噬血细胞综合征 (2)课件.ppt

《噬血细胞综合征 (2)课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《噬血细胞综合征 (2)课件.ppt（71页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、关于噬血细胞综合征关于噬血细胞综合征 (2)(2)现在学习的是第1页，共71页 噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome,HPS)亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(hemophagocytic lymphohistocytosis，HLH)是一种多种潜在病变引起淋巴细胞和组织细胞非恶性增生，产生细胞因子风暴所导致的一种危及生命的过度炎症反应状态。噬血细胞:巨噬细胞异常吞噬红细胞，白细胞，血小板及其前体细胞。现在学习的是第2页，共71页概 述 HLHHLH为一种多器官、多系统受累，并进行性加重为一种多器官、多系统受累，并进行性加重伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病，伴免疫功

2、能紊乱的巨噬细胞增生性疾病，病理生理特点病理生理特点：淋巴细胞和组织细胞非恶性增生，：淋巴细胞和组织细胞非恶性增生，分泌大量炎性因子所引起的严重甚至致命的炎症分泌大量炎性因子所引起的严重甚至致命的炎症状态状态临床特征临床特征：主要为发热、肝脾肿大、全血细胞减：主要为发热、肝脾肿大、全血细胞减少。少。现在学习的是第3页，共71页HLHHLH分类分类Janka GE.Klin Padiatr 2009,221(5):278-85.现在学习的是第4页，共71页HLHHLH分类分类汤永民，实用儿科临床杂志，2006，9（21）：513-516现在学习的是第5页，共71页原发性噬血细胞综合征原发性噬血细

3、胞综合征（primary HLH,pHLH)primary HLH,pHLH)多发生于婴幼儿童年发病率 0.12/10万未经治疗中位生存时间10 000 g/L10 000 g/L时才时才对确诊对确诊HPSHPS有有90%90%的敏感性和的敏感性和96%96%的特异性的特异性 Allen CE,et al.Pediatr Blood Cancer.2008;50:1127-1135.现在学习的是第36页，共71页不同疾病血清铁蛋白初始值不同疾病血清铁蛋白初始值Allen CE,et al.Pediatr Blood Cancer.2008;50:1127-1135.现在学习的是第37页，共71

4、页不同疾病血清铁蛋白峰值不同疾病血清铁蛋白峰值Allen CE,et al.Pediatr Blood Cancer.2008;50:1127-1135.HLH病人初始值及峰值明显增高现在学习的是第38页，共71页HLHHLH常见辅助检查结果（常见辅助检查结果（4 4）细胞免疫功能异常细胞免疫功能异常 *可有自然杀伤可有自然杀伤(NK)(NK)细胞数量及活性降细胞数量及活性降低低*诊断标准之一诊断标准之一*有研究认为有研究认为NKNK细胞数量明显降低及细胞数量明显降低及CD8CD8十十T T细胞数量明显升高者均预后不良细胞数量明显升高者均预后不良 Kogawa K。Blood,2002,99(

5、1):61-66 现在学习的是第39页，共71页HLHHLH常见辅助检查结果（常见辅助检查结果（5 5）骨髓涂片噬血细胞现象骨髓涂片噬血细胞现象*早期：中等度的增生性骨髓象，噬血现象不明显，常表现为反应性组织细胞增生，无恶性细胞浸润 *极期:除组织细胞增多外，有多少不等的吞噬性组织细胞。红系、粒系和巨核系均减少*晚期:骨髓增生度降低，难与细胞毒性药物所致的骨髓抑制鉴别现在学习的是第40页，共71页HLHHLH常见辅助检查结果（常见辅助检查结果（5 5续）续）骨髓涂片噬血细胞现象骨髓涂片噬血细胞现象*部分病人初次骨髓涂片中可发现异形淋巴细胞，应多次骨髓检测动态检测*诊断H敏感性为76.7%，特异

