抗慢性心功能不全药.ppt

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1、关于抗慢性心功能不全药现在学习的是第1页，共46页要点要点心衰的定义及基本病理生理过程心衰的定义及基本病理生理过程常用的治疗慢性充血性心功能不全的药常用的治疗慢性充血性心功能不全的药物物强心苷的药理作用、机制，临床应用，毒性强心苷的药理作用、机制，临床应用，毒性及其防治及其防治ACE抑制剂的药理作用机制，临床应用抑制剂的药理作用机制，临床应用受体阻滞剂在心衰中的应用受体阻滞剂在心衰中的应用其他治疗心功能不全药物的药理作用其他治疗心功能不全药物的药理作用现在学习的是第2页，共46页我们本次课讲授的药物是我们本次课讲授的药物是正性肌力药，如强心苷、正性肌力药，如强心苷、PDE抑制剂、抑制剂、受体激

2、动剂等受体激动剂等ACE抑制剂，如卡托普利等抑制剂，如卡托普利等血管紧张素血管紧张素II受体拮抗剂，如氯沙坦等受体拮抗剂，如氯沙坦等利尿剂，如噻嗪类、留钾利尿剂利尿剂，如噻嗪类、留钾利尿剂受体阻滞剂，如美托洛尔，卡维地洛受体阻滞剂，如美托洛尔，卡维地洛（兼有（兼有受体阻滞作用）受体阻滞作用）血管扩张剂，如硝酸甘油、肼屈嗪等血管扩张剂，如硝酸甘油、肼屈嗪等现在学习的是第3页，共46页慢性心功能不全慢性心功能不全（chronic or congestive heart failure，CHF）各种病因引起的多种心脏各种病因引起的多种心脏疾病的终末阶段。疾病的终末阶段。适当静脉回流下，心排出量适当静

3、脉回流下，心排出量绝对绝对/相对减少，不能满足相对减少，不能满足机体、组织所需的一种病机体、组织所需的一种病理状态和临床综合症理状态和临床综合症它同时伴有心肌收缩它同时伴有心肌收缩/舒舒张功能下降，最终致体循环张功能下降，最终致体循环或或/和肺循环淤血，称为和肺循环淤血，称为CHF。现在学习的是第4页，共46页CHF的发病机制的发病机制尽管尽管CHF的发病机制是心肌的收缩和舒张功能障碍，的发病机制是心肌的收缩和舒张功能障碍，但在但在CHF的慢性演进过程中，机体也经历了由适应的慢性演进过程中，机体也经历了由适应（代偿）到适应不良（失代偿）的病理过程。（代偿）到适应不良（失代偿）的病理过程。心脏的

4、代偿功能是有限的，而且过强的代偿机制反而心脏的代偿功能是有限的，而且过强的代偿机制反而加重原衰竭心脏的负荷，使心收缩力进一步减弱，顺加重原衰竭心脏的负荷，使心收缩力进一步减弱，顺应性进一步下降，形成恶性循环，最终导致心功能失应性进一步下降，形成恶性循环，最终导致心功能失代偿，而出现一系列的临床症状。代偿，而出现一系列的临床症状。现在学习的是第5页，共46页心功障碍心功障碍（收缩功能（收缩功能，舒张功能，舒张功能）输出量输出量神经激素神经激素（RAS、CA）水钠潴留水钠潴留 血容量血容量静脉淤血静脉淤血心肌心肌 1-R血管收缩血管收缩阻抗阻抗后负荷后负荷心缩力心缩力顺应性顺应性心肌肥大、重构心肌

5、肥大、重构血管肥厚、重构血管肥厚、重构前负荷前负荷肺循环淤血肺循环淤血（左心功能不全）（左心功能不全）体循环淤血体循环淤血（右心功能不全）（右心功能不全）心功障碍的病理生理学与药物作用的环节心功障碍的病理生理学与药物作用的环节现在学习的是第6页，共46页现代药物治疗现代药物治疗CHF的目的的目的改善血流动力学状况并尽快缓解症状改善血流动力学状况并尽快缓解症状防止心肌继续损害并延缓自然病程。重防止心肌继续损害并延缓自然病程。重点是防止或逆转心肌肥厚，点是防止或逆转心肌肥厚，降低病死率，延长存活期和提高生活质降低病死率，延长存活期和提高生活质量量 现在学习的是第7页，共46页CHF治疗靶位治疗靶位

