清凉饮料水评価书.pdf

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1、）清涼飲料水評価書 年月 食品安全委員会化学物質汚染物質専門調査会 目 次 審議経緯 2 食品安全委員会委員名簿 2 食品安全委員会汚染物質化学物質専門調査会 合同専門委員名簿 3 食品安全委員会化学物質汚染物質専門調査会専門委員名簿 3 要約 4 評価対象物質概要 5 用途 5 一般名 5 化学名 5 分子式 5 分子量 5 構造式 5 物理化学的性状 5 現行規制等 5 安全性係知見概要 6 毒性関科学的知見 6 国際機関等評価 24 曝露状況 29 食品健康影響評価 29 本評価書使用略号一覧 34 参照 35 1 審議経緯 2003 年 7 月 1 日 厚生労働大臣清涼飲料水中規格基準

2、改正係食品健康影響評価要請、関係書類接受 2003 年 7 月 18 日 第 3 回食品安全委員会（要請事項説明）2009 年 3 月 13 日 第 3 回化学物質汚染物質専門調査会清涼飲料水部会 2009 年 4 月 13 日 第 4 回化学物質汚染物質専門調査会清涼飲料水部会 2009 年 6 月 11 日 第 5 回化学物質汚染物質専門調査会幹事会 2009 年 6 月 25 日 第 291 回食品安全委員会（報告）2009 年 6 月 25 日 2009 年 7 月 24 日 国民御意見情報募集 2009 年 8 月 18 日 化学物質汚染物質専門調査会座長食品安全委員会委員長報告 食

3、品安全委員会委員名簿（2006 年6 月30 日）（2006 年12 月20 日）（2009 年6 月30 日）寺田雅昭（委員長）寺田雅昭（委員長）見上 彪（委員長）寺尾允男（委員長代理）見上 彪（委員長代理）小泉直子（委員長代理*）小泉直子 小泉直子 長尾 拓 坂本元子 長尾 拓 野村一正 中村靖彦 野村一正 畑江敬子 本間清一 畑江敬子 廣瀬雅雄*見上 彪 本間清一 本間清一 （2009 年 7 月 1 日）小泉直子（委員長）見上 彪（委員長代理*）長尾 拓 野村一正 畑江敬子 廣瀬雅雄 村田容常*：2007 年 2 月 1 日*：2007 年 4 月 1 日*：2009 年 7 月 9

4、日 2 食品安全委員会汚染物質化学物質専門調査会合同 専門委員名簿（2007 年 3 月 31 日）（2007 年 9 月 30 日）汚染物質専門調査会 汚染物質専門調査会 安藤 正典 安藤 正典 佐藤 洋（座長）佐藤 洋（座長）千葉 百子 千葉 百子 広瀬 明彦 広瀬 明彦 前川 昭彦 前川 昭彦 化学物質専門調査会 化学物質専門調査会 太田 敏博 太田 敏博 立松 正衞（座長代理）渋谷 淳 廣瀬 雅雄 立松 正衞（座長代理）食品安全委員会化学物質汚染物質専門調査会専門委員名簿（2007 年 10 月 1 日）佐藤 洋（座長）立松正衛（座長代理）阿部宏喜 香山不二雄 遠山千春 安藤正典 川村

5、 孝 永沼 章 井口 弘 河野公一 長谷川隆一 圓藤吟史 佐木久美子 広瀬明彦 圓藤陽子 渋谷 淳 前川昭彦 太田敏博 千葉百子 安井明美 大前和幸 津金昌一郎 鰐渕英機 奥田晴宏 ：幹事会：清涼飲料水部会3 4 要約 清涼飲料水規格基準改正係化学物質、食品健康影響評価行。評価供試験成績、急性毒性試験（、）、亜急性毒性試験（、）、慢性毒性試験及発性試験（、）、生殖発生毒性試験（、）、遺伝毒性試験等。、飲料水通慢性的単独曝露際毒性発関研究行、塩素消毒飲料水（主膀胱）間、弱相関認。動物実験、非発毒性肝臓腎臓認。、発性、強制経口投与試験及飲水投与試験、腎臓見、強制経口投与試験、腎腫瘍肝細胞誘発報告。

6、遺伝毒性試験陰性、遺伝毒性、TDI 算出可能判断。発性関 TDI、用発性試験腎尿細管腫瘍基、NOAEL 14.6 mg/kg 体重/日、不確実係数 1,000（種差 10、個体差10、安全側立発性不確実係数 10）適用、14.6 g/kg 体重/日。非発毒性関 TDI、用経口投与試験 ALT 増加及肝臓脂肪性嚢胞増加 LOAEL 12.9 mg/kg 体重/日、不確実係数 1,000（種差 10、個体差 10、LOAEL 使用 10）適用、12.9 g/kg 体重/日。以上、TDI 12.9 g/kg 体重/日設定。評価対象物質概要 起源 浄水過程、水中質等有機物質消毒剤塩素反応生成主要構成物