6、性为77.8%*噬血现象虽在诊断获得性噬血细胞综合征中具有重要意义，但没有噬血现象并不能排除噬而细胞综合征的诊断*有利于原发病的诊断，可帮助排除白血病、淋巴瘤及恶性肿瘤骨髓转移等 王昭等。中国实验血液学杂志，2009,17:1064-1066 现在学习的是第41页，共71页HLHHLH常见辅助检查结果（常见辅助检查结果（6 6）组织病理活检组织病理活检 受累器官组织活检如骨髓、肝、脾或淋巴结受累器官组织活检如骨髓、肝、脾或淋巴结等，可发现良性的淋巴组织细胞浸润，组织细等，可发现良性的淋巴组织细胞浸润，组织细胞呈吞噬现象，以吞噬红细胞为主，也可吞胞呈吞噬现象，以吞噬红细胞为主，也可吞噬血小板及白

7、细胞小板及白细胞分子遗传学分子遗传学 pHLHpHLH尤其是尤其是FHLHFHLH中可有相关基因中可有相关基因位点的突变，可鉴别原发与继发位点的突变，可鉴别原发与继发脑脊液检查脑脊液检查 非特异性，可有中等量的细胞增多，非特异性，可有中等量的细胞增多，主要为淋巴细胞，可能有单核细胞，但鲜有主要为淋巴细胞，可能有单核细胞，但鲜有噬血细细胞，可有蛋白增多胞，可有蛋白增多 现在学习的是第42页，共71页HLHHLH常见辅助检查结果（常见辅助检查结果（7 7）病因学检查病因学检查 感染相关性感染相关性HLHHLH，部分患儿，部分患儿可检测出或培养相应病原，病毒感染抗体可检测出或培养相应病原，病毒感染抗

8、体或或DNADNA影像学检查影像学检查 非特异性，部分病人胸片可见非特异性，部分病人胸片可见间质性肺浸润，但有时难于感染鉴别；间质性肺浸润，但有时难于感染鉴别；晚期病人头颅晚期病人头颅CTCT或或MRIMRI检查可发现异常，其检查可发现异常，其改变为陈旧性或活动性感染，脱髓鞘，出血，萎改变为陈旧性或活动性感染，脱髓鞘，出血，萎缩或水肿。缩或水肿。现在学习的是第43页，共71页Janka G.Klin Padiatr 2009 Sep;221(5):278-85.HLH临床表现及辅助检查阳性率*一般为非特异性.现在学习的是第44页，共71页HLHHLH诊断标准诊断标准 HLH临床表现多样非特异性

9、，诊治中需密切观察，动态监测随着对HLH机制研究，诊断标准亦在变化目前多用国际组织细胞协会HLH-2004诊断标准现在学习的是第45页，共71页国际组织细胞协会国际组织细胞协会2004-HLH2004-HLH诊断标准诊断标准Henter JI，et al.Pediatr Blood Cancer.2007;48:124-131.现在学习的是第46页，共71页 HLH-2004 HLH-2004诊断标准诊断标准(中文版）中文版）满满足以下足以下2 2条之一者即可建立条之一者即可建立HLHHLH诊诊断断:1.1.分子生物学分子生物学诊诊断符合断符合HLH HLH 2.2.满满足以下足以下8 8条中

10、的条中的5 5条条诊诊断断标标准准 原始原始诊诊断断标标准准(所有患者均需要所有患者均需要评评估估)发热发热(持持续时续时7 d,7 d,最高体温最高体温 38.5)38.5)脾大（肋下脾大（肋下 3cm3cm）血血细细胞减少：影响胞减少：影响2 2或或3 3系外周血系外周血细细胞胞 (血血红红蛋白蛋白90 g/L(90 g/L(新生儿新生儿:血血红红蛋白蛋白l00g/L)l00g/L)血小板血小板100 x 10100 x 109 9/L/L，中性粒，中性粒细细胞胞1.0 x101.0 x109 9/L)/L)高三高三酰酰甘油血症和甘油血症和(或或)低低纤维纤维蛋白原血症蛋白原血症 禁食后三

