药物长期毒性实验设计原则课件.ppt
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1、关于药物长期毒性实验设计原则现在学习的是第1页,共27页一、毒理学的研究方法急性毒性急性毒性长期毒性长期毒性特殊毒理学方法特殊毒理学方法(致突变实验、生殖毒性试验、致癌作用试验)现在学习的是第2页,共27页长期毒性长期毒性是指以低剂量外来化合物长期给予实验动物接长期毒性是指以低剂量外来化合物长期给予实验动物接长期毒性是指以低剂量外来化合物长期给予实验动物接长期毒性是指以低剂量外来化合物长期给予实验动物接触,观察其触,观察其触,观察其触,观察其 对实验动物所产生的毒性效应。包括行为对实验动物所产生的毒性效应。包括行为对实验动物所产生的毒性效应。包括行为对实验动物所产生的毒性效应。包括行为改变、血
2、液、生化反应以及各器官的损害程度等。改变、血液、生化反应以及各器官的损害程度等。改变、血液、生化反应以及各器官的损害程度等。改变、血液、生化反应以及各器官的损害程度等。长期毒性试验是确定外来化合物的毒性下限,即长期接触长期毒性试验是确定外来化合物的毒性下限,即长期接触长期毒性试验是确定外来化合物的毒性下限,即长期接触长期毒性试验是确定外来化合物的毒性下限,即长期接触该化合物可以引起机体危害的阈剂量和无作用剂量。为进该化合物可以引起机体危害的阈剂量和无作用剂量。为进该化合物可以引起机体危害的阈剂量和无作用剂量。为进该化合物可以引起机体危害的阈剂量和无作用剂量。为进行该化合物的危险性评价与制定人接
3、触该化合物的安全限行该化合物的危险性评价与制定人接触该化合物的安全限行该化合物的危险性评价与制定人接触该化合物的安全限行该化合物的危险性评价与制定人接触该化合物的安全限量标准提供毒理学依据,如最高容许浓度和每日容许摄入量标准提供毒理学依据,如最高容许浓度和每日容许摄入量标准提供毒理学依据,如最高容许浓度和每日容许摄入量标准提供毒理学依据,如最高容许浓度和每日容许摄入量等。量等。量等。量等。现在学习的是第3页,共27页1.1.对照原则对照原则在动物实验中,要求相比较的各组间动物的种类、性别、年龄、体重等尽可能地一致。对照组与实验组同等重要,两组的动物数应相等。(1)空白对照:又称正常对照(2)标
4、准对照:又称有效对照或阳性对照(3)组间对照:(4)自身对照:一、试验设计遵循三原则一、试验设计遵循三原则现在学习的是第4页,共27页2.2.重复原则重复原则(1)足够的实验样本数:(2)实验结果的可重复性:3.3.随机原则随机原则 为了减少个体差异这种非处理因素的干扰,应于实验前将实验动物依统计学原则进行随机分组,以此达到尽可能降低非处理因素的混杂效应,从而提高每组动物间均衡性的目的。现在学习的是第5页,共27页二、长期毒性试验的基本目的二、长期毒性试验的基本目的 1.预测受试物可能引起的临床不良反应,包括不良反应的性质、程度、剂量-反应和时间-反应关系、可逆性等 2.预测临床试验的起始剂量
5、和重复用药的安全剂量范围(下图)现在学习的是第6页,共27页LogDoseBiological ResponseNOEL:No Observable Effect LevelNOAEL:No Observable Adverse Effect LevelLOEL:Lowest Observable Effect LevelLOAEL:Lowest Observable Adverse Effect LevelFEL:Frank Effect Level现在学习的是第7页,共27页5.其它 毒作用的敏感检测指标和生物学标志 毒作用机制研究 受试物的毒物动力学和代谢研究 中毒的解救措施 3.推测受
6、试物重复给药的临床毒性靶器官或靶组织 4.提示临床试验中需重点监测的指标现在学习的是第8页,共27页三、长期毒性动物实验设计内容三、长期毒性动物实验设计内容1.受试物 长期毒性试验的受试物应能充分代表临床试验受试物和上市药品,因此受试物应采用制备工艺稳定、符合临床试用质量标准规定的样品,一般用中试样品,并注明受试物的名称、来源、批号含量(或规格)、保存条件及配制方法等现在学习的是第9页,共27页2.2.实验动物实验动物 啮齿类,常用啮齿类,常用6-96-9周龄大鼠;周龄大鼠;非啮齿类,常用非啮齿类,常用6-126-12月龄月龄Beagle Beagle 犬或猴。犬或猴。健康、体重均一,雌性应未
7、孕,动物雌雄各半。健康、体重均一,雌性应未孕,动物雌雄各半。当临床拟用于单性别时,可采用相应性别的动物。当临床拟用于单性别时,可采用相应性别的动物。每组动物的数量应能够满足试验结果的分析和评价的需要。一般每组动物的数量应能够满足试验结果的分析和评价的需要。一般大鼠可为雌、雄各大鼠可为雌、雄各10301030只,犬或者猴可为雌、雄各只,犬或者猴可为雌、雄各3636只只。现在学习的是第10页,共27页3.3.给药方给药方式式4.给药频率 原则上应每天给药,且每天给药时间相同。试验周期长(3个月或以上)者,也可采取每周给药6天。特殊类型的受试物由于其毒性特点和临床给药方案等原因,应根据具体药物的特点
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- 药物 长期 毒性 实验设计 原则 课件
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