慢性充血性心力衰竭治疗进展.ppt

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1、关于慢性充血性心力衰竭治疗进展现在学习的是第1页，共45页一、引言一、引言 n n慢性充血性心力衰竭慢性充血性心力衰竭(CHFCHFCHFCHFChronic Heart Chronic Heart Chronic Heart Chronic Heart Failure)Failure)Failure)Failure)是一种严重临床综合征是一种严重临床综合征是一种严重临床综合征是一种严重临床综合征,为大多数器质性心为大多数器质性心为大多数器质性心为大多数器质性心脏病进展的结局。在冠心病病死率已经下降的发脏病进展的结局。在冠心病病死率已经下降的发脏病进展的结局。在冠心病病死率已经下降的发脏病进展

2、的结局。在冠心病病死率已经下降的发达国家达国家达国家达国家,CHFCHFCHFCHF的病死率仍不断上升。的病死率仍不断上升。CHFCHF的死亡的死亡率很高率很高,不亚于恶性肿瘤不亚于恶性肿瘤,确诊后确诊后2 2年的死亡率年的死亡率男性男性3737、女性、女性3333,在在NYHAIVNYHAIV级的患者级的患者1 1年年内病死率达内病死率达5050,我国现无确切资料。我国现无确切资料。现在学习的是第2页，共45页n n尽尽尽尽管管管管如如如如此此此此,近近近近10101010年年年年来来来来CHFCHF的的治治疗疗也也有有很很大大进进展展。某某些些治治疗疗观观点点有有重重要要更更新新,也也有有

3、很很多多治治疗疗新新方方法法使使患患者者得得到到实实质质性性益益处处。多多个个药药物物大大型型临临床床试试验验已已证证明明可可以以提提高高患患者者生生活活质质量量、延延长长寿寿命命、降降低低死死亡亡率率。然然而而大大多多数数CHFCHF患者并未得到适当的治疗。患者并未得到适当的治疗。患者并未得到适当的治疗。患者并未得到适当的治疗。现在学习的是第3页，共45页二、慢性充血性心力衰竭恶化的内在可能二、慢性充血性心力衰竭恶化的内在可能机制及治疗选择机制及治疗选择n n心肌收缩力损害及或血流动力学负荷过度心肌收缩力损害及或血流动力学负荷过度心肌收缩力损害及或血流动力学负荷过度心肌收缩力损害及或血流动力

4、学负荷过度,心脏即心脏即心脏即心脏即依靠适应依靠适应依靠适应依靠适应(或代偿或代偿或代偿或代偿)机制以维持心脏的泵血功能。以机制以维持心脏的泵血功能。以机制以维持心脏的泵血功能。以机制以维持心脏的泵血功能。以FrankFrankFrankFrankStarlingStarling机理增加前负荷来维持心脏工作能力机理增加前负荷来维持心脏工作能力机理增加前负荷来维持心脏工作能力机理增加前负荷来维持心脏工作能力及以心肌肥厚或和心室重塑来增加收缩外及以心肌肥厚或和心室重塑来增加收缩外及以心肌肥厚或和心室重塑来增加收缩外及以心肌肥厚或和心室重塑来增加收缩外,最重要的最重要的最重要的最重要的是激活神经内分

5、泌系统是激活神经内分泌系统是激活神经内分泌系统是激活神经内分泌系统,特别是释放神经递质去甲肾上特别是释放神经递质去甲肾上特别是释放神经递质去甲肾上特别是释放神经递质去甲肾上腺素腺素腺素腺素(NE)NE)NE)NE)来增加心肌收缩力和激活肾素来增加心肌收缩力和激活肾素来增加心肌收缩力和激活肾素来增加心肌收缩力和激活肾素血管紧张血管紧张素素醛固酮系统醛固酮系统醛固酮系统醛固酮系统(RAS)RAS)RAS)RAS)对于心排血量及动脉压下降对于心排血量及动脉压下降对于心排血量及动脉压下降对于心排血量及动脉压下降的机体能够保持血压和生命器官的灌注。的机体能够保持血压和生命器官的灌注。的机体能够保持血压和

6、生命器官的灌注。的机体能够保持血压和生命器官的灌注。现在学习的是第4页，共45页n n这在心力衰竭的早期为真正的代偿机制这在心力衰竭的早期为真正的代偿机制这在心力衰竭的早期为真正的代偿机制这在心力衰竭的早期为真正的代偿机制,但这些机但这些机但这些机但这些机制都是双刃剑制都是双刃剑制都是双刃剑制都是双刃剑,利弊皆有。随着心力衰竭成为慢性利弊皆有。随着心力衰竭成为慢性利弊皆有。随着心力衰竭成为慢性利弊皆有。随着心力衰竭成为慢性时时时时,神经内分泌的过度激活恰变为神经内分泌的过度激活恰变为神经内分泌的过度激活恰变为神经内分泌的过度激活恰变为CHFCHF进行性恶进行性恶化的内在机制。由于几十年来对化的