6、收缩功能障碍收缩功能障碍大约有大约有2/3的患者具有心肌收缩功能障碍。的患者具有心肌收缩功能障碍。一般选用增强心肌收缩性的药物，也可用扩一般选用增强心肌收缩性的药物，也可用扩张血管药减轻前后负荷以改善心肌顺应性而张血管药减轻前后负荷以改善心肌顺应性而提高收缩性。提高收缩性。舒张功能障碍舒张功能障碍心室的舒张也是一主动耗能过程。心室的舒张也是一主动耗能过程。血管紧张素转换酶（血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂，）抑制剂，受体受体阻断药，硝酸酯类等对抑制心肌肥厚，提高阻断药，硝酸酯类等对抑制心肌肥厚，提高顺应性有一定疗效顺应性有一定疗效现在学习的是第8页，共46页CHF的分子生物学基础的分子生物学基

7、础除前述的心脏调节功能的变化，还有受体、信号转导除前述的心脏调节功能的变化，还有受体、信号转导系统、兴奋系统、兴奋-收缩偶联过程与收缩偶联过程与Ca2+代谢等分子生物学代谢等分子生物学的改变。的改变。交感神经的激活与交感神经的激活与1受体信号转导的变化受体信号转导的变化内分泌的异常激活内分泌的异常激活肾素血管紧张素醛固酮系统（肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）激）激活活AVP（精氨酸加压素）释放增加（精氨酸加压素）释放增加内皮素（内皮素（endothelin,ET）心钠素（心房肽，心钠素（心房肽，ANF）其他内源性调节物其他内源性调节物兴奋兴奋-收缩偶联障碍收缩偶联障碍基本作用是增加基本作用

8、是增加心肌收缩力与留心肌收缩力与留钠作用钠作用现在学习的是第9页，共46页治疗治疗CHF药物的分类药物的分类正性肌力药，如强心苷、正性肌力药，如强心苷、PDE抑制剂、抑制剂、受体激动剂等受体激动剂等利尿剂，如噻嗪类、留钾利尿剂利尿剂，如噻嗪类、留钾利尿剂血管扩张剂，如硝酸甘油等血管扩张剂，如硝酸甘油等ACE抑制剂，如卡托普利等抑制剂，如卡托普利等受体阻滞剂，如美托洛尔，卡维地洛受体阻滞剂，如美托洛尔，卡维地洛（兼有（兼有受体阻滞作用）受体阻滞作用）现在学习的是第10页，共46页治疗CHF药物的分类血管紧张素转化酶抑制药 卡托普利等强心苷类 地高辛等利尿药与血管扩张药 噻嗪类、硝普钠等-受体阻断

9、药 美托洛尔、卡维地洛等其他治疗CHF药磷酸二酯酶抑制剂：氨力农、米力农钙增敏剂：匹莫苯钙通道阻滞药：氨氯地平-受体激动药：多巴酚丁胺 现在学习的是第11页，共46页强心苷药理及其临床应用强心苷药理及其临床应用右图：洋地黄右图：洋地黄(Digitalis)强心苷主要来源于高等强心苷主要来源于高等植物植物我国含强心苷的植物资我国含强心苷的植物资源丰富，迄今，已自各源丰富，迄今，已自各种植物中提得种植物中提得300多种强多种强心甙，临床常用的仅心甙，临床常用的仅45种。种。现在学习的是第12页，共46页强心苷的化学结构强心苷的化学结构甾核苷元 3个洋地黄糖不饱和内酯环现在学习的是第13页，共46页

