循环系统药物利尿药.ppt

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1、关于循环系统药物利尿药现在学习的是第1页，共56页Antihypertensive drugsI.影响影响RAS系统的药物系统的药物1.血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂 2.血管紧张素血管紧张素II受体拮抗剂受体拮抗剂II.外周肾上腺素能受体拮抗剂外周肾上腺素能受体拮抗剂1.受体拮抗剂受体拮抗剂 2.受体拮抗剂受体拮抗剂III.作用于离子通道的药物作用于离子通道的药物1.钙拮抗剂钙拮抗剂 2.钾通道开放剂钾通道开放剂IV.其他药物其他药物1.利尿药利尿药 2.影响肾上腺素能神经递质的药物影响肾上腺素能神经递质的药物3.中枢中枢 2受体激动剂受体激动剂 4.作用于毛细小动脉的药物作用

2、于毛细小动脉的药物现在学习的是第2页，共56页利尿药利尿药Diuretics现在学习的是第3页，共56页原尿形成原尿形成现在学习的是第4页，共56页原尿生成现在学习的是第5页，共56页肾小管重吸收现在学习的是第6页，共56页利尿药分类利尿药分类（1）渗透性利尿药）渗透性利尿药（2）碳酸酐酶抑制剂）碳酸酐酶抑制剂 近曲小管近曲小管-低效低效利尿利尿（乙酰唑胺）（乙酰唑胺）（3）髓袢）髓袢升支粗段升支粗段利尿药利尿药 近曲小管近曲小管+髓袢升枝（髓、皮质）髓袢升枝（髓、皮质）-高效高效利尿药利尿药（呋寒米呋寒米）远曲小管远曲小管+髓袢升枝皮质髓袢升枝皮质-中效中效利尿药利尿药（氢氯噻嗪）氢氯噻嗪）

3、（4）保钾利尿药）保钾利尿药 远曲远曲小管小管Na+-K+交换（排钠留钾）交换（排钠留钾）-低效低效利尿药利尿药（螺内酯螺内酯）作用部位分类作用部位分类现在学习的是第7页，共56页利尿药分类利尿药分类结构分类：1.磺胺类利尿药2.醛固酮抵制剂利尿药3.蝶啶衍生物利尿药现在学习的是第8页，共56页发现发现-磺胺的副作用（磺胺的副作用（19371937）凡服用磺胺的动物或人的尿中凡服用磺胺的动物或人的尿中Na+、K+及及pH值都比正值都比正常高；常高；碱性尿和代谢性酸血症；碱性尿和代谢性酸血症；食用过磺胺的母鸡易产软壳蛋，（母鸡不能合成出足够食用过磺胺的母鸡易产软壳蛋，（母鸡不能合成出足够的碳酸钙

4、）；的碳酸钙）；人们认识到人们认识到磺胺基团与碳酸离子结构相似磺胺基团与碳酸离子结构相似，可竞争，可竞争性抑制机体内的碳酸酐酶。性抑制机体内的碳酸酐酶。1.磺胺类利尿药磺胺类利尿药现在学习的是第9页，共56页发现(1953)噻二唑衍生物噻二唑衍生物Acetazolamide抑制碳酸酐酶的能力抑制碳酸酐酶的能力是磺胺药物的是磺胺药物的1000倍，倍，1953年开始用于临床为第一个年开始用于临床为第一个非汞利尿剂非汞利尿剂。现在学习的是第10页，共56页一、高效利尿药现在学习的是第11页，共56页呋噻米 Furosemide 速尿，利尿磺胺，呋喃丙胺酸5-（Aminosulfonyl）-4-chl

5、oro-2-（2-furanylmethyl）amino benzoic acid现在学习的是第12页，共56页理化性质酸性pKa 3.9现在学习的是第13页，共56页鉴别反应Furosemide钠盐水溶液，加硫酸铜试液生硫酸铜试液生成绿色铜盐沉淀成绿色铜盐沉淀 可水解后，重氮化偶合 现在学习的是第14页，共56页作用机理Furosemide完全没有碳酸酐酶的抑制作用碳酸酐酶的抑制作用 虽然从化学结构来看，Furosemide是5-磺酰胺磺酰胺取代一取代一邻氨基苯甲酸的衍生物邻氨基苯甲酸的衍生物 现在学习的是第15页，共56页作用机理作用在作用在肾脏髓质升支肾脏髓质升支部部位位有很强的有很强的