7、質（参照 1）。一般名 化学名 IUPAC 和名：英名：trichloromethane CAS No.：67-66-3 分子式 CHCl3 分子量 119 構造式 物理化学的性状 物理的性状：特徴的臭気、揮発性、無色液体 融点（）：-64 沸点（）：62 比重（水=1）：1.48 水溶解度（g/100mL（20）：0.8 水分配係数（log Pow）：1.97 蒸気圧（kPa（20）：21.2 現行規制等（）法令規制値等 水質基準値（mg/L）：0.06 他基準：労働安全衛生法：作業環境評価基準 10 ppm （）諸外国等水質基準値値 WHO（mg/L）：0.2（第 3 版）5 EU（mg/

8、L）：総、0.1 mg/L U.S.EPA（mg/L；Maximum Contaminant Level）：総、0.080 mg/L 安全性係知見概要 毒性関科学的知見 WHO 飲料水水質、EPAIRIS、ATSDR 毒性学的、IARC、WHO IPCS 等基、毒性関主科学的知見整理（参照 2,3,4,5,6,7,8,9,10,11）。（）体内動態 吸収 動物実験、腸管吸収迅速（血中濃度最高値約 1 時間後）、高割合（6498%）吸収。実験結果少、吸収迅速、高割合吸収示（参照5）。分布 吸収、体中広範囲分布知。8 名剖検例、脂肪中濃度（568 g/kg）最高、腎臓肝臓脳濃度（110 g/kg）

9、低（McConnell et al.,1975；参照 5 引用）。動物実験、曝露後、早期肝臓及腎臓吸収示（参照 5）。強制経口投与肝臓、水溶媒投与場合、濃度 1.5 分後最高値示、投与後 20 分間、油溶媒投与場合高値示（参照 12）。150 mg/kg 濃度14C 雄腹腔内投与場合、肝臓腎臓血液中放射線測定値 10分後最高値示、3 時間後初期値戻（Gemma et al.,1996；参照 5 引用）。代謝（酸化経路及還元経路）代謝経路次頁示（参照 5）。、主二酸化炭素及一酸化炭素代謝（参照 4）。毒性代謝物起因示唆。代謝、in vivo限、酸化経路還元経路存在明。代謝、酸化反応、還元反応関係

10、、CYP 依存活性化段階通進行。酸化経路還元経路、種、組織、用量及酸素分圧決。代謝、肝臓、腎皮質、気管、気管支、嗅及呼吸上皮鼻粘膜、食道、喉頭、舌、歯肉、頬、鼻咽腔、咽頭及軟口蓋粘膜組織見。、最活性高器官肝臓、次鼻、腎臓。腎毒性感6 受性系統差及性差、腎臓代謝能依存（参照 13）。図 代謝経路（参照 5）CYP 触媒作用酸化的変換、生成。塩化水素脱離、反応中間体生成。、水反応二酸化炭素生成場合、含類反応付加体生成場合。二酸化炭素in vivo酸化的経路生主要代謝物。及塩化水素酸化的活性化生成物、組織損傷引起。組織質反応、細胞損傷細胞死関連。肝臓中枯渇、代謝物組織質共有結合促進（参照 13）。細

11、胞求核分子共有結合、代謝物 DNA 結合観察。、CYP 触媒還元的変換、（誘導有無）生成。物質組織脂質共有結合（参照 4,13）。二次代謝経路、CYP2B1/2/2E1 介還元的脱化（生成）及-S-T1-1（GSST1-1）介抱合、後者変異原性中間体生成。-S-媒介抱合、非常高濃7 度高用量起（参照 10）。極度濃度高場合、還元型、肝生成代謝物取除（参照 13）。慎重解釈知見、Delic（参照 14）、10 ppm（WHO 換算 50 mg/m3）吸入曝露生活性代謝物達、吸入曝露 130 ppm（WHO 換算 645 mg/m3）必要、PBPK 用推定（参照 14）。8 人、入（油 500 m

12、g 溶解）摂取、投与 8 時間後呼気中、二酸化炭素各投与量対最高 68.3%及 50.6%検出。肺排出量身体脂肪組織容積反比例（参照15）。排泄 曝露及実験動物、呼気中二酸化炭素未変化排出認。二酸化炭素排出率、用量及種異（参照 4）。（）実験動物等影響 急性毒性試験 急性中毒量、中枢神経系機能低下心臓影響引起（参照 4）。場合、急性毒性同様、立毛、鎮静、筋弛緩、運動失調、衰弱。LD50、雄 908 mg/kg 体重、雌 1,117 mg/kg 体重（参照16）。生存動物、摂餌量減少、成長遅、肝臓及腎臓重量増加、血液学的及生化学的影響、肝臓及腎臓組織学的変化、影響見（参照 4）。Keegan（参