11、禁食后三酰酰甘油甘油 3.0 mmol/L 3.0 mmol/L 或或 正常正常值值33个个标标准差准差 纤维纤维蛋白原蛋白原 1.5g/L1.5g/L或或 正常正常值值33个个标标准差准差 骨髓，脾或淋巴骨髓，脾或淋巴结结中中发现发现噬血噬血细细胞胞现现象而无象而无恶变证恶变证据据 新增新增诊诊断断标标准准 NKNK细细胞活性减低或缺乏胞活性减低或缺乏(根据当地根据当地实验实验室指室指标标)铁铁蛋白蛋白 500 g/L500 g/L 可溶性可溶性CDR(sIL-2r)2 400 U/mLCDR(sIL-2r)2 400 U/mL 备注：以上8条标准必须符合其中5条才能诊断HPS，但对于分子诊

12、断符合HLH的患者可不必满足以上5条标准。现在学习的是第47页，共71页 HLH-2004 HLH-2004诊断标准备注诊断标准备注u如果初次骨髓检查没有发现噬血细胞，应复查骨髓，可进行其他器官检查。多次骨髓检查有助于诊断。u下列检查可提供支持诊断的依据：*脑脊液单个核细胞增多和/或蛋白增高*肝活检病理表现类似慢性持续性肝炎u支持诊断HLH的临床及实验室检查还包括：脑膜刺激征，淋巴结肿大，黄疸，皮疹，肝酶异常，低蛋白血症，低钠血症，高极低密度脂蛋白血症，低高密度脂蛋白血症 现在学习的是第48页，共71页 美国血液学会美国血液学会2009HLH2009HLH诊断标准诊断标准在HLH-2004诊断

13、标准的基础上，做了部分的修改(1)(1)分子生物学诊断符合HPS或X-连锁淋巴组织增生综合征(XLP)；(2)(2)以下指标4条中至少符合3条：发热，脾大，血细胞减少(外周血至少有两系以上减少）有肝炎表现；(3)(3)以下指标4条中至少符合1条：骨髓、脾脏或淋巴结中发现噬血现象，铁蛋白升高，可溶性IL-2受体(sCD25)水平升高(有年龄相关性)NK细胞活性减低或缺失；(4)(4)其他可支持HLH诊断的指标:高甘油三酯血症，低纤维蛋白原血症，低钠血症。Filipovich AH.。Hematology,2009:127-131 现在学习的是第49页，共71页Filipovich AH.。Hem

14、atology,2009:127-131 美国血液学会美国血液学会2009HLH2009HLH诊断标准诊断标准现在学习的是第50页，共71页 HLH HLH鉴别诊断鉴别诊断HLH临床表现缺乏特异性HLH机制不明，病因复杂HLH病情多进展迅速，未经治疗多因全血细胞减少继发感染、多脏衰或中枢受累而死亡，故强调早期诊断早期治疗现在学习的是第51页，共71页 HLH HLH鉴别诊断鉴别诊断(1)(1)原发与继发HLH鉴别原发与继发HLH在临床表现上缺乏特异性区别分子生物学诊断目前仅在部分研究机构进行，且得到检测报告周期长 部分原发HLH缺乏阳性家族史原发HLH患儿常伴有感染尤其是病毒感染，也常由病毒感

15、染而诱发 现在学习的是第52页，共71页原发HLH约70-80%发病时年龄1岁儿童中25%为原发，成人多为继发一般情况下，认为在2岁前发病者多提示为家族性HPS，而8岁后发病者，则多考虑为继发性HPS；在2-8岁之间发病者，则要根据临床表现来判断，如果仍难以确定，则应按家族性HPS处理，有条件者尽量进行相关分子生物学及遗传学检测 原发与继发HLH鉴别续现在学习的是第53页，共71页X连锁淋巴细胞增生症(XLP)X连锁遗传，缺陷基因(SAP)在Xq25-26,同一母系中相关的二名或以上男性表现出EBV感染有关的XLP表型：致死性传单；低或无丙种球蛋白血症；恶性淋巴瘤（B-NHL）再生障碍性贫血