7、内在机制。由于几十年来对CHFCHF病理生理病理生理的深入研究的深入研究,在治疗上经历了大体几个阶段从在治疗上经历了大体几个阶段从404060606060年代心肾模式年代心肾模式年代心肾模式年代心肾模式,强心利尿为主；强心利尿为主；强心利尿为主；强心利尿为主；707070708080年年代非洋地黄正性肌力药物与扩血管为主；到代非洋地黄正性肌力药物与扩血管为主；到9090年代拮抗神经内分泌药物的应用年代拮抗神经内分泌药物的应用,经历了半经历了半个世纪的漫长过程。个世纪的漫长过程。现在学习的是第5页，共45页n n治疗治疗CHFCHF的主要药物经过科学的临床试的主要药物经过科学的临床试验都有清楚的

8、评价。验都有清楚的评价。19971997年年DIGDIG研究结研究结果公布才被证实。地高辛与果公布才被证实。地高辛与ACEIACEIACEIACEI、利尿利尿剂合用可以长期维持治疗剂合用可以长期维持治疗,显著降低病人显著降低病人的住院次数的住院次数,但对死亡率的影响是中性的。但对死亡率的影响是中性的。其它非洋地黄类正性肌力药物虽能增加其它非洋地黄类正性肌力药物虽能增加收缩力但长期应用无益有害。收缩力但长期应用无益有害。现在学习的是第6页，共45页n n直直直直接接接接扩扩扩扩张张张张动动动动脉脉脉脉的的的的药药药药物物物物肼肼肼肼苯苯苯苯哒哒哒哒嗪嗪嗪嗪与与与与二二二二硝硝硝硝酸酸酸酸山山山山

9、梨梨梨梨醇醇醇醇联联联联用用用用,在在在在V V V VHeFTHeFTl(Vasodilator l(Vasodilator l(Vasodilator l(Vasodilator Healt Healt Healt Healt FailureFailureFailureFailure1)(19861)(19861)(19861)(1986年年年年)试试试试验验验验中中中中似似似似比比比比安安安安慰慰慰慰剂剂剂剂增增增增加加加加生生生生存存存存率率率率,而而而而在在在在V V V VHeFTHeFTHeFTHeFT1(19911(19911(19911(1991年年年年)试试试试验验验验中中

10、中中远远远远不不不不如如如如ACEIACEIACEIACEI依依依依那那那那普普普普利利利利；而而而而拮拮拮拮抗抗抗抗神神神神经经经经内内内内分分分分泌泌泌泌为为为为主主主主的的的的药药药药物物物物治治治治疗疗疗疗,如如如如应应应应用用用用ACACACAC置置置置I,pI,p受受体体阻阻滞滞剂剂,醛醛固固酮酮拮拮抗抗剂剂及及血血管管紧紧张张素素AEAEAEAE受受体体阻阻滞滞剂剂(ARB),ARB),ARB),ARB),则则则则取取取取得得得得了了了了治治治治疗疗疗疗CHFCHFCHFCHF的的的的显显显显著著著著效效效效应应应应。所所所所以以以以经经经经历历历历了了了了半半半半个个个个世世世

11、世纪纪纪纪的的的的探探探探索索索索,认认认认识识识识到到到到在在在在CHFCHF中中中中有有有有力力力力拮拮拮拮抗抗抗抗神神神神经经经经内内内内分分分分泌泌泌泌的的的的过过过过度度度度激激激激活活活活为为为为治治治治疗疗疗疗的的的的核核核核心心心心,可可可可以以以以显显显显著著著著改改改改善善善善患患患患者者者者生生生生活活活活质质质质量量量量、提提提提高高高高生生生生存存存存率率率率、延延延延长长长长寿寿寿寿命命命命,成成成成为为为为CHFCHFCHFCHF治疗里程碑性的进展。治疗里程碑性的进展。治疗里程碑性的进展。治疗里程碑性的进展。现在学习的是第7页，共45页三、慢性心力衰竭中血管紧张素

12、转换酶三、慢性心力衰竭中血管紧张素转换酶抑制剂抑制剂(ACEl)ACEl)的应用的应用n n(一一)ACEIACEIACEIACEI在在CHFCHF中应用的理论基础中应用的理论基础RASRAS系统在系统在CHFCHFCHFCHF中过度激活中过度激活,其重要性从应其重要性从应用对该系统的抑制药物可以改善症状、降低用对该系统的抑制药物可以改善症状、降低死亡率得到证明。死亡率得到证明。RASRAS系统与交感神经系统系统与交感神经系统系统与交感神经系统系统与交感神经系统(CNS)CNS)是是CHFCHF中二个相关的适应中二个相关的适应中二个相关的适应中二个相关的适应(代偿机制代偿机制代偿机制代偿机制)