13、照 17）、水性溶媒溶解 F344（雄）投与際、両者急性肝細胞毒性 NOAEL LOAEL 明。及、経口 NOAEL 0.25 mmol/kg 体重（：30 mg/kg体重）、LOAEL 0.5 mmol/kg 体重（：60 mg/kg 体重）。後評価、肝臓障害障害持続的示唆（参照 17）。急性影響対感受性高示唆。動物急性経口曝露関連最好発毒性所見、標的臓器関係、細胞変性、損傷及壊死（参照 18）。亜急性毒性試験 4 日間 3 週間亜急性毒性試験（）B6C3F1（雄、各投与群 5 匹）（0、34、90、138、277 mg/kg 体重/日、溶媒油）4 日間 3 週間（週 5 日）強制経口投与試

14、験行。各投与群認毒性所見表 1 示。8 34 mg/kg体重/日以上投与群、4 日間投与後小葉中心性肝細胞変性変化認。3 週間投与後 34 及 90 mg/kg体重/日投与群影響見、138 mg/kg体重/日以上投与群影響認。138 及 277 mg/kg体重/日投与群、4 日間投与後小葉中心性肝細胞壊死認、3 週間投与後症状重篤。4 日間投与後投与群肝細胞増殖用量依存的亢進（LI値labeling index*増加）認、3 週間投与後現象認 138 及 277 mg/kg体重/日投与群。4 日後投与群尿細管壊死観察。一方、3 週間投与最高用量群重度腎症引起、低用量群尿細管再生認。4 日間投与

15、後、投与群尿細管LI値増加認、3 週間投与後、138 及 277 mg/kg体重/日投与群LI値高（参照 19）。表 1 4 日間 3 週間亜急性毒性試験 雄 投与群 4 日間 3 週間 277 mg/kg 体重/日 重度腎症 138mg/kg 体重/日以上 小葉中心性肝細胞壊死 小葉中心性肝細胞変性変化及壊死、肝細胞増殖亢進（LI 値増加）、尿細管 LI 値増加 34 mg/kg 体重/日以上 小葉中心性肝細胞変性変化、肝細胞増殖亢進（LI 値増加）、尿細管壊死、尿細管 LI 値増加 毒性所見 4 日間 3 週間亜急性毒性試験（）B6C3F1（雌、各投与群 14 匹）（0、3、10、34、9

16、0、238、477 mg/kg 体重/日、溶媒油）4 日間 3 週間（週 5 日）強制経口投与試験行。各投与群認毒性所見表 2 示。用量依存性変化、238 mg/kg 体重/日以上投与群小葉中心性肝細胞壊死増加肝細胞 LI 値顕著増加認。、34 mg/kg 体重/日 3 週間投与群肝臓退行性変化（小葉中心性肝細胞好酸性増加、軽度小葉中心性中間帯肝細胞空胞変性）見。病理組織学的変化（肝臓退行性変化）NOEL 10 mg/kg 体重/日、誘発細胞増殖対 NOEL 34 mg/kg 体重/日（参照 20）。*S 期細胞核標識率（%）9 表 2 4 日間 3 週間亜急性毒性試験 投与群 雌 238 m

17、g/kg 体重/日以上 小葉中心性肝細胞壊死増加 90 mg/kg 体重/日以上 散在性肝細胞壊死小葉中心性肝細胞腫大空胞化、肝細胞 LI 値増加 34 mg/kg 体重/日以上 小葉中心性肝細胞好酸性増加、軽度小葉中心部及中間帯肝細胞空胞変性 10 mg/kg 体重/日以上 毒性所見 4 日間 3 週間亜急性毒性試験（）B6C3F1（雌、各投与群 14 匹）（0、60、200、400、900、1,800 mg/L）4 日間 3 週間飲水投与試験行。投与群、4 日間後 3 週間後肝細胞 LI 値上昇見。、最高用量群累積 1 日摂取量 329 mg/kg 体重/日、肝臓病理組織学的所見観察。La

18、rson、含有飲水終日自由摂取場合、一日一回大量投与場合比、組織内濃度、低示唆（参照 20）。ATSDR、4 日間投与後、400 mg/L（53 mg/kg 体重/日相当）以上投与群認小葉中心性肝細胞好酸性増加基、試験 NOAEL 26 mg/kg 体重/日（参照 7）。90 日間亜急性毒性試験（）CD-1（雌雄、各投与群 712 匹）（50、125、250 mg/kg 体重/日；溶媒 Emulphor含脱水）90 日間強制経口投与試験行。各投与群認毒性所見表 3 示。高用量群雄及全投与群雌用量依存性肝臓絶対比重量増加認。肝活性、雄、用量依存性認。、高用量群有意低下認、雌、中用量群以上有意低下

