药理肾上腺皮质激素课件.ppt

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1、药理肾上腺皮质激素药理肾上腺皮质激素第1页，此课件共46页哦概 述肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素(Adrenocortical hormones)(Adrenocortical hormones)是肾上腺皮质所分泌激素的总称，在化学结是肾上腺皮质所分泌激素的总称，在化学结构上均属甾体类（类固醇）化合物。构上均属甾体类（类固醇）化合物。第2页，此课件共46页哦 肾上腺皮质结构及功能肾上腺皮质结构及功能 盐皮质激素盐皮质激素（aldosterone）糖皮质激素糖皮质激素（glucocorticoids）性激素性激素（sex hormones）球状带球状带束状带束状带网状带网状带第3页，此课件共46页

2、哦ACTHACTH的分泌受昼夜节律的影响的分泌受昼夜节律的影响第4页，此课件共46页哦正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性，午夜正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性，午夜12时血浓度最时血浓度最低，凌晨渐升高，上午低，凌晨渐升高，上午8-10时最高，此节律性变化受时最高，此节律性变化受ACTH影响。影响。0108124162024t（h）CORTICOSTEROID BLOOD LEVEL第5页，此课件共46页哦构效关系构效关系糖皮质激素的基本结构为类固醇糖皮质激素的基本结构为类固醇(甾体，甾体，steroids),),由三个六元环与一个五元环组由三个六元环与一个五元环组成，分别称为成，分别称为A A

3、、B B、C C、D D环。环。必需基团：必需基团：C3C3酮基、酮基、C4C45 5双键、双键、C20C20羰基羰基第一节第一节 糖皮质激素糖皮质激素 (Glucocorticoid(Glucocorticoid，GC)GC)A AB BC COOH 20 c oc o 21 CH2OHR345171118D第6页，此课件共46页哦糖皮质激素与盐皮质激素比较：糖皮质激素与盐皮质激素比较：可的松可的松(Cortisone)、氢化可的松氢化可的松(Hydrocortisone)C11C11有氧或羟基，有氧或羟基，C17C17有羟基有羟基第7页，此课件共46页哦 C1 C12 2双键：糖代谢影响及

4、抗炎作用增加，水盐双键：糖代谢影响及抗炎作用增加，水盐代谢影响减弱，作用时间延长。代谢影响减弱，作用时间延长。泼尼松泼尼松 Prednisone；泼尼松龙泼尼松龙 Prednisolone C9 C9引入氟，引入氟，C16C16甲基或羟基，可使糖代谢影响及甲基或羟基，可使糖代谢影响及抗炎作用更强，水盐代谢影响更弱。抗炎作用更强，水盐代谢影响更弱。地塞米松地塞米松 Dexamathasone第8页，此课件共46页哦各种糖皮质激素的化学结构各种糖皮质激素的化学结构第9页，此课件共46页哦体内过程体内过程吸吸收收：口口服服、注注射射均均易易吸吸收收；局局部部大大量量用用药药可可致致全全身身作用。作用

5、。分分布布：90%90%与与血血浆浆蛋蛋白白结结合合（80%80%与与皮皮质质激激素素转转运运球球蛋蛋白白Corticosteroid Corticosteroid binding binding globulinglobulin，CBGCBG结结合合），10%10%为游离型。肝、肾疾病时，游离型为游离型。肝、肾疾病时，游离型GCGC增加。增加。代代谢谢：肝肝脏脏内内还还原原代代谢谢（如如A A环环C4-5C4-5双双键键）；肝肝功功能能不不全全时时该该代代谢谢作作用用减减慢慢。合合用用苯苯巴巴比比妥妥、苯苯妥妥英英钠钠时时其其代代谢加速。谢加速。第10页，此课件共46页哦问题：肝功能不全时应

6、使用何种激素？问题：肝功能不全时应使用何种激素？可的松可的松泼尼松泼尼松肝脏生物转化肝脏生物转化*氢化可的松氢化可的松*泼尼松龙泼尼松龙生物效应生物效应第11页，此课件共46页哦肝脏肝脏肝脏肝脏第12页，此课件共46页哦排排泄泄：90%90%以以上上在在4848小小时时内内出出现现于于尿尿中中，尿尿中中其其代代谢谢产产物物17-17-羟羟皮皮质质素素、17-17-酮酮皮皮质质素素可可反映垂体反映垂体-肾上腺功能。肾上腺功能。根据作用时间长短根据作用时间长短GCGC可分为：可分为：短效短效12h36h36h：地塞米松，倍他米松地塞米松，倍他米松第13页，此课件共46页哦生生 理理 剂剂 量量：影