13、相互加相互加相互加相互加强的作用。在严重心衰时强的作用。在严重心衰时强的作用。在严重心衰时强的作用。在严重心衰时,限盐、利尿都释放肾素限盐、利尿都释放肾素限盐、利尿都释放肾素限盐、利尿都释放肾素,使使使使RASRAS系统过度激活。系统过度激活。AEAE对周围血管收缩加强对周围血管收缩加强去甲肾上腺素去甲肾上腺素(NE)NE)NE)NE)释放释放,醛固酮强力贮钠。醛固酮强力贮钠。现在学习的是第8页，共45页n n因此以因此以ACEIACEIACEIACEI阻断阻断CHFCHF患者的患者的RASRAS以降低周围血以降低周围血以降低周围血以降低周围血管阻力、降低后负荷、增加心排出量管阻力、降低后负荷

14、、增加心排出量管阻力、降低后负荷、增加心排出量管阻力、降低后负荷、增加心排出量,是合理的选是合理的选是合理的选是合理的选择。体内不仅有循环中择。体内不仅有循环中择。体内不仅有循环中择。体内不仅有循环中RAS,RAS,更重要的在组织中。更重要的在组织中。据报导体内据报导体内90909999的血管紧张素转换酶的血管紧张素转换酶(ACE)ACE)是在组织中是在组织中,循环中只有循环中只有l l10101010。RASRASRASRAS系系统必需的组成存在于某些器官和组织统必需的组成存在于某些器官和组织,包括包括血管、心脏及肾脏。血管、心脏及肾脏。现在学习的是第9页，共45页n nAEAE产生有二条重

15、要途径产生有二条重要途径,而研究证明组织中而研究证明组织中A A A A E,E,E,E,特别是心肌主要只靠非典型途径胃促胰酶特别是心肌主要只靠非典型途径胃促胰酶(chymase)chymase)途径。当应用途径。当应用ACEIACEI后后,肾素对肾素对AIAI增增增增加时尤其如此。可以直接抑制加时尤其如此。可以直接抑制加时尤其如此。可以直接抑制加时尤其如此。可以直接抑制AE,AE,采取用采取用采取用采取用ARBARB也有理论依据也有理论依据 现在学习的是第10页，共45页n n(二二)CHFCHF中中ACEIACEIACEIACEI生存试验生存试验许多设计良好的前瞻性试验表明许多设计良好的前

16、瞻性试验表明ACEIACEI对对对对各种原因的收缩功能障碍引起的心力衰竭能够提各种原因的收缩功能障碍引起的心力衰竭能够提各种原因的收缩功能障碍引起的心力衰竭能够提各种原因的收缩功能障碍引起的心力衰竭能够提高生存率。从高生存率。从高生存率。从高生存率。从Consensus,S01voConsensus,S01voConsensus,S01voConsensus,S01vo、SAVSAVSAVSAV辽、辽、TRACETRACE这些试验提示这些试验提示,对心肌梗死及心力衰竭从轻微对心肌梗死及心力衰竭从轻微至严重的左室功能障碍到有严重的心力衰竭但至严重的左室功能障碍到有严重的心力衰竭但血压及血流动力学

17、稳定的病人血压及血流动力学稳定的病人,一个相当宽广一个相当宽广的临床谱中的临床谱中,应用应用ACEIACEIACEIACEI可以延长寿命。可以延长寿命。1995(1995(JAMA)JAMA)JAMA)JAMA)有一篇有一篇有一篇有一篇ACEIACEI对对CHFCHFCHFCHF临床试验的综合临床试验的综合分析。分析。现在学习的是第11页，共45页n n选择选择3030多项有安慰剂对照的临床试验多项有安慰剂对照的临床试验,病人病人70007000多例包括妇女、老人多例包括妇女、老人,各种原因左室功能受损程各种原因左室功能受损程度不一的患者。入选收缩功能障碍度不一的患者。入选收缩功能障碍(EFE

18、F35354545),),已用利尿剂和洋地黄已用利尿剂和洋地黄已用利尿剂和洋地黄已用利尿剂和洋地黄,不入选收缩功能好、低不入选收缩功能好、低不入选收缩功能好、低不入选收缩功能好、低血压血压血压血压(SBPSBPSBPSBP90mm)90mm)90mm)90mm)或肾功能严重受损病例。结或肾功能严重受损病例。结论为论为ACEIACEIACEIACEI减轻减轻CHFCHF患者症状及改善临床状态患者症状及改善临床状态患者症状及改善临床状态患者症状及改善临床状态,降降降降低死亡危险、降低死亡十住院的联合终点低死亡危险、降低死亡十住院的联合终点低死亡危险、降低死亡十住院的联合终点低死亡危险、降低死亡十住

19、院的联合终点,其益处其益处其益处其益处见于轻、中、重度心力衰竭缺血与非缺血心肌病见于轻、中、重度心力衰竭缺血与非缺血心肌病见于轻、中、重度心力衰竭缺血与非缺血心肌病见于轻、中、重度心力衰竭缺血与非缺血心肌病患者。患者。患者。患者。现在学习的是第12页，共45页n n(三三)CHFCHF中中ACzIACzI如何应用如何应用要点：要点：1.1.所有收缩功能障碍的所有收缩功能障碍的CHFCHF患者均应患者均应使用使用,除非耐药或有禁忌；除非耐药或有禁忌；n n2.2.有液体潴留病人应与利尿剂合用有液体潴留病人应与利尿剂合用,左室收缩左室收缩功能障碍无心衰症状患者亦推荐使用；功能障碍无心衰症状患者亦推

