双室模型课件.ppt

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1、关于双室模型现在学习的是第1页，共80页 用单室模型模拟药物的体内过程，虽然计算简单，但在应用上有局限性。因为目前临床上多数药物在常用剂量下符合双室模型。本章讨论的双室模型药物符合以下两个假设两个假设：现在学习的是第2页，共80页 药物在体内的动态变化符合一级速率过程：大多数药物在临床常用剂量下体内动态变化遵循一级速率过程；消除仅在中央室发生：机体的主要消除器官肝、肾等血流丰富，属中央室。现在学习的是第3页，共80页 第一节第一节 静脉注射静脉注射一、血药浓度法一、血药浓度法（一）模型的建立（一）模型的建立 双室模型的药物在静脉注射后，按双室模型分布，首先进入中央室，然后逐渐向周边室进行可逆性

2、转运直至达到动态平衡，按一级速率过程从中央室消除。其模型见图5-1。现在学习的是第4页，共80页 K12X0 K21 K10 图图5-1 双室模型静脉注射给药示意图双室模型静脉注射给药示意图 X X0 0：静脉注射给药剂量；静脉注射给药剂量；X Xc c：中央室药量；中央室药量；X Xp p：周边室药量；周边室药量；K K1212：药物从中央室向周边室转运的一级速率常数；药物从中央室向周边室转运的一级速率常数；K K2121：药物从周边室向中央室转运的一级速率常数；药物从周边室向中央室转运的一级速率常数；K K1010：药物从中央室消除的一级速率常数。药物从中央室消除的一级速率常数。中央室中央

3、室（Xc）周边室周边室（Xp）现在学习的是第5页，共80页（二）血药浓度与时间的数学关系表达式（二）血药浓度与时间的数学关系表达式中央室和周边室药药量量的的变变化化速速率率可用如下的线性微分方程组来表示：（5-1）（5-2）现在学习的是第6页，共80页式中，dXdXC C/dt/dt为中央室药量的变化速率；dXdXP P/dt/dt为周边室药量的变化速率。X0已随时间t转变为Xc 现在学习的是第7页，共80页上述微分方程组采用拉氏变换拉氏变换，解线性代数方程组，再求拉氏逆变换拉氏逆变换的方法可得到下式：（5-3）（5-4）现在学习的是第8页，共80页 上面两个公式中，与及下面式（5-11）中的

4、A与B均被称为混杂参数混杂参数。为为分布速率常数分布速率常数或或快配置速率常数快配置速率常数；为为消除速率常数消除速率常数或或慢配置速率常数慢配置速率常数。与分别代表两个指数项即分布相和消除相的特征。它们与药动学参数之间符合如下两个关系式：现在学习的是第9页，共80页+=K12+K21+K10 (5-5)=K21K10 (5-6)用药动学参数的函数式表示如下：（5-7）（5-8）注意注意现在学习的是第10页，共80页 式（5-3）容易化为血药浓度的时间表达式，因为中央室内的药量与血药浓度之间，存在如下关系：(中央室才存在血药浓度c的概念，因为血液循环系统为中央室。）(5-9)现在学习的是第11

5、页，共80页式中Vc为中央室的表观容积。将以上关系式代入（5-3）式，即得到血药浓度的表达式如下：(5-10)现在学习的是第12页，共80页上式可简化为如下的形式：式中，（5-11）（5-13）（5-12）现在学习的是第13页，共80页（三）参数的求算三）参数的求算 1.1.混混杂杂参参数数的的求求算算：由式（5-11）可知，只要确定A、B、这四个基本参数，就可以确定药物在中央室的转运规律。根据式（5-11），以血药浓度的对数对于时间作图，得到一条二项指数曲线，如图5-2。对该曲线或（5-11）式采用参数法进行分析，即可求出有关参数。现在学习的是第14页，共80页现在学习的是第15页，共80页

6、 因为，当t充分大时，Ae-t趋于零，（5-11）式可简化为 C=Be-t （5-14）此式两端取常用对数，则得 （5-15）现在学习的是第16页，共80页 此式表明“lgCt”曲线的后段为一直线，由该直线斜率，即可求出，而药物的消除半衰期t1/2则可应用下式求出：将此直线外推至与纵轴相交，得到的截距为lgB，取反对数即得B值。(5-16)现在学习的是第17页，共80页 将式（5-11）进行整理，得：（C-Be-t）=Ae-t C C：实测浓度，BeBe-t-t：外推浓度，（C C-BeBe-t-t）：）：残数浓度，即C Cr r。Cr=Ae-t现在学习的是第18页，共80页若以lg（C-Be