7、影 响响 正正 常常 物物 质质 代代 谢谢，维维 持持 机机 体自身稳定。体自身稳定。超超生生理理剂剂量量：除除影影响响正正常常物物质质代代谢谢外外，尚尚有有抗抗炎、免疫抑制和抗休克等药理作用。炎、免疫抑制和抗休克等药理作用。糖皮质激素的作用糖皮质激素的作用第14页，此课件共46页哦1.1.糖代谢糖代谢：肝糖原：肝糖原、肌糖原、肌糖原、血糖、血糖 促进糖异生促进糖异生 使葡萄糖分解减慢使葡萄糖分解减慢 减少机体对葡萄糖的利用减少机体对葡萄糖的利用加重、诱发糖尿病加重、诱发糖尿病2.2.蛋白质代谢蛋白质代谢：促进分解，抑制合成：促进分解，抑制合成皮肤菲薄、肌肉萎缩、骨质疏松、生长缓慢、淋巴组织

8、萎缩、皮肤菲薄、肌肉萎缩、骨质疏松、生长缓慢、淋巴组织萎缩、伤口愈合慢伤口愈合慢3.3.脂肪代谢脂肪代谢：促进分解，抑制合成促进分解，抑制合成 脂肪重新分布（四肢皮下脂肪酶脂肪重新分布（四肢皮下脂肪酶 ）向心性肥胖向心性肥胖【生理效应生理效应】第15页，此课件共46页哦脂脂肪肪重重新新分分布布，形形成成向向心心性性肥肥胖胖第16页，此课件共46页哦4.4.水盐代谢水盐代谢：弱：弱 保钠排钾保钠排钾高血压、水肿高血压、水肿 排钙增加、肠钙吸收减少排钙增加、肠钙吸收减少骨质疏松骨质疏松5.5.允许作用允许作用循环系统：循环系统：增加血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性增加血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性提高血

9、管张力、维持血压。提高血管张力、维持血压。第17页，此课件共46页哦1.1.抗炎作用：强大抗炎作用：强大 特点：特点：1.1.抑制各种原因引起的炎症反应抑制各种原因引起的炎症反应 2.2.对炎症反应的各个阶段均有抑制作用对炎症反应的各个阶段均有抑制作用 3.3.抗炎作用的双重性抗炎作用的双重性 注注意意：降降低低机机体体的的防防御御功功能能，可可致致感感染染扩扩散散、阻碍创口愈合。阻碍创口愈合。【药理作用药理作用】第18页，此课件共46页哦抗炎机制 抑制炎症介质及调节多种细胞因子的产生抑制炎症介质及调节多种细胞因子的产生与释放。与释放。（1 1）抑制炎症介质的产生与释放）抑制炎症介质的产生与释

10、放急性炎症急性炎症 诱诱导导脂脂皮皮素素1 1（lipocortin lipocortin 1 1）合合成成，从从而而抑抑制制PLAPLA2 2，抑抑制制AAAA代代谢谢及及LTLT、PGPG生生成成（与与NSAIDNSAID的的作作用用靶靶点点不不同）同）增增强强ACEACE活活性性促促进进缓缓激激肽肽降降解解血血管管扩扩张张与与疼疼痛痛抗炎抗炎第19页，此课件共46页哦（2 2）对细胞因子的作用：）对细胞因子的作用：慢性炎症慢性炎症 抑制多种炎性细胞因子的转录，如抑制多种炎性细胞因子的转录，如TNFTNF、IL-1IL-1、IL-2IL-2、IL-6IL-6、IL-8IL-8 抑制粘附分子

11、表达抑制粘附分子表达 影响效应的发挥影响效应的发挥（3 3）抑制）抑制NOisNOis的活性的活性：NONO能增加炎性部位的渗能增加炎性部位的渗出、水肿形成及组织损伤等出、水肿形成及组织损伤等 粘附分子及趋化因子的表达粘附分子及趋化因子的表达 白细胞与血管内皮细胞的粘附白细胞与血管内皮细胞的粘附 白细胞向炎症部位的游走与渗出白细胞向炎症部位的游走与渗出第20页，此课件共46页哦2.免疫抑制和抗过敏作用巨巨噬噬细细胞胞的的吞吞噬噬和和处处理理，淋淋巴巴细细胞胞的的识识别别、淋淋巴巴母母细细胞胞的的增增殖殖；加速敏感动物淋巴细胞破坏和解体加速敏感动物淋巴细胞破坏和解体血中淋巴细胞血中淋巴细胞促使人