19、、用量依存性認。中用量群以上雌、誘起麻酔時間増加。雌雄高用量群血中値上昇、高用量群雄体液性免疫低下。高用量群雌細胞性免疫低下（参照 21）。Munson、雌雄腎臓及肝臓病理組織学的変化見報告、所見認割合、重篤度、用量反応関係関情報提供。WHO、試験雌 LOAEL 50 mg/kg 体重/日、雄 LOAEL 250 mg/kg 体重/日、NOAEL 125 mg/kg 体重/日考（参照 4）。同様投与計画用 14 日間試験、高用量群 ALT 及 AST値上昇見、90 日間投与試験見。、Munson、長期曝露後肝細胞毒性対何耐性生可能性結論（参照 21）。10 表 3 90 日間亜急性毒性試験 投

20、与群 雄 雌 250 mg/kg 体重/日 肝絶対比重量増加、肝活性低下、血中値増加、体液性免疫低下血中値増加、細胞性免疫低下 125 mg/kg 体重/日以上 肝活性低下、誘起麻酔時間増加 50 mg/kg 体重/日以上 毒性所見 肝絶対比重量増加 4 日間 2 週間亜急性毒性試験(）BDF1（雌雄、各曝露群 45 匹）蒸気（00.353090 ppm）4 日間（1 日 6 時間）、蒸気（03090 ppm=WHO換算、0、149、446 mg/m3）2 週間（1 日 6 時間、週 5 日）吸入曝露試験行。各投与群認毒性所見表 4 示。4 日間及週間、30 ppm 以上曝露雄腎臓、近位尿細管

21、曲部壊死、尿細管拡張、硝子円柱蓄積、限局的石灰沈着及 LI 値増加認。、4 日間、90 ppm 曝露雌雄曝露群肝臓障害認。、雄 30 ppm 以上曝露群雌 90 ppm 曝露群肝細胞 LI 値増加認。雄、用量、2 週間曝露群致死的（死亡率 30 ppm 曝露群 40%、90 ppm 曝露群 80%）（参照 22）。表 4 4 日間 2 週間亜急性毒性試験 雄 雌 投与群 4 日間 2 週間 4 日間 90 ppm（WHO 換算 446 mg/3）肝臓障害 肝臓障害及肝細胞 LI 値増加30 ppm 以上（WHO 換算 149 mg/3）腎近位尿細管曲部壊死、尿細管拡張、硝子円柱蓄積、限局的石灰

22、沈着、LI値増加、肝細胞 LI 値増加、死亡率増加 死亡率増加 5 ppm 以下（4 日間曝露試験）毒性所見 毒性所見 4 日13 週間亜急性毒性試験（）B6C3F1（雌雄、各曝露群 510 匹）（00.32103090 ppm=WHO 換算、0、1.5、10、50、149、446 mg/m3）4 日13 週間（1 日 6 時間、週 7 日間）吸入曝露試験行。各投与群認毒性所見表 5 示。雌、90 ppm 曝露群、時点（4 日、3 週、6 週、13 週）肝細胞増殖大幅持続的増加認、3 週、6 週 30 ppm 曝露群11 肝細胞増殖増加認。肝臓感受性高雌、影響対 10 ppm NOAEL 設定

23、。雄、10 ppm 以上曝露群、腎臓、再生性過形成等病理組織学的変化認（参照 23）。表 5 4 日間 13 週間亜急性毒性試験 雄 雌 投与群 全投与期間 3 週、6 週 4 日、13 週 90 ppm（WHO 換算 446 mg/3）肝細胞増殖増加 30 ppm 以上（WHO 換算 149 mg/3）肝細胞増殖増加 10 ppm 以上（WHO 換算 50 mg/3）腎臓再生性過形成等病理組織学的変化 2 ppm 以下（WHO 換算 10 mg/3）毒性所見 毒性所見 毒性所見 90 日間亜急性毒性試験（）B6C3F1（雌雄、各投与群 10 匹）用（0、60、130、270 mg/kg 体重