10、苷元中甾核上的羟基数与强心苷作用快、慢、长、短有关。羟基数多者发挥作用快，持续时间短。洋地黄毒苷 1 个羟基地高辛 2 个羟基毒毛旋花苷K 4 个羟基现在学习的是第14页，共46页强心苷的药理作用强心苷的药理作用正性肌力作用正性肌力作用（positive inotropic effect）选择性的直接收缩作用选择性的直接收缩作用，加强正常心肌或衰竭心肌的收缩力。加强正常心肌或衰竭心肌的收缩力。心肌收缩力增加，心肌收缩速率提高：改善心肌收缩力增加，心肌收缩速率提高：改善CHF患者心输患者心输出量。出量。对正常心脏的心输出量反而减少。对正常心脏的心输出量反而减少。心肌耗氧量反而增心肌耗氧量反而增加

11、。加。现在学习的是第15页，共46页各药物作用可能产生的效果单用正性肌力药效果不好。I：正性肌力药；V：血管扩张药；D：利尿药现在学习的是第16页，共46页Na+K+Na+3Na+Ca2+Ca2+DIGOXINCa2+iCa2+Na-K ATPaseNa-Ca2 交换交换增强心肌收缩力现在学习的是第17页，共46页负性频率作用（负性频率作用（negative chronotropic effect）间接作用：是正性肌力作用的结果。间接作用：是正性肌力作用的结果。直接作用：是强心苷的毒性作用，是抑制心直接作用：是强心苷的毒性作用，是抑制心肌传导系统的结果。肌传导系统的结果。心肌收缩力交感活性心率

12、增加心衰时降低心肌收缩力交感活性心率用药后现在学习的是第18页，共46页l 对心脏电生理特性的影响对心脏电生理特性的影响 现在学习的是第19页，共46页洋地黄作用对EKG的影响Q-T 间期缩短 ST-T压低T波倒置 房室传导阻滞A-VB异位节律早搏心动过速颤动、扑动 正常治疗量洋地黄中毒量洋地黄中毒量洋地黄现在学习的是第20页，共46页心电图洋地黄效应现在学习的是第21页，共46页强心苷药代动力学特征强心苷药代动力学特征现在学习的是第22页，共46页强心苷的治疗用途（适应症）强心苷的治疗用途（适应症）充血性心力衰竭充血性心力衰竭仍是临床上治疗心衰的重要药物之一仍是临床上治疗心衰的重要药物之一适

13、用于各种原因引起的适用于各种原因引起的CHF，但强心甙对不同原因引起的，但强心甙对不同原因引起的CHF的的疗效差异很大疗效差异很大对瓣膜病、先心、高血压、动脉硬化等所致心功能不全，对瓣膜病、先心、高血压、动脉硬化等所致心功能不全，疗效较好。对伴有心房纤颤、心率快的疗效尤佳。疗效较好。对伴有心房纤颤、心率快的疗效尤佳。对继发于高排出量性心功能不全，因心肌能量代谢障碍，对继发于高排出量性心功能不全，因心肌能量代谢障碍，疗效较差。疗效较差。对肺原性心脏病、严重心肌损伤或有活动性心肌炎者，对肺原性心脏病、严重心肌损伤或有活动性心肌炎者，强心甙的疗效差，且易致强心甙中毒。强心甙的疗效差，且易致强心甙中毒

14、。对机械性阻塞所致的心功能不全疗效最差，甚至无效。对机械性阻塞所致的心功能不全疗效最差，甚至无效。现在学习的是第23页，共46页某些心律失常某些心律失常心房纤颤：通过迷走效应和对房室结的传导抑心房纤颤：通过迷走效应和对房室结的传导抑制，减少心室率。一般不能完全转律。常与抗心制，减少心室率。一般不能完全转律。常与抗心律失常药合用。律失常药合用。心房扑动：缩短心房有效不应期，可转为房颤，心房扑动：缩短心房有效不应期，可转为房颤，减少心室率。个别患者在停药后，可能转律。减少心室率。个别患者在停药后，可能转律。室上性心动过速。多在其他疗法无效时才用。室上性心动过速。多在其他疗法无效时才用。房扑房扑房颤