12、体淋巴细胞移行至组织促使人体淋巴细胞移行至组织血中淋巴细胞血中淋巴细胞；治治疗疗量量抑抑制制细细胞胞免免疫疫，从从而而抑抑制制迟迟发发性性过过敏敏反反应应和和异异体体器器官官移植的排斥反应，也减轻一些自身免疫性疾病的症状；移植的排斥反应，也减轻一些自身免疫性疾病的症状；大剂量干扰体液免疫，抗体生成减少；大剂量干扰体液免疫，抗体生成减少；消除免疫反应导致的炎症反应。消除免疫反应导致的炎症反应。第21页，此课件共46页哦第22页，此课件共46页哦3.3.抗毒作用抗毒作用：提高机体对细菌内毒素的耐受力：提高机体对细菌内毒素的耐受力 稳定溶酶体膜而减少内源性致热原的释放稳定溶酶体膜而减少内源性致热原的

13、释放 抑制下丘脑体温调节中枢的反应性抑制下丘脑体温调节中枢的反应性4.4.抗休克抗休克：抗炎、免疫抑制、抗毒作用的综合结果，：抗炎、免疫抑制、抗毒作用的综合结果，也与以下因素有关：也与以下因素有关：加强心肌收缩力，心输出量加强心肌收缩力，心输出量；扩张痉挛血管，降低血管对某些缩血管物质的敏感扩张痉挛血管，降低血管对某些缩血管物质的敏感性，改善微循环；性，改善微循环；稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子(myocardial(myocardial depressant factordepressant factor，MDF)MDF)的形成。的形成。第23页，此课件共46页

14、哦5.5.血液、造血系统血液、造血系统：刺激骨髓造血机能。刺激骨髓造血机能。*升高升高：红细胞、血红蛋白、血小板、中性红细胞、血红蛋白、血小板、中性粒细胞（功能低下）、纤维蛋白原粒细胞（功能低下）、纤维蛋白原 *降低降低：淋巴细胞、单核细胞、嗜酸和嗜碱淋巴细胞、单核细胞、嗜酸和嗜碱性粒细胞性粒细胞6.6.中枢神经系统中枢神经系统：兴奋性提高，可诱发精神失常。：兴奋性提高，可诱发精神失常。*精神病、癫痫患者慎用精神病、癫痫患者慎用7.7.其他作用其他作用：增加胃酸与胃蛋白酶分泌，提高：增加胃酸与胃蛋白酶分泌，提高食欲，促进消化。食欲，促进消化。*大剂量诱发或加重溃疡大剂量诱发或加重溃疡第24页，

15、此课件共46页哦【作用机制】基因效应基因效应 GC+GC+胞胞浆浆内内GR GR 类类固固醇醇-受受体体复复合合物物 细细胞胞核核 复复合合物物+糖糖皮皮质质激激素素反反应应元元件件(GRE)(GRE)或或负负性性GREGRE（nGREnGRE）基基因因转转录录 mRNAmRNA及相关蛋白表达增加或减少及相关蛋白表达增加或减少非基因效应：快速效应非基因效应：快速效应第25页，此课件共46页哦第26页，此课件共46页哦第27页，此课件共46页哦第28页，此课件共46页哦第29页，此课件共46页哦mRNA第30页，此课件共46页哦Altered cellular functionproteinpr

16、oteinproteinprotein第31页，此课件共46页哦【临床应用临床应用】1.1.替替代代疗疗法法 适适用用于于治治疗疗肾肾上上腺腺皮皮质质功功能能不不全全症症（肾肾上上腺腺危危象象和和AddisonAddison氏氏病病）、脑脑垂垂体体前前叶叶功功能能减减退退症症及及肾肾上上腺腺次次全全切切除除术后。术后。2.2.严严重重感感染染 原原则则上上用用于于严严重重感感染染并并伴伴有有败败血血症症者者，目目的的为为消消除除对对机机体体有有害害的的炎炎症症和和过过敏敏反反应应，缓缓解解症症状状，防防止止心心、脑脑等等重重要要器器官官的的损损害害，利利于于病病人人度度过过危危险险期期。可可防

17、防止止某些炎症的后遗症，避免粘连而影响功能。必须指出：某些炎症的后遗症，避免粘连而影响功能。必须指出：*GCGC无无抗抗菌菌作作用用，可可降降低低机机体体的的防防御御功功能能，必必须须伍伍用用足足量量的抗生素；的抗生素；*病毒感染一般不用，无抗病毒作用且易使感染扩散。病毒感染一般不用，无抗病毒作用且易使感染扩散。第32页，此课件共46页哦第33页，此课件共46页哦3.3.自身免疫性疾病、器官移植排斥及过敏性疾病自身免疫性疾病、器官移植排斥及过敏性疾病A.A.自身免疫性疾病自身免疫性疾病多发性皮肌炎多发性皮肌炎 首选首选不单用，采用综合疗法，从小剂量开始不单用，采用综合疗法，从小剂量开始B.B.