24、/日、溶媒油 2%Emulphor懸濁液）約 90 日間強制経口投与試験、毒性投与時溶媒重要性実証。体重及臓器重量、血液生化学検査、病理組織学的検査結果、水性懸濁液使用場合比油用場合方、顕著肝細胞毒性引起（参照 24）。4 日間 3 週間亜急性毒性試験（）F344（雌、各投与群 5 匹）（0、34、100、200、400 mg/kg 体重/日、溶媒油）4 日間 3 週間（週 5 日）強制経口投与試験行。各投与群認毒性所見表 6 示。100 mg/kg 体重/日以上投与群、肝臓軽度小葉中心性退行性変化及用量依存性肝細胞増殖増加認。200 mg/kg 体重/日以上投与群、腎皮質尿細管変性壊死認。1

25、00 mg/kg 体重/日以上投与群、尿細管上皮細胞再生性増殖増加。鼻篩骨領域内嗅粘膜病変（新生骨形成、骨膜細胞増加及細胞増殖増加）、最低用量 34 mg/kg 体重/日含投与群観察（参照 25）。表 6 4 日間 3 週間亜急性毒性試験 投与群 雌 200 mg/kg 体重/日以上 腎皮質尿細管変性壊死 100 mg/kg 体重/日以上 肝小葉中心性退行性変化及肝細胞増殖増加、尿細管上皮細胞再生性増殖増加 34 mg/kg 体重/日以上 鼻篩骨領域内嗅粘膜病変 12 4 日間 3 週間亜急性毒性試験（）F344（雄、各投与群 12 匹）（0、3、10、34、90、180 mg/kg 体重/日

26、、溶媒油）4 日間 3 週間（週 5 日）強制経口投与試験行。各投与群認毒性所見表示。34 mg/kg 体重/日以上投与群、4 日間投与後腎尿細管変性及小葉中心部変化認、3 週間投与後最高用量群認。、最高用量群 4 日間投与後腎臓細胞増殖亢進認。肝細胞 LI 値、最高用量群、両時点（4 日間及 3 週間投与後）増加、90 mg/kg 体重/日投与群、4 日間投与後増加（参照 26）。表 7 4 日間 3 週間亜急性毒性試験 雄 投与群 4 日間 3 週間 180 mg/kg 体重/日 腎細胞増殖亢進、肝臓小葉中心部及中間帯肝細胞単細胞壊死小葉中心部肝細胞好酸性化空胞変性腎尿細管変性、肝臓小葉中

27、心部及中間帯肝細胞単細胞壊死小葉中心部肝細胞好酸性化空胞変性、肝 LI 値増加 90 mg/kg 体重/日以上 肝臓小葉中心部退色及壊死、肝 LI 値増加 34 mg/kg 体重/日以上 腎尿細管変性及肝臓小葉中心部類洞内白血球停滞 10 mg/kg 体重/日以上 毒性所見 毒性所見 4 日間 3 週間亜急性毒性試験（）F344（雄、各投与群 12 匹）（0、60、200、400、900、1,800 mg/L）4 日間 3 週間飲水投与試験行。最高用量群（106 mg/kg 体重/日）腎臓肝臓細胞増殖亢進（LI 値増加）認（参照 26）。4 週間亜急性毒性試験(）Wistar （雄、各投与群

28、610 匹）（0.31 mmol/kg=37 mg/kg 体重/日、溶媒油）4 週間強制経口投与試験、心臓影響確認。投与群認毒性所見表 8 示。上記投与群不整脈惹起作用（arrhythmogenic）、負変時作用、負変力作用及房室伝導時間延長認（参照 27）。表 8 4 週間亜急性毒性試験 投与群 雄 0.31 mmol/kg 体重/日（換算値 37 mg/kg 体重/日）不整脈惹起作用、負変時作用、負変力作用、房室伝導時間延長 13 13 週間亜急性毒性試験（）Sprague-Dawley（雌雄、各投与群 10 匹）（0、15、30、150、410 mg/kg体重/日、練歯磨混合）13 週間

29、強制経口投与試験行。各投与群認毒性所見表示。150 mg/kg 体重/日投与群、肝臓及腎臓比重量明影響（有意差記載）認。410 mg/kg 体重/日投与群、脂肪変性及壊死伴肝重量増加、雌雄生殖腺萎縮、骨髄細胞増殖亢進認（参照 28）。表 9 13 週間亜急性毒性試験 投与群 雌雄 410 mg/kg 体重/日 脂肪変性及壊死伴肝重量増加、生殖腺萎縮、骨髄細胞増殖亢進 150 mg/kg 体重/日 肝及腎比重量影響（有意差記載）30 mg/kg 体重/日以下 毒性所見 4 日13 週間亜急性毒性試験（）F344（雌雄、各曝露群 59 匹）（02103090300 ppm=WHO 換算、0、10、