6、抑制重吸收的作抑制重吸收的作用，用，也能影响也能影响近曲近曲小管小管和和远曲远曲小管，小管，起效快，但作用时间短。起效快，但作用时间短。现在学习的是第16页，共56页体内代谢Furosemide大多以原形排泄 仅有少量的代谢物，多发生在呋喃环上 现在学习的是第17页，共56页作用特点Furosemide的促NaCl排泄作用为噻嗪类利尿药的8到10倍作用时间则较短为68h 还有排泄K+、Ca2+、Mg2+和CO32-的作用现在学习的是第18页，共56页临床应用能有效治疗心因性水肿，肝硬化引起的腹水、心因性水肿，肝硬化引起的腹水、肾性浮肿肾性浮肿 有温和的降低血压温和的降低血压的作用 现在学习的是

7、第19页，共56页不良反应体液和电解质的失衡高尿酸症胃肠道反应胃肠道反应现在学习的是第20页，共56页依他尼酸Etacrynic Acid 利尿酸现在学习的是第21页，共56页发现考虑到某些化合物可与酶系统中的巯基结合，抑制肾小管对Na+的再吸收从而达到利尿作用 设计出对位不饱和酮取代的苯氧乙酸类化合物，具有较强的利尿作用 作用特点Etacrynic Acid为强利尿药，利尿作用强而迅速，时间较短现在学习的是第22页，共56页二、中效利尿药二、中效利尿药氢氯噻嗪Hydrochlorothiazide双氢克尿塞现在学习的是第23页，共56页结构与化学名6-Chloro-3，4-dihydro-2

8、H-1，2，4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1，1-dioxide现在学习的是第24页，共56页发现苯磺酰胺化合物有利尿作用苯磺酰胺化合物有利尿作用 间位再引入磺酰胺基团间位再引入磺酰胺基团后，排钠离子和氯离子的作用显著增强 现在学习的是第25页，共56页发现在苯核上引入氯原子和氨基后，可进一步增加活性 也是弱的碳酸酐酶抑制剂弱的碳酸酐酶抑制剂 当氨基被酰化后，意外地环合成环合成新的一类化合物苯并噻二嗪类 氢氯噻嗪氢氯噻嗪现在学习的是第26页，共56页合成现在学习的是第27页，共56页酸性因磺酰基的吸电子效应 Hydrochlorothiazide具有酸性 易

9、溶于碱水溶液，如NaOH和氨水中，有机碱和正丁胺pKa(HA)=7.0,9.2现在学习的是第28页，共56页固体稳定固体Hydrochlorothiazide室温贮存5年，未见发生显著降解加热至230 2hr，仅见颜色略变黄色，其它物理性质未有显著变化对日光稳定，但不能在强光下曝晒现在学习的是第29页，共56页水解性水溶液发生水解成6-氯-2，4-二磺酰胺基苯胺 反应速度受温度和溶液pH值的影响现在学习的是第30页，共56页鉴别反应Hydrochlorothiazide水解为芳香胺化合物经重氮化重氮化反应后，和酚或芳胺发生偶合偶合产生稳定的偶氮染料 现在学习的是第31页，共56页作用和用途抑制

10、Na+和Cl-的重吸收也有轻微的抑制K+和HCO2-的重吸收作用 治疗水肿 心因性水肿心因性水肿因肝、肾疾病引起的水肿治疗高血压治疗高血压 现在学习的是第32页，共56页不良反应长期使用可发生缺钾，发生过敏反应、胃刺激、恶心、电解质失衡如低血钾、低氯碱中毒 还具交叉过敏反应 现在学习的是第33页，共56页Hydrochlorothiazide的构效关系现在学习的是第34页，共56页类似药物喹唑啉酮衍生物 酮基置换苯并噻二唑的砜基酮基置换苯并噻二唑的砜基 结构与苯并噻二唑利尿药极相似所以有利尿作用，连副作用也相同 Metolazone 1224h Quinetazone 1824h 现在学习的是

