药物制剂稳定性 课件.ppt

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1、药物制剂稳定性 第1页，此课件共24页哦3 3、化学动力学、化学动力学K:K:速度常数速度常数,单位为时间的倒数单位为时间的倒数 半衰期半衰期t t1/21/2:药物降解一半所需要的时间药物降解一半所需要的时间 有效期有效期t t0.90.9:药物降解药物降解1010所需要的时间所需要的时间大部分药物降解反应按照零级反应、一级反应大部分药物降解反应按照零级反应、一级反应第2页，此课件共24页哦零级反应：零级反应：C=-kt+CC=-kt+C0 0半衰期的计算：半衰期的计算：t t1/21/2=C=C0 0/2k/2k有效期的计算：有效期的计算：t t0.90.9=0.1C=0.1C0 0/k/

2、k一一级反应：级反应：lgC=-kt/2.303+lgClgC=-kt/2.303+lgC0 0半衰期的计算：半衰期的计算：t t1/21/2=0.693/k=0.693/k有效期的计算：有效期的计算：t t0.90.9=0.1054/k=0.1054/k第3页，此课件共24页哦4、制剂中药物的化学降解途径、制剂中药物的化学降解途径水解反应水解反应酯类药物、酰胺类药物酯类药物、酰胺类药物、巴比妥类、巴比妥类氧化反应氧化反应酚类酚类、芳胺类、烯醇类、芳胺类、烯醇类光解反应光解反应硝苯吡啶类、硝苯吡啶类、喹诺酮类喹诺酮类异构化反应异构化反应聚合反应聚合反应脱羧反应脱羧反应第4页，此课件共24页哦二

3、、影响因素和稳定化方法（一）处方因素及稳定化方法1、pH值（影响水解反应和氧化反应）pH值较低：H催化 pH值较高：OH催化专属酸碱催化：受H、OH催化水解解决方法：采用最稳定的pH值（pHm）几种药物的水解速度随pH值变化曲线第5页，此课件共24页哦3、表面活性剂 可增加药物的稳定性也可能降低4、辅料5、广义酸碱催化的影响 按照Bronsted-Lowry酸碱理论：给出质子的物质叫广义的酸；接受质子的物质叫广义的碱；6、离子强度的影响2、溶剂（影响水解反应）解决方法：选择溶剂避免影响第6页，此课件共24页哦(二）外界因素及稳定化方法1、温度 Arrhenius指数定律：预测药物稳定性的主要理

4、论依据 T反应速度2、光线（光化降解）加入抗氧剂、遮光剂，用棕色瓶或黑纸包装3、空气（氧化反应）加入抗氧剂，通惰性气体或真空包装 油溶性抗氧剂：BHA、BHT、PG、生育酚 水溶性抗氧剂：亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠第7页，此课件共24页哦4、湿度与水分（水解和氧化反应）控制相对湿度和物料干燥5、金属离子（氧化反应）使用纯度高的原辅料，避免使用金属器具 加入依地酸盐EDTA等金属鳌合剂和酒石酸等附加剂6、包装材料 玻璃：释放碱性物质，脱落碎片 塑料：有透气性、透湿性、吸着性、有一定毒性 橡胶：吸附主药和抑菌剂 金属：易被氧化、酸性物质腐蚀第8页，此课件共24页哦（三）药物制剂稳定化的其他方

5、法1、改进药物剂型或生产工艺 制成固体制剂（对水不稳定的药物）制成微囊或包合物（易氧化和挥发的药物）采用直接压片或包衣工艺（对湿热不稳定的药物）2、制成难溶性盐 易水解药物难溶性盐或难溶性酯 如：青霉素钾盐普鲁卡因青霉素G第9页，此课件共24页哦三、药物制剂稳定性试验方法稳定性试验：考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。药物稳定性试验根据中国药典附录有关指导原则和有关文献制定第10页，此课件共24页哦第11页，此课件共24页哦基本要求：稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验；原料药供

6、试品应是一定规模生产的，制剂供试品应是放大试验的产品；供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供 试品质量标准一致；加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应 与上市产品一致；研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药 物分析方法与有关物质（含降解产物和其他变化所生成的产 物）的检查方法。第12页，此课件共24页哦（一）影响因素试验研究对象：一批原料药研究目的：探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物；为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立有关物质分析方法提供科学依据；为新药申报临床研究与申报生产提供必要的资料。第13页，此课件共24页