30、50、149、446、1,490 mg/m3）4 日13 週間（1 日 6 時間、週 7 日）吸入曝露試験行。各投与群認毒性所見表 10 示。300 ppm 曝露群毒性極強発現、Templin 慢性試験不適切判断。雌雄 30 ppm 以上曝露群、尿細管上皮細胞増殖増加観察。肝細胞病変及増殖増加 300 ppm 曝露群認。鼻篩骨鼻甲介、10 ppm 以上曝露群骨成長促進固有層細胞過形成観察、90 日後、曝露群鼻甲介全体的萎縮見（参照 29）。表 10 4 日間 13 週間亜急性毒性試験 投与群 雌雄 300 ppm（WHO 換算 1,490 mg/3）肝細胞病変及増殖増加 30 ppm 以上（W

31、HO 換算 149 mg/3）尿細管上皮細胞増殖増加 10 ppm 以上（WHO 換算 50 mg/3）鼻篩骨鼻甲介骨成長促進及固有層細胞過形成 2 ppm 以上（WHO 換算 10 mg/3）鼻甲介全体的萎縮 練歯磨 3.5%含有、試験、通常練歯磨使用場合摂取得量100倍以上体重投与量実験動物曝露、肝他部位引起検討目的。14 4 日13 週間亜急性毒性試験（）F344 （雌雄、各曝露群 815 匹）高濃度蒸気（300 ppm=WHO 換算、1,490 mg/m3）4 日13 週間（1 日 6 時間、週 5 日）吸入曝露試験行。投与群認毒性所見表 11 示。肝臓、密性結合組織囲腸管上皮様異型腺

32、構造形成。病変、胆管離細胞集団起因考、周囲線維増生伴腸陰窩様腺管病巣、胆管線維症区別。、肝細胞、胆管上皮、毛細胆管及卵細胞増殖因子（TGF-）免疫反応性投与伴高、肝細胞、胆管上皮及腸陰窩様腺管（intestinal crypt-like duct）増殖因子（TGF-）免疫染色陽性反応性増加認。病変発生同時、著肝細胞壊死、再生性細胞増殖及増殖因子発現増加細胆管取込増加伴（参照 30）。表 11 4 日間 13 週間亜急性毒性試験 投与群 雌雄 300 ppm 以上（WHO 換算 1,490 mg/3）肝異型腺構造形成、TGF-TGF-免疫反応性増加、肝細胞壊死、再生性細胞増殖増殖因子発現細胆管取

33、込増加 慢性毒性試験及発性試験 7.5 年間慢性毒性試験（）（、雌雄、各投与群 8 頭）（1530 mg/kg 体重/日；練歯磨基剤混合）7.5 年間（週 6 回）経口投与試験行。各投与群認毒性所見表 12 示。ALT 有意増加、高用量群投与 6 週間後認、低用量群 130週以降認。同様影響、溶媒対照群（雌雄各 16 匹）及無処置群（雌雄各 8 匹）認。試験終了時、肝臓脂肪性嚢胞認（参照 31）。、WHO、試験 LOAEL 15 mg/kg 体重/日（参照4）。表 12 7.5 年間慢性毒性試験 投与群 雌雄 15 mg/kg 体重/日以上 ALT 増加、肝脂肪性嚢胞 最長 52 週間発性試験

34、（）B6C3F1（雄、各投与群 35 匹）用、最長 52 週間（0、600、1,800 mg/L）飲水投与試験、腫瘍発生頻度上昇（参照 32）。15 、WHO、結果、観察期間短、1 群動物数少可能性示唆（参照 4）。78 週間発性試験（）B6C3F1（雌雄、各投与群 50 匹）78 週間（週 5日）強制経口投与試験行。投与量、最初 18 週間、雄 0、100、200 mg/kg、雌 0、200、400 mg/kg、後 19 週目 78 週目、雄 0、150、300 mg/kg、雌 0、250、500 mg/kg 増量。時間加重平均用量、雄 0、138、277 mg/kg、雌 0、238、477

35、 mg/kg、溶媒油用。各投与群認毒性所見表 13 示。雌雄肝細胞有意増加（対照、低用量、高用量群順、雄 1/18、18/50、44/45 例、雌 0/20、36/45、39/41 例）観察。雄過形成結節有意増加観察（参照 33）。、曝露動物体重減少率 10%超注意（参照 4）。Reuber、上記 NCI 発試験（参照 33）用組織再検査、同様雌雄悪性腫発生頻度増加報告（参照 34）。表 13 78 週間発性試験 投与群 雄 雌 雄 138 mg/kg 体重/日以上 雌 238 mg/kg 体重/日以上 肝細胞増加、過形成結節（悪性腫増加）肝細胞増加 （悪性腫増加）80 週間発性試験（）4 系