7、-t）对t作图，得到第二条直线（残数线），其斜率为 ，可求出，纵轴截距的反对数为A。该药分布相半衰期由下式求出：lgCr=t+lgA 残数线 现在学习的是第19页，共80页因此，实实验验数数值值可可采采用用残残数数法法处处理理，求求出出各各常常数数A A，B B，。目前药动学研究多借助电子计算机程序，直接对“血药浓度-时间”数据，采用非线性最小二乘法回归分析求以上的混杂参数或直接求药动学模型参数。现在学习的是第20页，共80页 2.2.双室模型参数的求算：双室模型参数的求算：求出A，B，后，双室模型参数Vc，K12，K21，K10就可以通过以下关系式的换算来求出：以t=0代入（5-11）式可得

8、 C0=A+B （5-17）C0：零时间的血药浓度 现在学习的是第21页，共80页将（5-12）式及（5-13）式提供的A、B值同时代入（5-17）式，则得 以（5-17）式中的（A+B）代入（5-19）式中的C0，就可得到如下的计算中央室表观容积的公式（5-19）现在学习的是第22页，共80页 X0：静注剂量 （5-20）式亦可表示为 ，故可用（A+B）代替（5-13）式中的 ，得：（5-20）（5-21）现在学习的是第23页，共80页由上式可解出K21 再按（5-6）式，=K21K10，可进一步求出中央室的消除速率常数(5-22)（5-23）现在学习的是第24页，共80页又由于 参见（5-

9、5）式从而 以上这些药动学模型参数Vc，K12，K21，K10均求出后，则药物在体内的药动学特征已基本上被我们所认识掌握。譬如我们可以利用（5-10）式，了解单剂量静注后任何时间的血药浓度。（5-24）现在学习的是第25页，共80页 周边室中的药量Xp的经时变化情况，可用（5-4）式推算。经充分长的时间后，该式中的e-t项应先趋于零，这时（5-4）式可简化为 因为 X=VC，所以 lgCp=t+lgK12X0/(-)V(5-25)现在学习的是第26页，共80页于是，后段指数相的斜率也等于，由此可见，在分布后相（药物在血浆与各组织、器官、体液间的分布达到动态平衡），中央室与周边室的药物水平将平行

10、地跌落。现在学习的是第27页，共80页 二、尿药速率法尿药速率法（一）数学模型的建立及混杂参数求算（一）数学模型的建立及混杂参数求算 体内动态变化符合双室模型的药物，有时也可以通过尿药排泄的数据求出它的药动学参数。对于体内有一部分通过肾以外肾以外途径消除的药物，其排泄的模型可见图5-3。现在学习的是第28页，共80页 K12X0 K21 Ke K1 Xu Y 图图5-3 双室模型静脉注射给药后尿排泄示意图双室模型静脉注射给药后尿排泄示意图中央室（Xc）周边室（Xp）现在学习的是第29页，共80页该模型中，X Xu u：尿中消除的原形药物量 Y Y：所有非肾途径消除的药物量 K K1010：为中

11、央室药物的消除速率常数 K K1010=K Ke e+K K1 1 K Ke e为肾的表观一级排泄速率常数，K K1 1为所有非肾途径消除的药物的表观一级速率常数之和。现在学习的是第30页，共80页 在线性肾排泄药动学中，原形药物的排泄速率 ，与药物在中央室内的量Xc之间符合下式：Xu：t时间消除于尿中的原形药物累计量，Xc：t时间的中央室药量。(5-26)现在学习的是第31页，共80页将（5-3）式代入上式，得：或者可写成：(5-27)（5-28）现在学习的是第32页，共80页式中（5-29）（5-30）现在学习的是第33页，共80页将原形药物的尿中排泄速率对中点中点时间作半对数图，按（5-

12、28）式应得到一条二项指数曲线，可以由后段直线相的斜率来求出，B可由这条直线延伸至与纵轴相交的截距得到。应用残数法可得到第二段斜率为的残数线，其纵轴截距即为A。现在学习的是第34页，共80页 注意：注意：通过排泄速率的对数对时间作图，所得曲线的尾段直线相斜率中求出的是慢配置速率常数，而不是尿中的排泄速率常数Ke。现在学习的是第35页，共80页（二）药动学参数的求算（二）药动学参数的求算 已知静注剂量X0及A、B后，可算出原形药物的肾排泄速率常数Ke。其方法是将（5-29）、（5-30）两式相加，求出A与B之和，然后展开可得。推导如下：现在学习的是第36页，共80页上式消项，约分后得由此可求出K

13、e如下（5-31）（5-32）现在学习的是第37页，共80页 除Ke外，其余的药动学参数K12、K21以及K10也可以通过以下一些关系式陆续地求出来。（5-34）K10K21K12=+-K21-K10现在学习的是第38页，共80页第二节第二节 双室模型血管外途径给药双室模型血管外途径给药一一.模型的建立模型的建立 在静脉注射给药双室模型前加一吸吸收收室室，即得血管外给药的双室模型，见图。X X1 X2 F Ka K12给药部位给药部位 X中中 央央 室室V1；C1周边室周边室V2；C2 X0K21 K10现在学习的是第39页，共80页 上图中各参数意义如下：X X0 0：给药剂量；F F：吸收