11、第35页，共56页三、碳酸酐酶抑制剂碳酸解离出的氢离子在肾小管与钠离子交换而促进钠离子的重吸收 当碳酸酐酶作用被抑制后，影响尿的pH和离子成分，导致Na+浓度增加，机体维持渗透压，也增加了排尿量 现在学习的是第36页，共56页乙酰唑胺Acetazolamide现在学习的是第37页，共56页弱酸性 pKa 7.2 磺酰氨基的氢离子能离解现在学习的是第38页，共56页鉴别反应形成钠盐并能与重金属盐形成沉淀 与硝酸汞试剂 成白色沉淀与硫酸酮试液 成兰绿色沉淀 现在学习的是第39页，共56页作用主要用于治疗青光眼、脑水肿，与汞剂合用于消除心力衰竭性水肿 可口服使用，使用时间长达812hr 长时间使用碳

12、酸酐酶抑制剂利尿剂，将使尿液变得更碱化，而体液变得酸性上升，以致于发生酸中毒 碳酸酐酶抑制剂就失去利尿作用，直到体内重新达到酸碱平衡 Acetazolamide的利尿作用是有限的 不良反应现在学习的是第40页，共56页主要学习药物呋噻米*氢氯噻嗪*螺内酯*现在学习的是第41页，共56页四、保钾利尿药（醛固酮抑制剂）盐皮质激素（如醛固酮）的完全拮抗剂有抑制排钾和重吸收钠抑制排钾和重吸收钠的作用从而具有利尿作用 现在学习的是第42页，共56页螺内酯Spironolactone 安体舒通现在学习的是第43页，共56页结构与化学名17-羟基-7-乙酰巯基-3-氧-17-孕-4-烯-21-羧酸-内酯现在

13、学习的是第44页，共56页性状略黄白色结晶粉末mp.203209，熔融时同时分解，有少许硫醇气味 比旋度-33.5（CHCl3）难溶于水，易溶于氯仿、乙醇 现在学习的是第45页，共56页稳定性在空气中稳定 室温放置7天未见变色现发现Spironolactone可降解为坎利酮（Canrenone）和Dienone 降解在一般药剂中和化学纯产品中很少产生据测定，在46条件放置5年，只有1或更少的Canrenone生成 现在学习的是第46页，共56页鉴别反应与硫酸反应与异烟肼缩合羟肟酸铁盐反应现在学习的是第47页，共56页鉴别反应-1与硫酸反应呈现红色，并有硫化氢特臭气体产生 颜色的产生与硫酸对甾核

14、氧化而形成大的共轭系统有关 现在学习的是第48页，共56页鉴别反应-2与异烟肼缩合生成可溶性黄色产物现在学习的是第49页，共56页鉴别反应-3在甲酸中和羟胺盐酸盐、三氧化铁反应产生红色络合物 水解生成乙酰羟胺，再与三价铁离子络合而成Spironolactone的降解产物坎利酮无此颜色反应现在学习的是第50页，共56页药物代谢口服后，大约为70Spironolactone立即被吸收，在肝脏很容易被代谢，脱去乙酰巯基，生成坎利酮和坎利酮酸现在学习的是第51页，共56页坎利酮为活性代谢物活性代谢物，也是醛固酮受体的拮抗剂有人认为是Spironolactone的体内活性形式 坎利酮的内酯环易水解为阴离

15、子形式无活性物，但它很容易酯化为坎利酮现在学习的是第52页，共56页作用靶点Spironolactone是盐皮质激素（如醛固酮）的完全拮抗剂有抑制排钾和重吸收钠的作用具有利尿作用 醛固酮醛固酮现在学习的是第53页，共56页作用机理醛固酮的蛋白受体有两种构象形式，仅有一种构象能与醛固酮分子结合而有活性 Spironolactone能与非活性构象形式的醛固酮受体键合，而阻止受体向活性构象翻转从而抑制钠离子和氯离子的重吸收，同时大大减少了水从而抑制钠离子和氯离子的重吸收，同时大大减少了水的重吸收的重吸收 现在学习的是第54页，共56页临床应用临床应用（1）治疗充血性水肿、肝硬化腹水、肾性水肿。）治疗充血性水肿、肝硬化腹水、肾性水肿。（2）高血压）高血压 作为治疗高血压的辅助药物。作为治疗高血压的辅助药物。（3）原发性醛固酮增多症）原发性醛固酮增多症 螺内酯可用于此病的螺内酯可用于此病的诊断和治疗。诊断和治疗。（4）低钾血症的预防）低钾血症的预防 与噻嗪类利尿药合用，增与噻嗪类利尿药合用，增强利尿效应和预防低钾血症。强利尿效应和预防低钾血症。现在学习的是第55页，共56页感感谢谢大大家家观观看看现在学习的是第56页，共56页