病例：）疑似病例：用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态；同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态；用药与用药与发生肝损伤的时序关系评价没有达到相关性评价的提示水平，发生肝损伤的时序关系评价没有达到相关性评价的提示水平，但也没有导致肝损伤的其他病因或临床证据。但也没有导致肝损伤的其他病因或临床证据。第17页，此课件共26页哦五、药物性肝损伤的预防五、药物性肝损伤的预防n n1 1）避免一些可控的易患因素，如酗酒、肥胖、空腹等，改善）避免一些可控的易患因素，如酗酒、肥胖、空

37、腹等，改善肝脏基础状态。肝脏基础状态。n n2 2）紧密结合患者的基本情况，如年龄、体质、原患疾病、药）紧密结合患者的基本情况，如年龄、体质、原患疾病、药物性肝损史等，慎重选择药物，密切监测不良反应，及时发现，物性肝损史等，慎重选择药物，密切监测不良反应，及时发现，尽早治疗。尽早治疗。n n3 3）利用药物代谢的相互作用，联用药物，减少）利用药物代谢的相互作用，联用药物，减少DILIDILI的发生。如半的发生。如半胱氨酸促进谷胱甘肽贮量恢复的作用，可减轻扑热息痛的毒性。胱氨酸促进谷胱甘肽贮量恢复的作用，可减轻扑热息痛的毒性。n n4 4）预防性使用）预防性使用“保肝保肝”药的几个特殊情况：（药

38、的几个特殊情况：（1 1）抗肿瘤化疗抗肿瘤化疗，尤其是大剂量使用化疗药物；（尤其是大剂量使用化疗药物；（2 2）抗结核化疗，尤其是多个品种）抗结核化疗，尤其是多个品种联合使用；（联合使用；（3 3）器官移植后使用抗排异药物；（）器官移植后使用抗排异药物；（4 4）长期使用）长期使用降糖药；（降糖药；（5 5）长期使用治疗甲亢的药物长期使用治疗甲亢的药物。第18页，此课件共26页哦五、药物性肝损伤的预防五、药物性肝损伤的预防 n n5 5）.在治疗各种疾病的用药过程中，特别是患者原有肝病或在治疗各种疾病的用药过程中，特别是患者原有肝病或患有累及肝脏的其他疾病时，必须熟悉所用药物的药理作用患有累及

39、肝脏的其他疾病时，必须熟悉所用药物的药理作用和毒副反应；和毒副反应；n n6 6）.严格掌握用药指征，禁止滥用、多用、长期和大量用药；严格掌握用药指征，禁止滥用、多用、长期和大量用药；n n7 7）.对有可能肝损害的药物，在使用过程中要定期检查肝对有可能肝损害的药物，在使用过程中要定期检查肝功能，以便及时发现亚临床肝损害，特别是年长、营养不功能，以便及时发现亚临床肝损害，特别是年长、营养不良，酗酒者尤要警惕；良，酗酒者尤要警惕；n n8 8）.凡有药物性肝损害病史者，须避免再给与相同或化学结构凡有药物性肝损害病史者，须避免再给与相同或化学结构相似的药物相似的药物 ；第19页，此课件共26页哦六

40、、药物性肝损伤的治疗六、药物性肝损伤的治疗1、治疗原则、治疗原则2、保肝治疗、保肝治疗3、其他药物及治疗方法、其他药物及治疗方法第20页，此课件共26页哦六、药物性肝损伤的治疗六、药物性肝损伤的治疗1、DILI的治疗原则：的治疗原则：n n（1）确定是否需要停止使用导致肝损害的药物；）确定是否需要停止使用导致肝损害的药物；n n（2 2）在合并用药的情况下，尽可能明确导致肝损害的药物；用药过程中动态监测肝功能变化；n n（3 3）合并其他慢性肝病者出现）合并其他慢性肝病者出现DILI时应立即停药；n n（4）重型）重型DILI要尽早实施人工肝治疗和适时进行肝移植；n n（5 5）慎重选择合适的

41、）慎重选择合适的“保肝、退黄保肝、退黄”药物。第21页，此课件共26页哦果断停药果断停药果断停药果断停药BILBIL3 3倍倍倍倍ALT3 3倍倍倍倍ALP1.51.5倍倍倍倍第22页，此课件共26页哦六、药物性肝损伤的治疗六、药物性肝损伤的治疗2、保肝治疗、保肝治疗n n解毒疗法：葡萄糖醛酸内酯、谷胱甘肽。n n降酶疗法：联苯双酯、甘草甜素、垂盆草。n n利胆疗法：消胆胺、腺苷蛋氨酸（思美泰）、熊去氧胆酸、茵栀黄、苦黄注射液n n护膜疗法：硫普罗宁、必需磷脂n n促肝细胞再生药物：如促肝细胞生长素、多烯磷脂酰胆碱（易善复）等第23页，此课件共26页哦DILI的治疗措施的治疗措施一、一般治疗一