15、房颤fff现在学习的是第24页，共46页不良反应及其防治不良反应及其防治强心甙安全范围小，治疗量接近中毒量强心甙安全范围小，治疗量接近中毒量的的60%，且药动学及毒性反应个体差异，且药动学及毒性反应个体差异大，其中毒发生率高达大，其中毒发生率高达20%。主要的诱因是主要的诱因是心功能不全常伴有缺心功能不全常伴有缺O2，心肌缺血，肾功，心肌缺血，肾功能不全等病理因素能不全等病理因素治疗时常配伍应用利尿药而导致低血钾，低治疗时常配伍应用利尿药而导致低血钾，低血钙和低血镁。血钙和低血镁。现在学习的是第25页，共46页不良反应不良反应(毒性反应毒性反应)消化道反应，是中毒早期较为常见的不良反消化道反应

16、，是中毒早期较为常见的不良反应。应注意与因强心苷用量不足，心功能不应。应注意与因强心苷用量不足，心功能不全未被控制所致的胃肠道症状相鉴别。全未被控制所致的胃肠道症状相鉴别。中枢神经系统反应及视觉障碍，有眩晕、头中枢神经系统反应及视觉障碍，有眩晕、头痛、疲劳、失眠、谵妄等。还有黄视症，绿痛、疲劳、失眠、谵妄等。还有黄视症，绿视症及视物模糊等。视症及视物模糊等。中毒先兆中毒先兆现在学习的是第26页，共46页心脏反应，为最严重的毒性反应心脏反应，为最严重的毒性反应快速性心律失常快速性心律失常：异位节律点自律性增高（室异位节律点自律性增高（室性早博及房性或室性心动过速），最多最早见性早博及房性或室性心

17、动过速），最多最早见的是室性早博（约占的是室性早博（约占33%），严重的发展为室），严重的发展为室颤而导致死亡。颤而导致死亡。抑制房室传导，可致各种程度的抑制房室传导，可致各种程度的房室传导阻滞房室传导阻滞，轻度部分阻滞，严重房室传导完全阻滞。轻度部分阻滞，严重房室传导完全阻滞。抑制窦房结，降低窦房结自律性，引起抑制窦房结，降低窦房结自律性，引起窦性心窦性心动过缓动过缓，但窦性停搏少见。，但窦性停搏少见。现在学习的是第27页，共46页防治措施防治措施a.停药：停用强心苷类药物、利尿药停药：停用强心苷类药物、利尿药(排排K+利尿药利尿药)；b.及时补及时补K+；c.及时给予苯妥英钠；利多卡因及时

18、给予苯妥英钠；利多卡因d.对窦性心动过缓等慢性心律失常对窦性心动过缓等慢性心律失常阿托品；阿托品；e.给予地高辛抗体给予地高辛抗体目前最新治疗手段；目前最新治疗手段；避免诱因：低血钾、高血钙、低镁血症、缺氧。避免诱因：低血钾、高血钙、低镁血症、缺氧。注意个体化的用药方案，并结合严密的临床药效学观察和血药浓度监测注意个体化的用药方案，并结合严密的临床药效学观察和血药浓度监测（2ng/ml）掌握停药的指征。掌握停药的指征。现在学习的是第28页，共46页治疗治疗轻度中毒（轻度快速型心律失常），可口服氯化钾轻度中毒（轻度快速型心律失常），可口服氯化钾36g/日，分日，分34次服，必要时可用氯化钾次服，

19、必要时可用氯化钾1.53.0g加加入入5%葡萄糖液葡萄糖液500ml中静脉滴注（中静脉滴注（1ml/min）。对肾功）。对肾功能不全、高血钾症及严重房室传导阻滞者不宜用钾盐。能不全、高血钾症及严重房室传导阻滞者不宜用钾盐。重症快速型心律失常（频发的室性早搏及室性心动过重症快速型心律失常（频发的室性早搏及室性心动过速、二联律等），宜用苯妥英钠或利多卡因。对中毒速、二联律等），宜用苯妥英钠或利多卡因。对中毒时出现的传导阻滞或窦性心动过缓宜用阿托品治疗。时出现的传导阻滞或窦性心动过缓宜用阿托品治疗。地高辛特异抗体地高辛特异抗体Fab片段可有效地抢救危及生命的地高辛中片段可有效地抢救危及生命的地高辛中