20、荐使用；现在学习的是第13页，共45页n n3.3.3.3.对病人告以在治疗早期可能发生副作用对病人告以在治疗早期可能发生副作用对病人告以在治疗早期可能发生副作用对病人告以在治疗早期可能发生副作用,但不但不但不但不妨碍长期使用妨碍长期使用妨碍长期使用妨碍长期使用,ACEIACEI会降低疾病进展的危险会降低疾病进展的危险,即即使即刻不见症状改善使即刻不见症状改善,因为需要治疗几周、几因为需要治疗几周、几月才能显示出来。即使未见良好反应。月才能显示出来。即使未见良好反应。n n4.4.ACEIACEI为为CHFCHFCHFCHF长期治疗的适应症长期治疗的适应症长期治疗的适应症长期治疗的适应症,不用

21、于急危即重不用于急危即重不用于急危即重不用于急危即重症监护、顽固心力衰竭需静脉滴注维持的病人。症监护、顽固心力衰竭需静脉滴注维持的病人。症监护、顽固心力衰竭需静脉滴注维持的病人。症监护、顽固心力衰竭需静脉滴注维持的病人。现在学习的是第14页，共45页n n5.5.尽管临床试验各种尽管临床试验各种ACEIACEIACEIACEI对心力衰竭都有益对心力衰竭都有益,宁选大规模研究中宁选大规模研究中ACEIACEI达到的靶剂量。具体达到的靶剂量。具体病人选择：轻、中度心力衰竭病人选择：轻、中度心力衰竭,IVEFIVEF35354040的病人的病人,可加利尿剂与洋地黄合用。有左可加利尿剂与洋地黄合用。有

22、左室功能障碍症状的病人室功能障碍症状的病人,有发生心力衰竭危有发生心力衰竭危险病人也可用。但不应用于：险病人也可用。但不应用于：(1)(1)ACEIACEI曾发曾发生威胁生命副作用生威胁生命副作用(血管性水肿或无尿肾功血管性水肿或无尿肾功能衰竭能衰竭)或妊娠；或妊娠；(2)(2)SBPSBPSBPSBP80mmHg80mmHg80mmHg80mmHg；(3)(3)(3)(3)血血肌酐肌酐3 3mgmgd1d1；(4)(4)双侧肾动脉狭窄；双侧肾动脉狭窄；双侧肾动脉狭窄；双侧肾动脉狭窄；(5)(5)(5)(5)血血血血钾增高钾增高钾增高钾增高(5.55.55.55.5mm01)mm01)。现在学

23、习的是第15页，共45页n n在在ACEIACEI药药药药物物物物选选选选择择择择上上上上,美美美美国国国国食食食食品品品品药药药药品品品品监监监监督督督督管管管管理理理理局局局局(FDA)2000FDA)2000FDA)2000FDA)2000年年年年以以以以前前前前批批批批准准准准治治治治疗疗疗疗心心心心衰衰衰衰的的的的ACEIACEIACEIACEI为为卡卡托托普普利利、依依那那普普利利、奎奎那那普普利利、赖赖诺诺普普利利及及福福辛辛普普利利,批批准准治治疗疗急急性性心心肌肌梗梗死死后后心心力力衰衰竭竭的的药药物物为为雷雷米米普普利利。ACEIACEI在在CHFCHFCHFCHF中中剂剂

24、量量使使用用方方法法：小小量量开开始始,隔隔周周加加倍倍,滴滴至至靶靶量量,大大量量维维持持,长长期期耐耐受受。在在ACEIACEI应应用用中中注注意意可可能能的的副副作作用用,即即血血管管紧紧张张素素抑抑制制效效应应(低低血血压压、头头晕晕、肾肾功功能能恶恶化化及及高高血血钾钾),),缓缓激激肽肽增增多多效效应应(咳咳嗽嗽5 51515及及血血管管性性水水肿肿),),其他反应可有皮疹及味觉异常。其他反应可有皮疹及味觉异常。现在学习的是第16页，共45页四、慢性心力衰竭中四、慢性心力衰竭中p p受体阻滞剂受体阻滞剂(pB)pB)的应用的应用p p受受体体阻阻滞滞剂剂长长期期以以来来禁禁用用于于

25、心心力力衰衰竭竭因因为为使使之之恶恶化化,但但近近1010年年来来的的研研究究证证明明p p受受体体阻阻滞滞剂剂合合理理应应用用却却能能明明显显降降低低CHFCHF患患者者的的死死亡亡率率而而延延长长寿寿命命,成成为为心心力力衰衰竭竭治治疗疗中中拮拮抗抗神神经经内内分分泌过度激活的重要一员。泌过度激活的重要一员。现在学习的是第17页，共45页n n(一一)p p受体阻滞剂在受体阻滞剂在CHFCHF中应用的可能中应用的可能理论基础理论基础CHFCHF中交感神经过度兴奋中交感神经过度兴奋,经。经。p1p1、p2p2受体介导的交感神经活性增强使周受体介导的交感神经活性增强使周围血管收缩围血管收缩,心