18、过敏性疾病过敏性疾病主要用肾上腺素受体激动药和抗组胺药，主要用肾上腺素受体激动药和抗组胺药，GCGC作为辅作为辅助治疗助治疗C.C.器官移植排斥反应器官移植排斥反应与与环孢素等环孢素等免疫抑制剂合用免疫抑制剂合用【临床应用临床应用】第34页，此课件共46页哦4.4.抗休克治疗抗休克治疗l感染中毒性休克感染中毒性休克 首选首选 在有效的抗菌药物治疗在有效的抗菌药物治疗前提下，及早、短时间突击使用大剂量前提下，及早、短时间突击使用大剂量GCGCl过敏性休克过敏性休克 与首选药肾上腺素合用与首选药肾上腺素合用l低血容量性休克低血容量性休克 补液补电解质，合用超大剂量补液补电解质，合用超大剂量GCGC

19、【临床应用】第35页，此课件共46页哦5.5.血液病血液病 急性淋巴细胞性白血病、再障、粒细胞减少急性淋巴细胞性白血病、再障、粒细胞减少症、血小板减少症等症、血小板减少症等6.6.局部应用局部应用 一般性皮肤病，湿疹、牛皮癣、接触性皮炎一般性皮肤病，湿疹、牛皮癣、接触性皮炎等等 宜用宜用氢化可的松、泼尼松龙或氟轻松氢化可的松、泼尼松龙或氟轻松【临床应用临床应用】第36页，此课件共46页哦1.1.大剂量突击疗法大剂量突击疗法 l用于严重中毒性感染及各种休克用于严重中毒性感染及各种休克l氢化可的松静滴，首剂氢化可的松静滴，首剂200-300mg200-300mg，疗程，疗程3-5d3-5d2.2.

20、一般剂量长期疗法一般剂量长期疗法 l结缔组织病、肾病综合征和顽固性支气管哮喘结缔组织病、肾病综合征和顽固性支气管哮喘l泼尼松口服，显效后逐渐减至最小维持量，疗程泼尼松口服，显效后逐渐减至最小维持量，疗程6 61212个月个月【用法与疗程】第37页，此课件共46页哦3.3.小剂量替代疗法小剂量替代疗法 垂垂体体前前叶叶功功能能减减退退，肾肾上上腺腺皮皮质质次次全全切切除除术术后后及及原原发发性性、继继发发性性肾肾上上腺腺皮皮质质功功能能不不全全。一一般般维持量，氢化可的松维持量，氢化可的松10-20mg/d10-20mg/d。4.4.隔隔日日疗疗法法：根根据据肾肾上上腺腺皮皮质质激激素素分分泌泌

21、的的昼昼夜夜节节律律性性，将将一一日日或或两两日日的的总总药药量量在在隔隔日日清清晨晨一一次次给给予。予。5.5.局局部部应应用用：用用于于皮皮肤肤病病或或眼眼病病，可可用用氢氢化化可可的的松及泼尼松龙等。松及泼尼松龙等。【用法与疗程】第38页，此课件共46页哦Hypothalamic-pituitary-adrenal（HPA）axisCortison第39页，此课件共46页哦【不良反应】1.1.长期大剂量应用引起的不良反应长期大剂量应用引起的不良反应（1 1）医源性肾上腺皮质功能亢进症）医源性肾上腺皮质功能亢进症 水、盐、糖、蛋白、脂代谢紊乱水、盐、糖、蛋白、脂代谢紊乱（2 2）诱发或加重

22、溃疡）诱发或加重溃疡 刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，减弱胃粘膜的保护作用刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，减弱胃粘膜的保护作用（3 3）诱发或加重感染）诱发或加重感染 免疫抑制作用，结核病患者合用抗结核药免疫抑制作用，结核病患者合用抗结核药第40页，此课件共46页哦（4 4）心血管系统并发症）心血管系统并发症 水钠潴留，高血脂，高血压和动脉粥样硬化水钠潴留，高血脂，高血压和动脉粥样硬化（5 5）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓、抑制生）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓、抑制生长发育等长发育等 促进蛋白质分解，抑制合成，增加钙磷排泄促进蛋白质分解，抑制合成，增加钙磷排泄（6 6）精神失常）精神失常【不良反应】第