14、分数，假设F=1，即全部吸收；X X：时间t时给药部位残余的药物量；X X1 1：中央室内药物量；C C1 1：中央室内血药浓度 X X2 2：周边室内药物量；C C2 2：周边室内血药浓度；现在学习的是第40页，共80页V V1 1：中央室内表观分布容积；V V2 2：周边室内表观分布容积；K Ka a：一级吸收速率常数；K K1010：中央室一级消除速率常数；K K1212：中央室向周边室转运一级速率常数K K2121：周边室向中央室转运一级速率常数。现在学习的是第41页，共80页二二.血药浓度与时间关系的数学表达式血药浓度与时间关系的数学表达式 假设血管外给药，药物的吸收吸收、分布分布、

15、消除消除均为一级动力学过程，则各房室间药物转运方程可分列如下：现在学习的是第42页，共80页吸收部位：吸收部位：中央室：中央室：周边室：周边室：现在学习的是第43页，共80页 解上述微分方程组，其初始条件为：当t=0时，X=X0 X1=0 X2=0根据初始条件，利用拉氏变换，可得到中央室的药物浓度C1与时间t的函数关系：现在学习的是第44页，共80页 上式反映了血管外给药后，中央室内的药物浓度与时间的变化规律，如图（5-5）。（5-54）现在学习的是第45页，共80页现在学习的是第46页，共80页上图中：a a段段：吸收相。药物浓度持续上升，药物吸收是主要过程。b b段段：分布相。药物浓度下降

16、，吸收到一定程度后，药物从中央室转运到周边室起主要作用，药物分布是主要过程。c c段段：消除相。药物浓度逐渐衰减，是因为分布均衡后，体内过程主要是消除。现在学习的是第47页，共80页三三.药物动力学基本参数估算方法药物动力学基本参数估算方法 将（5-54）式改写成下列形式：可很清楚的看出,此系三相指数函数,M、L、N亦为混杂参数。可一层层分解，采用残数法削皮法削皮法（5-55）现在学习的是第48页，共80页 对于血管外途径给药来说，通常可假设 Ka （Ka：吸收；：消除）又因为，因此，当t充分大时，现在学习的是第49页，共80页 所以式（5-55）可简化为：式（5-56）代表了药物浓度-时间曲

17、线的尾段，即若取实验值中最后几个点，它们应满足式（5-56），这样就可以用最后几个点的数据求参数M 和。将（5-56）式两边取对数，得：（5-56）现在学习的是第50页，共80页以lgC1t作图，则曲线末端为直线相。该直线的斜率为 ，外推至零时间的截距等于lgM。根据斜率和截距即可求出和M。-第一层皮削下亦即：给定一个时间t，就可以求出此时的Me-t（5-57）现在学习的是第51页，共80页由（5-55）式可得到：代入（5-58）式，（5-58）设第一残数浓度值 （5-59）（5-60）可从实验数值推算现在学习的是第52页，共80页 通常Ka，若t充分大，（5-60）式可简化为：将（5-61）

18、式两边取对数：（5-61）（5-62）现在学习的是第53页，共80页 以t作图，得残数曲线，其尾段为直线，且其斜率为，外推至与纵轴相交点为截距lgL。通过斜率和截距，可求出 和L。-第二层被削下现在学习的是第54页，共80页 由（5-61）式Cr1值减去由（5-60）式外推值，可得差数Cr2，则取对数，得：（5-63）（5-64）现在学习的是第55页，共80页以t作图，获得一条斜率为，截距为lgN的直线，据此可求出Ka和N（见图5-7）。现在学习的是第56页，共80页 实实例例5-1 5-1 下面的表5-1和图5-6是某双室模型的药物口服后，测出的血药浓度采用残数法处理的具体步骤和结果。现在学

19、习的是第57页，共80页 表表5-1 5-1 某双室模型药物口服后的血药浓度及各次残数数据某双室模型药物口服后的血药浓度及各次残数数据 表5-1 某双室模型药物口服后的血药浓度及各次残数数据 时间（时间（t）（h）血药浓度血药浓度（C）（ug/ml）Me-t(ug/ml)Cr1(ug/ml)Le-t(ug/ml)Cr2(ug/ml)0.14.741.2-36.5104.0140.50.313.240.9-27.7101.0128.70.520.840.6-19.898.2118.0136.340.0-3.791.595.22.561.438.023.474.050.6568.135.033.1

20、51.918.87.561.132.228.936.37.61052.129.722.425.63.21537.325.212.12027.521.36.22521.118.13.03016.915.41.54011.4508.2605.9现在学习的是第58页，共80页现在学习的是第59页，共80页具体过程：具体过程：1.由第1、2列最后三对数据（40-60小时），进行lgC-t回归,得=0.0329、M=42.5;2.然后按 Me-t=3.7492-0.03293t 及 Cr1=C-Me-t 得第3、4列数值;3.由15-30小时四对数据,进行lgCr1-t回归,得=0.156，L=121.