20、毒。毒。现在学习的是第29页，共46页给药方法给药方法传统用法传统用法分为两个步骤，即先于短期内给予负荷剂量分为两个步骤，即先于短期内给予负荷剂量（全效量）达（全效量）达“洋地黄化洋地黄化”，继之给予维持量，以维持，继之给予维持量，以维持疗效。这种方法易引起中毒故已少用。疗效。这种方法易引起中毒故已少用。对病情危急者可静脉注射毛花甙丙或毒毛花甙对病情危急者可静脉注射毛花甙丙或毒毛花甙K症状控制症状控制后再改用口服制剂维持。后再改用口服制剂维持。目前主张目前主张用量较小。逐日给恒定剂量地高辛（用量较小。逐日给恒定剂量地高辛（0.25 0.375 mg）后，中毒发生率明显下降（低于）后，中毒发生率

21、明显下降（低于12%）。）。小剂量（小剂量（0.125 mg，1日日1次）的地高辛治疗次）的地高辛治疗CHF，既有，既有明显的神经内分泌调制作用，也有正性肌力作用，并明显的神经内分泌调制作用，也有正性肌力作用，并较少发生中毒。较少发生中毒。现在学习的是第30页，共46页药物相互作用药物相互作用考来烯胺、新霉素在肠中与地高辛结合，防碍其吸收，考来烯胺、新霉素在肠中与地高辛结合，防碍其吸收，降低血浓度。降低血浓度。奎尼丁从组织结合处置换地高辛，减少其分布容积，使奎尼丁从组织结合处置换地高辛，减少其分布容积，使90%患者的地高辛血药浓度提高一倍，二药合用时宜减少地患者的地高辛血药浓度提高一倍，二药合

22、用时宜减少地高辛用量高辛用量30%50%。胺碘酮、维拉帕米、丙胺太林、四环素、红霉素等也胺碘酮、维拉帕米、丙胺太林、四环素、红霉素等也可使地高辛血浓度升高。合用上述药物时应予以调整可使地高辛血浓度升高。合用上述药物时应予以调整强心甙剂量。强心甙剂量。现在学习的是第31页，共46页非强心苷类正性肌力药非强心苷类正性肌力药氨立农氨立农(amrinone)、米力农、米力农(milrinone)磷酸二酯酶抑制药磷酸二酯酶抑制药抑制磷酸二酯抑制磷酸二酯(PDE)cAMP正正性肌力和扩血管性肌力和扩血管外周阻力外周阻力心输出量心输出量。用于心衰短时间的支持疗法，尤其对强心苷、用于心衰短时间的支持疗法，尤其

23、对强心苷、利尿药、扩血管药反应差者。利尿药、扩血管药反应差者。长期应用可增加死亡率，缩短生存时间。长期应用可增加死亡率，缩短生存时间。现在学习的是第32页，共46页受体激动药多巴酚丁胺、异波帕胺现在学习的是第33页，共46页-Blocker药理作用及机制药理作用及机制拮抗拮抗CHF时过高的交感神经活性（时过高的交感神经活性（HR、心肌收缩力、心肌收缩力、肾素分泌肾素分泌 、RAS）上调上调 受体，抗心律失常受体，抗心律失常carvedilol兼有阻断兼有阻断受体、抗生长及抗氧自由基等作用，受体、抗生长及抗氧自由基等作用，长期应用降低死亡率，提高生存率。长期应用降低死亡率，提高生存率。可选用的可