42、、一般治疗 大部分不良反应可快速完全自愈，即在停用相关药物后的很短时间内肝功能恢复到正常状大部分不良反应可快速完全自愈，即在停用相关药物后的很短时间内肝功能恢复到正常状态，如胺碘酮、阿维态，如胺碘酮、阿维A A酯、酮康唑和维生素酯、酮康唑和维生素A A等药物等药物 但半衰期长的药物肝脏反应时间亦长，其引起肝损伤的恢复较迟。严重病例应住院观但半衰期长的药物肝脏反应时间亦长，其引起肝损伤的恢复较迟。严重病例应住院观察，并强调卧床休息，给予高热量高蛋白饮食（无肝性脑病征兆时），补充维生素察，并强调卧床休息，给予高热量高蛋白饮食（无肝性脑病征兆时），补充维生素B B、维生素维生素C C驻维生素驻维生素

43、E E等。等。二、早期清除毒性药物二、早期清除毒性药物 急性中毒时立即给予透析治疗；较轻者可根据药物给药途径、剂量等进行催吐、洗胃、导泻、利急性中毒时立即给予透析治疗；较轻者可根据药物给药途径、剂量等进行催吐、洗胃、导泻、利尿等促进体内药物清除。尿等促进体内药物清除。三、解毒治疗三、解毒治疗 1 1。特殊解毒剂。特殊解毒剂 N-N-乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸 叭一可以利用特殊解毒剂治疗的药物性肝病为对乙酰氨基酚肝中毒。叭一可以利用特殊解毒剂治疗的药物性肝病为对乙酰氨基酚肝中毒。2 2。非特异性解毒剂。非特异性解毒剂 水飞蓟素菜水飞蓟素菜 它作为抗肝损伤药物，具有稳定细胞膜、改善肝功能的作用。它作

44、为抗肝损伤药物，具有稳定细胞膜、改善肝功能的作用。还原型谷胱甘肽（还原型谷胱甘肽（GSHGSH）硫普罗宁硫普罗宁第24页，此课件共26页哦DILI的治疗措施的治疗措施四、药物选择 治疗药物性肝损伤的药物大多缺乏足够的循征医学依据，而且保肝药物种类繁杂，可达数百种之多。临床上根据药物性肝损伤的分型，可酌情选用以下药物：第25页，此课件共26页哦DILI的治疗措施的治疗措施（一）、以肝细胞损伤为主型（一）、以肝细胞损伤为主型n n1.1.甘草酸类药物甘草酸类药物 药物性肝损伤以免疫损害占大多数，药物性肝损伤以免疫损害占大多数，“保肝保肝”治疗宜适当抑制免疫，具有激素样作用的甘草酸制剂既治疗宜适当抑

45、制免疫，具有激素样作用的甘草酸制剂既可以轻度抑制免疫又可以抗炎保肝，具有双重保肝效果。可以轻度抑制免疫又可以抗炎保肝，具有双重保肝效果。n n2 2 多烯磷脂酰胆碱（易善复）多烯磷脂酰胆碱（易善复）n n多烯磷脂酰胆碱可通过补充人体外源性磷脂成分，并结多烯磷脂酰胆碱可通过补充人体外源性磷脂成分，并结合到肝细胞膜结构中，对肝细胞的再生生重构具有非常合到肝细胞膜结构中，对肝细胞的再生生重构具有非常重要的作用，并且能明显改善营养物质和电解质的跨腊重要的作用，并且能明显改善营养物质和电解质的跨腊过程，增加磷脂依赖酶的活性。同时，高能量的磷脂分过程，增加磷脂依赖酶的活性。同时，高能量的磷脂分子与肝细胞膜或细胞器膜相结合，能为患病肝脏提供大子与肝细胞膜或细胞器膜相结合，能为患病肝脏提供大量的能量，这些能量是生物膜结构形成和功能发挥所必量的能量，这些能量是生物膜结构形成和功能发挥所必需的。此外，多烯磷脂酰胆碱尚可分泌入胆汁，降低胆需的。此外，多烯磷脂酰胆碱尚可分泌入胆汁，降低胆结石形成指数。结石形成指数。第26页，此课件共26页哦