23、41页，此课件共46页哦2.停药反应（1 1）医源性肾上腺皮质功能不全）医源性肾上腺皮质功能不全 机机制制：长长期期大大剂剂量量使使用用GSGS反反馈馈性性抑抑制制下下丘丘脑垂体肾上腺皮质轴致肾上腺皮质萎缩。脑垂体肾上腺皮质轴致肾上腺皮质萎缩。【不良反应不良反应】（2 2）反跳现象与停药症状）反跳现象与停药症状 对激素依赖对激素依赖病情未完全控制病情未完全控制原病复发或恶化原病复发或恶化停药停药减量过快减量过快第42页，此课件共46页哦轻度：轻度：皮肤变薄皮肤变薄肌肉萎缩肌肉萎缩痤疮痤疮浮肿浮肿低血钾低血钾高血压高血压精神症状精神症状重度：重度：易于感染易于感染骨质疏松骨质疏松糖尿病糖尿病消化

24、性溃疡消化性溃疡动脉粥样硬化动脉粥样硬化停药反应停药反应GCGC不良反应不良反应第43页，此课件共46页哦禁忌证l病毒感染（麻疹、水痘）、真菌感染、严重精神病毒感染（麻疹、水痘）、真菌感染、严重精神病和癫痫、活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合术、病和癫痫、活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合术、骨折、创伤修复期、肾上腺皮质机能亢进症、严骨折、创伤修复期、肾上腺皮质机能亢进症、严重高血压、糖尿病、妊娠等。重高血压、糖尿病、妊娠等。l病情危急的适应证，虽有禁忌证存在，若不得不病情危急的适应证，虽有禁忌证存在，若不得不用，待危急情况过去后，尽早停药或减量。用，待危急情况过去后，尽早停药或减量。第44页，此课件

25、共46页哦GSGS药理作用与临床应用药理作用与临床应用物质代谢物质代谢 抗炎抗炎 免疫抑制免疫抑制 抗毒抗毒 抗休克抗休克 其他其他保保钠钠排排钾钾脂脂肪肪分分解解蛋蛋白白质质分分解解升升血血糖糖严严重重感感染染或或炎炎症症局局部部应应用用自自身身免免疫疫性性疾疾病病过过敏敏性性疾疾病病休休克克血血液液病病替替代代疗疗法法稳稳定定溶溶酶酶体体膜膜稳稳定定肥肥大大细细胞胞增增血血管管敏敏感感性性抑抑制制巨巨噬噬细细胞胞移移行行、成成纤纤维维细细胞胞合合成成及及磷磷脂脂酶酶A2活活性性干干扰扰巨巨噬噬细细胞胞减减少少淋淋巴巴细细胞胞干干扰扰补补体体作作用用耐耐受受内内毒毒素素减减少少致致热热原原改

26、改善善微微循循环环稳稳定定溶溶酶酶体体膜膜造造血血改改变变中中枢枢兴兴奋奋骨骨质质脱脱钙钙第45页，此课件共46页哦GSGS药理作用与不良反应药理作用与不良反应物质物质代谢代谢 抗炎抗炎 免疫抑制免疫抑制 抗毒抗毒 抗休克抗休克 其他其他保保钠钠排排钾钾脂脂肪肪分分解解蛋蛋白白质质分分解解升升血血糖糖诱诱发发或或加加重重感感染染精精神神失失常常骨骨质质疏疏松松诱诱发发或或加加重重溃溃疡疡功功能能亢亢进进综综合合征征停停药药反反应应心心血血管管系系统统并并发发症症稳稳定定溶溶酶酶体体膜膜稳稳定定肥肥大大细细胞胞增增血血管管敏敏感感性性抑抑制制巨巨噬噬细细胞胞移移行行、成成纤纤维维细细胞胞合合成成及及磷磷脂脂酶酶A2活活性性干干扰扰巨巨噬噬细细胞胞减减少少淋淋巴巴细细胞胞干干扰扰补补体体作作用用耐耐受受内内毒毒素素减减少少致致热热原原改改善善微微循循环环稳稳定定溶溶酶酶体体膜膜造造血血改改变变中中枢枢兴兴奋奋骨骨质质脱脱钙钙第46页，此课件共46页哦