7、哦1、高温试验试验内容：60C温度下放置十天，于第五、十天取样检测不合格（含量下降5）：改为40C2、高湿度试验试验内容：恒湿密闭容器、25C、相对湿度（905）%条件下放置十天，于第五、十天取样恒湿条件：密闭容器中，放置饱和盐溶液（KNO3/NaCl）不合格（吸湿增重5%以上）：改为相对湿度75%5%第14页，此课件共24页哦3、强光照射试验试验内容：于照度为4500500 Lx的条件下放置十天，于第五、十天取样检测（二）加速试验研究对象：药物制剂或原料药，按市售包装三批研究目的：通过加速药物的化学或物理变化，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料。第15页，此课件共24页哦研究方法：常

8、规：温度402 C，相对湿度755%，放置六个月，在第1、2、3、6月取样检测 溶液、混悬剂、乳剂、注射剂不要求湿度不合格：改为温度302 C，相对湿度605%对温度特别敏感（48C）：温度252C，相对湿度6010%乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂，泡腾片 及泡腾颗粒:温度302 C，相对湿度605%包装在半透性容器的药物制剂:相对湿度202%加速试验3个月数据：新药申报临床试验加速试验6个月数据：申报生产第16页，此课件共24页哦（三）长期试验研究对象：药物制剂或原料，市售包装3批研究目的：为制订药物的有效期提供依据研究方法：温度252C，相对湿度6010%，放置12个月，每3个

9、月取样一次检测。12个月以后，继续考察，分别于18、24、36个月取样进行检测。对温度特别敏感的药品：62C的条件下长期试验6个月数据：新药申报临床试验长期试验12个月数据：申报生产第17页，此课件共24页哦（五）经典恒温法试验目的：预测结果，计算有效期原理：Arrhenius方程K 25 C t 0.9（六）固体药物制剂稳定性实验的特殊要求和特殊方法（四）稳定性重点考察项目第18页，此课件共24页哦习题一、A型题1、对于药物降解，常用降解百分之多少所需的时间为药物的有效期A、5%B、10%C、30%D、50%E、90%2、酯类的降解的主要途径是A、光学异构体 B、聚合 C、水解 D、氧化 E

10、、脱羧 第19页，此课件共24页哦3、影响药物稳定性的处方因素不包括A.pH值 B.溶剂 C.离子强度 D.包装材料 E.赋形剂或附加剂的影响4、对于固体制剂，延缓药物降解措施不包括A.加入干燥剂和（或）改善包装 B.改变生产工艺和直接压片、包衣等 C.改变剂型 D.制成稳定的衍生物 E.加入表面活性剂第20页，此课件共24页哦5、易发生氧化降解的药物是A.氯霉素 B.盐酸可卡因 C.利多卡因 D.维生素C E.青霉素 6、易发生水解的药物是A.酯类 B.酚类 C.烯醇类 D.芳胺类 E.水杨酸钠第21页，此课件共24页哦7、对热敏感的生物制品应尽量避免的操作是A.低温贮存 B.热压灭菌 C.

11、冷冻干燥 D.无菌操作 E.减少受热时间 8、按照Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子的物质称为A.酸 B.碱 C.广义的酸 D.广义的碱 E.质子给予体第22页，此课件共24页哦9、下列属于药物制剂物理稳定性发生变化的是A.药物发生氧化反应 B.药物发生水解反应 C.胶体制剂变化 D.药物含量发生变化 E.由于微生物污染，产品变质10、加速试验需要考察药物的时间为A、10天 B、1个月 C、3个月 D、6个月 E、12个月第23页，此课件共24页哦A、高温试验 B、高湿度试验 C、强光照射试验 D、加速试验 E、长期试验11、供试品要求三批，按市售包装，在温度402，相对湿度755%的条件下放置六个月12、是在接近药品的实际贮存条件252下进行，其 目的是为制订药物的有效期提供依据13、供试品开口置适宜的洁净容器中，在温度60的 条件下放置10天14、供试品开口置恒湿密闭容器中，在相对湿度 755%及905%的条件下放置10天 第24页，此课件共24页哦