24、选用的 受体药物：拉贝洛尔（受体药物：拉贝洛尔（labetalol）、卡维洛）、卡维洛尔（尔（carvedilol）、比索洛尔（）、比索洛尔（bisoprolol）现在学习的是第34页，共46页-Blocker临床用途基础病因为扩张型心肌病者尤为合适用于已采取了标准的利尿剂用于已采取了标准的利尿剂+ACEI+digoxin治疗的非卧床的、稳定的心衰患者治疗的非卧床的、稳定的心衰患者。注意事项应用初期可出现（第35周内）心功能恶化，须小量给药，逐渐增量到最大耐受剂量（数月内）。不能突停。现在学习的是第35页，共46页钙通道阻滞药（钙通道阻滞药（CCB）短效短效CCB如硝苯地平等可使如硝苯地平等可

25、使CHF恶化，增恶化，增加加CHF者的病死率，不适于者的病死率，不适于CHF治疗治疗长效长效CCB如氨氯地平等作用出现缓慢而持如氨氯地平等作用出现缓慢而持久久机制：机制：在治疗在治疗CHF时不伴有不利的神经激素方面作用，时不伴有不利的神经激素方面作用，且可逆转心肌肥厚。且可逆转心肌肥厚。该药还有抗动脉粥样硬化、抗该药还有抗动脉粥样硬化、抗TNF-及及IL等作用。等作用。现在学习的是第36页，共46页肾素血管紧张素醛固酮系统现在学习的是第37页，共46页ACEIs 和 ARBs 的作用部位Willenheimer,R,et al.,Europ Heart Journ 1999(20):997-1

26、008缓激肽灭活降解产物血管扩张，利钠利尿，对抗重构肾素血管紧张素原血管紧张素糜酶血管紧张素血管收缩，水钠潴留，血管平滑肌与心肌重构抗增殖，抗细胞分化，组织修复ACE/BK IIXACEIXAT1 受体阻滞物X现在学习的是第38页，共46页血管紧张素转化酶抑制药抗CHF的作用机制抑制Ang转化酶的活性：Ang生成降低儿茶酚胺、加压素、ET1含量，上调 1R缓激肽（可促NO及PGI2产生）降解醛固酮生成；恢复心钠肽含量及清除自由基改善血流动力学全身血管阻力，CO，室壁张力，肾血流等。现在学习的是第39页，共46页逆转重构肥厚，其机制是抑制参与细胞生长、分化、增生的调控的原癌基因。ACEI Ang

27、 细胞内DNA，RNA含量 蛋白质合成 促生长作用ACEIAng原癌基因c-fos，c-myc，c-jun表达细胞生长增殖 现在学习的是第40页，共46页AngII受体(AT1)拮抗药的特点阻断ACE和糜酶通路所产生的Ang；不良反应少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等明显降低患者再住院率和病死率主要的药物有氯沙坦（losartar）维沙坦（又称缬沙坦,valsartan）伊白沙坦（irbesartan）现在学习的是第41页，共46页钙增敏剂增加肌钙蛋白C对钙离子敏感性，增加收缩力但不增加能量消耗，但具舒张延缓和提高舒张期张力副作用。多数还兼具PDE抑制作用常用药：匹莫苯、硫马唑、噻唑嗪酮利尿剂

28、血管扩张剂现在学习的是第42页，共46页心力衰竭治疗建议概要（2002）不同心功能分级心力衰竭患者的治疗NYHA心功能级：控制危险因素；ACE抑制剂。NYHA心功能级：ACE抑制剂；利尿剂；-受体阻滞剂；地高辛用或不用。NYHA心功能级：ACE抑制剂；利尿剂；-受体阻滞剂；地高辛。NYHA心功能级：ACE抑制剂；利尿剂；地高辛；醛固酮受体拮抗剂；病情稳定者，谨慎应用-受体阻滞剂。现在学习的是第43页，共46页抗慢性心功能不全药小结抗慢性心功能不全药小结:现在学习的是第44页，共46页Thank you!Thank you!Thank you!Thank you!现在学习的是第45页，共46页感感谢谢大大家家观观看看现在学习的是第46页，共46页