36、統（C57B1、CBA、CF/1、ICI）（各投与群 52 匹）用、80 週間（週 6 日）強制経口投与試験行。練歯磨基剤雌雄 ICI 0、17、60 mg/kg 体重/日投与。、4 系統雄練歯磨用、ICI 雄油用各0、60 mg/kg 体重/日投与。各投与群認毒性所見表 14 示。4 系統 3 系統（C57B1、CBA、CF/1）雄、腫瘍発生頻度投与影響認。、雄 ICI、60 mg/kg 体重/日投与群腎尿細管腫瘍発生頻度上昇（雄；対照群 0/72、低用量群 0/37、高用量群 8/38、雌；対照群 0/59、低用量群 0/37、高用量群 0/38）。発生頻度、練歯磨混合投与比、油溶解投与場

37、合高（参照 35）。16 表 14 80 週間発性試験 投与群 雄 雌 60 mg/kg 体重/日以上 ICI：腎尿細管腫瘍発生頻度上昇 17 mg/kg 体重/日 毒性所見 毒性所見 104 週間発性試験（）B6C3F1（雌、各投与群 50430 匹）（0、200、400、900、1,800 mg/L；時間加重平均用量 34、65、130、263 mg/kg 体重/日）104 週間飲水投与試験行。最初週、投与群、飲水量著減少、高用量 2 群約 25%400 mg/L 投与群 6%死亡。後期間、群間死亡率有意差見。試験、発生頻度投与関連上昇認。Jorgenson、前述 NCI 試験（参照 33

38、）肝腫瘍、溶媒油相互作用起因可能性示唆（参照 36）。78 週間発性試験（）Osborne-Mendel（雌雄、各投与群 50 匹）78 週間（週 5 日）強制経口投与試験行。投与量、雄 0、90、180 mg/kg体重/日、雌最初 22 週間 0、125、250 mg/kg 体重/日、後 23 週目 78 週目雄同用量。時間加重平均用量 0、100、200 mg/kg体重/日、溶媒油用。各投与群認毒性所見表 15示。雄、腎細胞発生頻度有意用量依存的増加（対照群 0/19 例、低用量群 4/50 例、高用量群 12/50 例）認。腫瘍雌認。、雌甲状腺腫瘍（腺腫及）増加（統計学的有意差）認（参照

39、 33）。Reuber、上記 NCI 発試験（参照 33）用組織再検査、雌肝細胞及胆管上皮良性及悪性肝臓腫瘍発生頻度増加報告（参照 34）。表 15 78 週間発性試験 投与群 雄 雌 雄 90 mg/kg 体重/日 雌 100 mg/kg 体重/日 腎臓発生頻度増加 毒性所見（良性及悪性肝臓腫瘍発生頻度増加）17 104 週間発性試験（）Osborne-Mendel （雄、各投与群 50330 匹）（0、200、400、900、1,800 mg/L；時間加重平均用量 19、38、81、160 mg/kg 体重/日）104 週間飲水投与試験行。検出感度上、用量低投与群群規模大。対照群 2 群（

40、n=330 及 n=50）、飲水量調製対照群（n=50）最高用量群飲水量等調整。各投与群認毒性所見表 16 示。900 mg/L 以上投与群、用量依存性飲水量減少及体重増加抑制認。生存率用量共上昇、痩考。104 週間後対照群生存率 12%、最高用量群 66%生存（種試験見現象；参照 4）。、腎臓腫瘍発生頻度用量依存性上昇見。尿細管細胞腺腫腺合発生頻度、（NCI 試験結果（参照 33）低；参照4）、飲水量調製対照群 1/50 例、投与群低用量順 4/313、4/148、3/48、7/50 例、最高用量群統計的有意。神経線維腫、白血病、腫、循環器系腫瘍含他腫瘍性病変増加、明確用量反応関係有意差認。

41、腫瘍以外腎臓病理組織学的変化関、Jorgenson 投与関係、動物腎臓非腫瘍性病変多述（腎症=非腫瘍性腎障害発生頻度；対照群91%、飲水量調整対照群 90%、投与群低用量順 95%、95%、100%、92%）。結論、個動物群全体基、腫瘍病変他組織損傷関連（参照 36）。表 16 104 週間発性試験 投与群 雄 160 mg/kg 体重/日 腎臓腫瘍発生頻度増加 近年、Hard（参照 37）、試験（参照 36）腎組織病理組織学的検討、細胞毒性再生関連性再評価。高用量年間投与群（1,800 mg/L、腫瘍発生頻度有意上昇用量）雄、近位尿細管上皮細胞傷害性変化時点観察。、2 番目高用量（900 m