21、2;现在学习的是第60页，共80页4.再按Le-t=4.7975-0.156t及Cr2=Le-t-Cr1得第5、6列各数值5.最后按第6列各值,进行lgCr2-t的直线回归，得Ka=0.3706，N=-156.7现在学习的是第61页，共80页 四、其他药物动力学参数的求法：四、其他药物动力学参数的求法：（1 1）转运速率常数：）转运速率常数：（5-67）（5-68）（5-69）现在学习的是第62页，共80页（2）中央室表观分布容积：）中央室表观分布容积：（5-70）现在学习的是第63页，共80页（3）半衰期：）半衰期：吸收相半衰期：（5-71）分布相半衰期：（5-72）消除相半衰期：（5-73

22、）现在学习的是第64页，共80页（4 4）血药浓度）血药浓度-时间曲线下面积的求法：时间曲线下面积的求法：（5-74）（5 5）总表观分布容积的求法：）总表观分布容积的求法：（5-75）（6 6）总消除率的求法：）总消除率的求法：（5-76）现在学习的是第65页，共80页实例实例5-25-2口口服服降降血血压压药药利利血血平平是是双双室室模模型型的的药药物物。已已通通过过实验求出部分药动学参数及混杂参数：实验求出部分药动学参数及混杂参数：=0.1733=0.1733（h h-1-1）=0.004132（h-1）Ka=2（h-1）Vc=102（L）L=0.0024（ug/ml）M=0.00026

23、（ug/ml）某某厂厂产产的的利利血血平平F=80%，求求服服用用该该片片0.25mg后后，第第2小时及第小时及第20小时的血药浓度各为多少？小时的血药浓度各为多少？现在学习的是第66页，共80页 解：按公式（5-55）当t=0时，C=0，以此初值代入上式，得：N+L+M=0N=-(L+M)=-(0.0024+0.00026)=-0.00266C=-0.00266e-2t+0.0024e-0.1733t+0.00026e-0.004132t现在学习的是第67页，共80页分别以t=2，t=20代入上式，可得：C21.90810-3(ug/ml)C0110-3(ug/ml)相距相距18小时血药浓度

24、相差小时血药浓度相差不大，可知其体内消除甚不大，可知其体内消除甚慢。慢。现在学习的是第68页，共80页 第三节第三节 静脉滴注静脉滴注 一、一、数学模型的建立数学模型的建立 K12K0 K21 K10 （以（以K 0 恒速滴注）恒速滴注）中央室Xc周边室Xp现在学习的是第69页，共80页（5-77）（5-78）现在学习的是第70页，共80页解上述微分方程可得：（5-79）上边两边同除Vc得血药浓度经时变化公式：（5-80）现在学习的是第71页，共80页若静滴经T时间撤除后，t代表停输后起算的时间，体内药物的经时变化可用下列微分方程组表示：（5-81）（5-82）现在学习的是第72页，共80页解

25、得：（5-83）式中 现在学习的是第73页，共80页（5-83）式中令t，可求得输液时间较长时稳态血药浓度的公式，即：（5-84）（5-84）式具有与单室模型（4-44）式相同的形式。现在学习的是第74页，共80页二、静注负荷剂量及维持滴注速率的计算二、静注负荷剂量及维持滴注速率的计算 两室模型中，计算静注负荷剂量和维持滴注速率有三种方法：1.XL=CssVc XL：静注负荷剂量(5-85)K0=CssK10Vc(5-86)现在学习的是第75页，共80页 该法刚开始时，血药浓度恰好是所需要的稳态血药浓度。随后立刻下降，经过一段时间后，恢复到Css。血药浓度经时公式为：此法避免毒副作用较好（5-87）现在学习的是第76页，共80页方法2：XL=CssVB(5-88)式中VB为总分布容积 K0=CssK10Vc(5-89)现在学习的是第77页，共80页此法血药浓度开始高于理想的稳态血药浓度，然后很快下降至稳态血药浓度。血药浓度经时公式为：此法临床用于抢救为好（5-90）现在学习的是第78页，共80页 方法3：（5-91）K0=CssK10Vc (5-92)现在学习的是第79页，共80页感感谢谢大大家家观观看看现在学习的是第80页，共80页