26、脏后负荷增高心脏后负荷增高,周围小静周围小静脉收缩增加回心血量使前负荷也增加。脉收缩增加回心血量使前负荷也增加。现在学习的是第18页，共45页n n激活激活激活激活RASRAS系统促进心脏重塑系统促进心脏重塑,心肌肥大也使心肌肥大也使室壁缺血室壁缺血,醛固酮增多不仅贮钠排钾也促醛固酮增多不仅贮钠排钾也促进心肌纤维化进心肌纤维化,心肌需氧增加心肌需氧增加,加之儿茶酚加之儿茶酚胺代谢产物的氧自由基增加心肌细胞损胺代谢产物的氧自由基增加心肌细胞损伤；高浓度去甲肾上腺素使细胞内伤；高浓度去甲肾上腺素使细胞内CaCaCaCa”超超载载,舒张功能受损也能触发细胞凋亡舒张功能受损也能触发细胞凋亡,增加增加心

27、肌细胞自律性与触发活动以及低血钾心肌细胞自律性与触发活动以及低血钾而增多心律失常等。而增多心律失常等。现在学习的是第19页，共45页n n应应用用P P受受体体阻阻滞滞剂剂可可降降低低血血浆浆儿儿茶茶酚酚胺胺水水平平,降降低低心心肌肌耗耗氧氧量量,降降低低血血ARAR水水平平,减减少少心心血血管管氧氧化化损损伤伤,减减少少心心肌肌细细胞胞死死亡亡和和凋凋亡亡,从从而而改改善善心心脏脏功功能能而而延延缓缓病病情情进进展展,似似有有一一定定的理论依据。的理论依据。现在学习的是第20页，共45页n n(二二)p p受体阻滞剂在受体阻滞剂在CHFCHFCHFCHF中应用的大型临床中应用的大型临床试验试

28、验7070年代年代,瑞典瑞典WaagsteinWaagstein等开始创用等开始创用等开始创用等开始创用p p受受体阻滞剂治疗扩张性心肌病的心力衰竭体阻滞剂治疗扩张性心肌病的心力衰竭,经几经几个月可改善症状及心功能。但大多无对照个月可改善症状及心功能。但大多无对照,对对死亡率也无统计学意义。死亡率也无统计学意义。现在学习的是第21页，共45页n n1.1.MDCMDC研究研究(1993),(1993),为第一个为第一个p p受体阻滞受体阻滞剂美托洛尔治疗剂美托洛尔治疗CHFCHF的双盲、安慰剂对的双盲、安慰剂对照、多中心试验。照、多中心试验。383383例扩张性心肌病例扩张性心肌病,经经121

29、2个月治疗个月治疗,死亡率无影响死亡率无影响,但治疗组但治疗组较安慰剂组危险性降低较安慰剂组危险性降低3434,p p p p0.058,0.058,0.058,0.058,尤其需要心脏移植者显著减少尤其需要心脏移植者显著减少P P0.0010.001。现在学习的是第22页，共45页n n2.2.SPICSPIC研究研究(1998),586(1998),586例扩张性心肌病例扩张性心肌病长期生存研究长期生存研究,平均随访平均随访5252土土3232个月个月,在在常规常规ACEIACEI应用基础上应用基础上175175例美托洛尔治例美托洛尔治疗组比对照组总死亡率下降疗组比对照组总死亡率下降303

30、0。现在学习的是第23页，共45页n n3.3.CIBISCIBIS研究研究(1994)(1994)评估比索洛尔对心力评估比索洛尔对心力衰竭死亡率影响。衰竭死亡率影响。641641例各种病因心力衰例各种病因心力衰竭竭,随访随访1.91.9土土0.10.1年。治疗组死亡年。治疗组死亡(53(53320)16.6320)16.6,对照组对照组(67(67321)20.9321)20.9p p0.22,0.22,死亡率亚组分析扩张性心肌病下降死亡率亚组分析扩张性心肌病下降5353,无心肌梗死者下降无心肌梗死者下降4747,心率心率8080次次者下降者下降4242。现在学习的是第24页，共45页n n

31、4.4.CIBISCIBISB B B B研究研究研究研究(1999),(1999),(1999),(1999),入选入选入选入选2647264726472647例例例例NYHAIIINYHAIIIIVIV级心功能级心功能cHFcHF患者患者,平均随访平均随访1.31.3年。年。CIBISCIBISR R R R中中程分析程分析,比索洛尔显著降低死亡率比索洛尔显著降低死亡率(11.8(11.8比比17.417.4)及猝死率及猝死率(3.6(3.6比比6.36.3)而提前终止。而提前终止。n n5.5.5.5.MERITMERITHF(2000),HF(2000),HF(2000),HF(200