16、疑似病例：男性患者，EBV感染表现伴有：抗EBV核抗体滴度低下或缺乏；IgG1和/或IgG3缺乏，或高IgA/IgM HLH HLH鉴别诊断鉴别诊断(2)(2)现在学习的是第54页，共71页与全血细胞减少相关疾病鉴别：恶性组织细胞病：BM见异常组织细胞，多无血脂改变再障：肝脾不大，骨髓像白血病：外周血/骨髓幼稚细胞 其他疾病 传单、败血症、类风湿、SLE等注：以上疾病均可合并继发HLH，诊治中需鉴别 HLH HLH鉴别诊断（鉴别诊断（3)3)现在学习的是第55页，共71页早期诊断早期治疗治疗目标短期目标：抑制严重的免疫活化状态 杀伤过度活化的免疫细胞（巨噬细胞）针对存在诱发因素的治疗如感染、肿

17、瘤等长期目标：替代存在缺陷的免疫系统：如造血干细胞移植 HLH HLH治疗治疗现在学习的是第56页，共71页HLHHLH治疗的选择治疗的选择Blood,2002,100:23672373现在学习的是第57页，共71页HLHHLH治疗选择示意图治疗选择示意图现在学习的是第58页，共71页HLHHLH治疗用药物治疗用药物依托泊苷：依托泊苷：依托泊苷(足叶乙苷，VP-16)为细胞毒类药物，对单核巨噬细胞及组织细胞的选择性作用最强，此外也是细胞凋亡诱导剂。1980年开始用于HLH，取得较好疗效，目前是家族性HLH(FHL)的首选药物，也是治疗的关键药物。皮质激素：皮质激素：作用为杀伤淋巴细胞，抑制细胞

18、因子产生，诱导抗原提呈细胞，如树突细胞分化。在各种皮质激素中，应用最多的是地塞米松(DEX)，原因之一是其通过血一脑脊液屏障较泼尼松好，并有较高的治疗效价。现在学习的是第59页，共71页环孢素环孢素(A)(A)：CSA靶目标为T细胞及巨噬细胞。对T细胞有明显抑制作；可抑制巨噬细胞产生IL-6,IL-1,and TNF-作为维持治疗用药，对风湿免疫类疾病并HLH有效。丙种球蛋白：丙种球蛋白：大剂量静脉注射丙种球蛋白(IVIG)多应用于感染相关HLHHLHHLH治疗用药物（治疗用药物（2 2）现在学习的是第60页，共71页环孢素环孢素(A)(A)：CSA靶目标为T细胞及巨噬细胞。对T细胞有明显抑制

19、作；可抑制巨噬细胞产生IL-6,IL-1,and TNF-作为维持治疗用药，对风湿免疫类疾病并HLH有效。丙种球蛋白：丙种球蛋白：大剂量静脉注射丙种球蛋白(IVIG)多应用于感染相关HLHHLHHLH治疗用药物（治疗用药物（2 2）现在学习的是第61页，共71页美罗华（Rituximab）：CD20单抗，多用于EBV相关HLH,可灭活EBV感染的B淋巴细胞，多与其他药物联合应用直接拮抗细胞因子的抗TNF抗体和IL-1受体拮抗剂 抗胸腺细胞球蛋白：抑制T细胞活化,但单用多疗效不佳 HLHHLH治疗用药物（治疗用药物（3 3）现在学习的是第62页，共71页常用方案：HLH-1994 HLH-200