32、0),美托洛尔缓释剂对美托洛尔缓释剂对CHFCHFCHFCHF干干干干预试验预试验预试验预试验,入选入选入选入选3991399139913991例例例例,随访随访随访随访1 1 1 1年。总死亡率治疗组年。总死亡率治疗组年。总死亡率治疗组年。总死亡率治疗组7.27.27.27.2。安慰剂组。安慰剂组。安慰剂组。安慰剂组11.011.011.011.0,相对危险性下降相对危险性下降相对危险性下降相对危险性下降34343434,P P0.00009,0.00009,淬死危险下降淬死危险下降4141,总死亡率或因心衰总死亡率或因心衰恶化联合终点下降恶化联合终点下降3131,p p0.0010.001

33、。现在学习的是第25页，共45页n n6.6.卡维地洛治疗卡维地洛治疗CHFCHFCHFCHF的临床试验的临床试验,卡维地洛被卡维地洛被认为是第三代认为是第三代p p受体阻滞剂受体阻滞剂,阻滞。阻滞。p1p1、p2p2受受体体,在近年治疗在近年治疗CHFCHFCHFCHF中占有突出地位。中占有突出地位。19961996年年美国一项卡维地洛治疗心衰试验美国一项卡维地洛治疗心衰试验,缺血或非缺缺血或非缺血性心肌病血性心肌病CHF366CHF366例例,1996,1996PRECISEPRECISE美国卡维美国卡维地洛对心衰症状及运动量评价。入组缺血或地洛对心衰症状及运动量评价。入组缺血或非缺血性心

34、肌病非缺血性心肌病278278例例CHFCHF病人病人,1996,1996MOCHAMOCHA美国多中心口服卡维地洛对心美国多中心口服卡维地洛对心力衰竭治疗评估研究。力衰竭治疗评估研究。现在学习的是第26页，共45页n n入组缺血或非缺血性心肌病入组缺血或非缺血性心肌病345345例例CHFCHF病人病人,1997,1997年美国另一项严重心力衰竭卡维地洛研年美国另一项严重心力衰竭卡维地洛研究。究。105105例缺血或非缺血性心肌病例缺血或非缺血性心肌病CHFCHF病人。病人。n n根据上述根据上述4 4项美国多中心研究项美国多中心研究,由一个数据及安全由一个数据及安全监督委员会总结发现卡维地

35、洛可降低监督委员会总结发现卡维地洛可降低CHFCHFCHFCHF死亡死亡危险危险6565(p p0.001),0.001),而卡维地洛试验提前终止。而卡维地洛试验提前终止。从而被美国从而被美国FDAFDA批准用于批准用于批准用于批准用于CHFCHFCHFCHF的第一个的第一个p p受体阻受体阻滞剂。滞剂。现在学习的是第27页，共45页n n7.7.7.7.p p p p受体阻滞剂对受体阻滞剂对CHFCHFCHFCHF试验的荟萃分析总结试验的荟萃分析总结2020项项以上有安慰剂对照的试验以上有安慰剂对照的试验,病人总数病人总数1000010000例以上例以上,入选病例收缩功能障碍入选病例收缩功能

36、障碍(1,(1,VEFVEFVEFVEF3535353545454545),),),),已用已用利尿剂或利尿剂或ACEI(ACEI(或不用或不用)；不入选收缩功能好、心；不入选收缩功能好、心率率6565次分、次分、SBPSBPSBPSBP85mmHg85mmHg85mmHg85mmHg或严重肾功能损或严重肾功能损害病例。试验人群包括妇女、老人及各种原因害病例。试验人群包括妇女、老人及各种原因心力衰竭与左室功能障碍程度不一的患者。经心力衰竭与左室功能障碍程度不一的患者。经验为：长期应用验为：长期应用p p受体阻滞剂可减轻患者症状受体阻滞剂可减轻患者症状受体阻滞剂可减轻患者症状受体阻滞剂可减轻患者

37、症状,改善改善改善改善临床状态临床状态临床状态临床状态,并降低死亡十住院的危险并降低死亡十住院的危险并降低死亡十住院的危险并降低死亡十住院的危险,而且而且而且而且p p p p受体阻滞受体阻滞剂的益处见于已用剂的益处见于已用ACEIACEI的病人的病人的病人的病人,因此二者联用可能因此二者联用可能因此二者联用可能因此二者联用可能更好。更好。更好。更好。现在学习的是第28页，共45页（三）（三）（三）（三）p p受体阻滞剂在受体阻滞剂在CHFCHFCHFCHF中应用选择考虑中应用选择考虑(1)(1)药药物选择：物选择：p p p p受体阻滞剂有受体阻滞剂有p1p1p1p1、p2p2p2p2都阻滞

38、的非选择都阻滞的非选择性、选择性阻滞性、选择性阻滞p1p1以及新一代全面阻滞。以及新一代全面阻滞。以及新一代全面阻滞。以及新一代全面阻滞。p1p1、P2P2的卡维地洛的卡维地洛,在治疗心力衰竭中都有效。在治疗心力衰竭中都有效。现在学习的是第29页，共45页n n据据JACCl993JACCl993一项研究美托洛尔与卡维地洛对扩一项研究美托洛尔与卡维地洛对扩张性心肌病急性血流动力学研究张性心肌病急性血流动力学研究,发现卡维地洛发现卡维地洛与与 美托洛尔两者对心率、平均动脉压都有下降美托洛尔两者对心率、平均动脉压都有下降,但前者降低平均肺动脉压、平均肺毛压及周围血但前者降低平均肺动脉压、平均肺毛压

39、及周围血管阻力管阻力,而美托洛尔则无明显影响而美托洛尔则无明显影响,对肺动脉压反对肺动脉压反而上升；前者增加心脏指数而后者有所下降。可而上升；前者增加心脏指数而后者有所下降。可能卡维地洛全面阻滞、降低心率能卡维地洛全面阻滞、降低心率JLJL、收缩力及收缩力及周围血管阻力周围血管阻力,并且动物实验有抗自由基氧化、并且动物实验有抗自由基氧化、抑制细胞凋亡作用。抑制细胞凋亡作用。现在学习的是第30页，共45页n n最近最近最近最近(CIRCULATION 2000)CIRCULATION 2000)发表了一项临床研发表了一项临床研究究,比较卡维地洛与美托洛尔长期应用的益处比较卡维地洛与美托洛尔长期应

40、用的益处,为为一项前瞻性随机双盲研究。入组一项前瞻性随机双盲研究。入组150150例例CHFCHF患者患者,卡维地洛比美托洛尔静息时卡维地洛比美托洛尔静息时LVEFLVEF十十10.910.9i11.0i11.0比比十十7.27.2土土7.77.7U,PU,P0.038,0.038,运动时左室缩搏量运动时左室缩搏量运动时左室缩搏量运动时左室缩搏量(SV)SV)SV)SV)及作功也较大及作功也较大及作功也较大及作功也较大,P P均均0.05,0.05,同时安静及运动时平均同时安静及运动时平均肺动脉压及平均肺毛压下降较多肺动脉压及平均肺毛压下降较多(P P0.05)0.05)。现在学习的是第31页

41、，共45页n n相反相反,美托洛尔组增加最大运动耐量大于卡美托洛尔组增加最大运动耐量大于卡维地洛组维地洛组(P P0.05)0.05)。两种药物对于改善症状、两种药物对于改善症状、次极量运动耐量及生活质量改善相同。经次极量运动耐量及生活质量改善相同。经2323i11i11个月随访个月随访,死亡或紧急心脏移植者卡维死亡或紧急心脏移植者卡维地洛组地洛组1717例例,美托洛尔组美托洛尔组2121例。结论为：在例。结论为：在临床心力衰竭试验有效的剂量临床心力衰竭试验有效的剂量,长期治疗卡长期治疗卡维地洛较美托洛尔改善心脏功能程度较大。维地洛较美托洛尔改善心脏功能程度较大。现在学习的是第32页，共45页

42、n n(2)(2)P P受体阻滞剂短期应用与长期应用效果的差别受体阻滞剂短期应用与长期应用效果的差别受体阻滞剂短期应用与长期应用效果的差别受体阻滞剂短期应用与长期应用效果的差别n n据据J.Cardiovarc Pharmac011992J.Cardiovarc Pharmac011992J.Cardiovarc Pharmac011992J.Cardiovarc Pharmac011992研究急性缺血性心研究急性缺血性心研究急性缺血性心研究急性缺血性心力衰竭中卡维地洛短期应用与长期应用对血流动力衰竭中卡维地洛短期应用与长期应用对血流动力衰竭中卡维地洛短期应用与长期应用对血流动力衰竭中卡维地洛

43、短期应用与长期应用对血流动力学的影响。结果发现短期应用与长期应用力学的影响。结果发现短期应用与长期应用力学的影响。结果发现短期应用与长期应用力学的影响。结果发现短期应用与长期应用(8(8(8(8周周周周)两者都下降两者都下降两者都下降两者都下降SBPSBPSBPSBPL L L L、率率,前者降低心脏指数而后前者降低心脏指数而后者无影响；对每次缩搏量指数者无影响；对每次缩搏量指数(SVl)SVl)SVl)SVl)前者无影响前者无影响前者无影响前者无影响而后者明显增加而后者明显增加而后者明显增加而后者明显增加,对肺动脉压两者都下降对肺动脉压两者都下降对肺动脉压两者都下降对肺动脉压两者都下降,但对

44、周围但对周围但对周围但对周围血管阻力短期应用无影响血管阻力短期应用无影响血管阻力短期应用无影响血管阻力短期应用无影响,长期应用明显下降；对长期应用明显下降；对长期应用明显下降；对长期应用明显下降；对LVEFLVEFLVEFLVEF短期无影响短期无影响,长期用明显增加；对于右房压长期用明显增加；对于右房压力短期用下降甚微力短期用下降甚微,长期用明显下降。试验证明长期用明显下降。试验证明改善改善CHFCHF的心功能只有长期应用才明确见到效果。的心功能只有长期应用才明确见到效果。的心功能只有长期应用才明确见到效果。的心功能只有长期应用才明确见到效果。现在学习的是第33页，共45页n n(3)(3)p