20、4HLHHLH治疗方案治疗方案现在学习的是第63页，共71页HLH-1994HLH-1994方案详解方案详解 初始治疗（初始治疗（8 8周）周）Dex Dex：10mg/m2.d210mg/m2.d2周，周，5mg/m2.d25mg/m2.d2周，周，2.5mg/m2.d22.5mg/m2.d2周，周，1.25mg/m2.d11.25mg/m2.d1周，周，1 1周减停周减停 VP-16VP-16：150mg/m2150mg/m2，每周，每周2 2次次22周，每周周，每周1 1 次次66周周 IT(MTX)IT(MTX)：第：第3-63-6周每周周每周1 1次，共次，共4 4周周 现在学习的是

21、第64页，共71页 维持治疗（维持治疗（9-529-52周）：周）：CSA:5-6mg/kg.dCSA:5-6mg/kg.d（维持谷浓度（维持谷浓度200ng/L200ng/L）Dex:Dex:每每2 2周用初治量冲击周用初治量冲击3 3天天 VP-16:150mg/mVP-16:150mg/m2 2，每，每2 2周一次周一次BMTBMT：为根治本病方法：为根治本病方法04HLH04HLH治疗方案：治疗方案：与与9494方案基本一致，但方案基本一致，但CSACSA从第一天就开从第一天就开始始HLH-94HLH-94方案详解续方案详解续现在学习的是第65页，共71页HLHHLH治疗治疗支持/对症

22、治疗：*抗感染*血浆/血浆置换*凝血因子、血小板、红细胞*抗DIC，水电酸碱平衡*营养、热量*器官功能维持:呼吸支持等现在学习的是第66页，共71页HLHHLH治疗治疗 造血干细胞移植遗传性HLH最终治疗方法1986年最初报道成功病例，现成功病例增多肺和肝相关的移植死亡成为问题。需要适合的预处理。减低前处理强度的移植(reduced-intensity conditioning;RIC)正在试行，但有移植不全风险已见有效报道使用氟达拉滨(fludarabine)作为RIC治疗抵抗性HLH，疗效有待验证Cooper N,etl,a Blood,2006,107(3):1233一1236.现在学习

23、的是第67页，共71页HLH-94HLH-94治疗效果治疗效果21个国家参加合作1994.7.1-1998.6.30共113例：年龄0-15岁，其中25例（22例起病时，3例治疗中）有同胞患病，确诊为FHLH，年龄0-6岁，65 例BMT,48例单纯化疗，平均随访37.5个月63例（56%）存活，50例（44%）死亡；BMT40/65(61.54%)存活现在学习的是第68页，共71页 表1 HLH-94方案治疗113例HLH的效果 全部病例 FHLH (113例)（25例）BMT后存活 40 13 BMT后死亡 25 7 无BMT存活 23 无BMT死亡 25 5现在学习的是第69页，共71页

24、 开始治开始治 全部全部 FHLH BMT FHLH BMT 无无BMTBMT疗年龄 （113）（25）（65）（20）0-30-3月月 12/3012/30（40%40%）6/136/13（46%46%）11/2111/21（52%52%）3-123-12月月 15/3415/34（44%44%）2/42/4（50%50%）14/2214/22（6464）1/11/112-2412-24月月 19/2519/25（76%76%）3/43/4（75%75%）10/1410/14（71%71%）8/88/82424月月 17/2417/24（71%71%）2/42/4（50%50%）5/85/8（62%62%）11/1111/11合计合计 63/11363/113（56%56%）13/2513/25（52%52%）40/6540/65（62%62%）20/2020/20均年龄均年龄 1919月月 1313月月 1313月月 4747月月范围范围 0-1450-145月月 0-820-82月月 1313月月 10-4510-45月月表2 不同年龄治疗后的存活情况现在学习的是第70页，共71页26.09.202226.09.2022感感谢谢大大家家观观看看现在学习的是第71页，共71页