45、 p受体阻滞剂何以只在受体阻滞剂何以只在受体阻滞剂何以只在受体阻滞剂何以只在CHFCHFCHFCHF长期应用中明显得长期应用中明显得益益n n这可能机制在血流动力学明显改善有关以外这可能机制在血流动力学明显改善有关以外,很很重要的一点有关重要的一点有关P P P P受体阻滞剂本身的改变。受体阻滞剂本身的改变。CHFCHF时心脏的时心脏的P P受体发生改变受体发生改变,在正常时在正常时P1P1受体占受体占受体占受体占80808080,p2p2受体占受体占2020。而在衰竭的心脏。而在衰竭的心脏p p受体下调受体下调受体下调受体下调使使使使P1P1受体比例降至受体比例降至6060,p2p2受体相对

46、增加到受体相对增加到4040。衰竭心肌。衰竭心肌P P受体密度下调受体密度下调,非胞内重新分非胞内重新分布布,受体总数也下降。同时心肌表面受体脱敏、受体总数也下降。同时心肌表面受体脱敏、反应性下降反应性下降,而且主要部位为内膜下选择性下而且主要部位为内膜下选择性下降。而经过长期治疗降。而经过长期治疗,p p受体密度及敏感性可受体密度及敏感性可能恢复到正常。但人体内如何证实有难度。能恢复到正常。但人体内如何证实有难度。现在学习的是第34页，共45页n n(4)(4)p p受体阻滞剂在受体阻滞剂在CHFCHF中如何应用中如何应用病人选择：有左室功能障碍的病人选择：有左室功能障碍的CHFCHF患者患

47、者,NYHA RNYHA RNYHA RNYHA R皿级心功能皿级心功能,病情已经稳定的患者病情已经稳定的患者,除除非有禁忌或不能耐受。非有禁忌或不能耐受。禁用：支气管痉挛禁用：支气管痉挛1 1JLJL、动过缓动过缓动过缓动过缓(60606060次分次分次分次分)或或或或有中度有中度有中度有中度(x x度度)以上心脏传导阻滞、急性心力衰竭以上心脏传导阻滞、急性心力衰竭失代偿期；也不推荐用于不稳定性心绞痛、失代偿期；也不推荐用于不稳定性心绞痛、IVIV级级心功能或急性危重病人心功能或急性危重病人(住院监护或需静脉治疗住院监护或需静脉治疗病人病人)。接受治疗的病人预告：早期可能发生副作用但接受治疗

48、的病人预告：早期可能发生副作用但不妨碍长期使用。不妨碍长期使用。现在学习的是第35页，共45页n np p受体阻滞剂在受体阻滞剂在受体阻滞剂在受体阻滞剂在CHFCHF中的起始剂量、维中的起始剂量、维持剂量和靶剂量小量开始而且开始时利持剂量和靶剂量小量开始而且开始时利尿机已应用合适尿机已应用合适,2,24 4 4 4周剂量加倍周剂量加倍周剂量加倍周剂量加倍(如能耐如能耐如能耐如能耐受受受受),),),),同时监测同时监测同时监测同时监测BPBP、心率、液体潴留情况心率、液体潴留情况,达达到维持剂量到维持剂量,至少至少2 23 3个月才能改善临床个月才能改善临床症状症状,靶剂量为临床试验中剂量或病

49、人能耐靶剂量为临床试验中剂量或病人能耐受最大剂量。受最大剂量。现在学习的是第36页，共45页n nP P P P受体阻滞剂应用中可能危险低血压：尤其是。受体阻滞剂应用中可能危险低血压：尤其是。1 1受体阻滞在卡维地洛过量时血管扩张受体阻滞在卡维地洛过量时血管扩张,在在242448484848小时内发生血压下降而无明显症状；心力衰竭恶小时内发生血压下降而无明显症状；心力衰竭恶小时内发生血压下降而无明显症状；心力衰竭恶小时内发生血压下降而无明显症状；心力衰竭恶化：尤其是选择性化：尤其是选择性化：尤其是选择性化：尤其是选择性p p p p受体阻滞剂受体阻滞剂,因增加周围血管因增加周围血管阻力、增加后

50、负荷可能导致心衰恶化阻力、增加后负荷可能导致心衰恶化,并且在并且在p p p p受受受受体上调前急剧降低心动过速依赖性病人的心率体上调前急剧降低心动过速依赖性病人的心率体上调前急剧降低心动过速依赖性病人的心率体上调前急剧降低心动过速依赖性病人的心率,可可可可使心排血量下降、液体潴留及心力衰竭恶化使心排血量下降、液体潴留及心力衰竭恶化使心排血量下降、液体潴留及心力衰竭恶化使心排血量下降、液体潴留及心力衰竭恶化,一般一般一般一般在治疗在治疗在治疗在治疗3 3 3 35 5 5 5天后可能发生；心动过缓或传导阻滞在天后可能发生；心动过缓或传导阻滞在天后可能发生；心动过缓或传导阻滞在天后可能发生；心动