42、g/L）投与動物約半数同様変化観察。以外投与群対照群、特徴的変化示（参照 37）。劣化死亡例自己融解変化系統的評価不可能、Hard（参照 37）、油用強制経口投与曝露行 1976 年 NCI 試験、同系統雄、上述変化存在確認（参照 4,37）。52 週間発試験（）B6C3F1（雄、各投与群 35 匹）対、（10 mg/L）4 週間飲水投与後、（600、1,800 mg/L）最長 52 週間飲水18 投与。対照群 2 種類設、（前述）投与後、陽性対照群（500 mg/L）飲水投与、溶媒対照群無添加飲水与。肝腫瘍誘発、投与後投与強（参照 32）。11 週間発試験（）Sprague-Dawley（雌

43、、各投与群 46 匹）対、（8 mg）1 週間単回強制経口投与後、（25、100、200、400 mg/kg、溶媒油）11 週間（週 2 回）強制経口投与。誘導肝細胞前病変発生促進（参照 38）。発 近年、発性明、投与経路投与溶媒違影響違理解、多大努力払。現在知見、歯類閾値発物質示唆。及発作用、間接的細胞毒性細胞増殖影響、非遺伝毒性的作用機序示強証拠。、遺伝子突然変異他直接的 DNA 損傷誘発能力示（参照 4,10）。IPCS（参照 10）、歯類試験、誘発性発以下。138477 mg/kg 体重/日用量油溶解雌雄 B6C3F1強制経口投与、肝臓腫瘍誘発（参照 33）。、水溶解同様用量同系統飲水

44、投与、肝臓腫瘍増加（参照 36）。所見、特油溶媒強制経口投与、肝腫瘍発生促進示試験結果一致。（参照 4）。WHO（参照 4）、腎腫瘍誘発、発生頻度肝腫瘍低。油溶解雄Osborne-Mendel 強制経口投与場合、腎腫瘍誘発認（参照 33）。、系統、飲水投与場合結果同様、反応使用溶媒完全依存限示（参照36）。、試験、高用量、体重有意減少見注目。初期限定試験、練歯磨混入強制経口投与結果、ICI 腎腫瘍増加、CBA、19 C57BL、CF1 増加（参照 35）。、腎臓発性反応（雄）両方観察、系統特異性高（参照 4）。、発性細胞増殖影響調、従来主発性試験同様用量濃度、同系統及 用 複 数 試 験 繰

45、返 行 （参 照19,20,22,23,24,25,26,29,39,40,41）。試験多、腎臓及肝臓病理組織学的変化細胞増殖評価、後者組織切片（BrdU）labeling index（LI）指標。試験結果、曝露連続的（例吸入曝露週 7 日対週 5 日曝露）増殖反応低（参照 23,29）、回復期間経過後戻示（参照 4）。主 F344 用発試験、腎臓尿細管細胞再生起因発作用機序支持。試験、腎臓障害引起、細胞増殖増加示。用量、Osborne-Mendel油溶解最高3週間強制経口投与場合腫瘍誘発用量同量（参照 25,26）。、飲水曝露 F344、腎障害細胞増殖関明確用量反応関係（参照25,36）。、

46、強制経口投与単回投与後 2 日目 F344 Osborne-Mendel 増殖反応比較試験出典不明、系統誘発性腎障害対感受性等結論。Osborne-Mendel、F344（90 mg/kg）相当低用量（10 mg/kg）LI 値有意増加観察。Osborne-Mendel 低用量群有意差、対照群値低可能性考（参照 4）。腎臓腫瘍認系統（Osborne-Mendel、雄）増殖反応関、油溶解単回強制経口投与（10 mg/kg 体重以上）2 日後（参照 41）、飲水投与後増殖反応調試験。、試験結果、尿細管細胞再生基腫瘍誘発作用機序矛盾、誘発関連細胞増殖活性用量反応関係定量的特徴不十分考（参照 4）。E

47、nvironment Canada&Health Canada（参照 13）、発考察。Osborne-Mendel、飲水投与試験（参照 36）及強制経口投与試験（参照 33）両方得腎臓腫瘍発生再分析結果（参照 37）特重要、再分析結果、近位尿細管細胞持続的損傷性変化誘発性腫瘍必見前駆病変仮説強裏。類似曝露方法用及亜急性試験検討、腎肝細胞増殖細胞毒性引起用量濃度、発試験臓器腫瘍形成引起同。、一方、臓器腫瘍引起量投与、細胞増殖細胞毒性必引起20 限。発機序関仮定、長期再生細胞増殖化学物質発原因機序 生物学的蓋然性支持根拠一致。、Ames Gold（参照 42,43）、Cohen Ellwein（参

48、照 44,45,46）、Preston-Martin（参照 47）、Ames（参照 48）、Tomatis（参照 49）、Cohen（参照 50）、Cunningham Mathews（参照 51）、Butterworth（参照 52）、Farber（参照 53）及 Stemmermann（参照 54）多数文献取上。以上、肝、腎臓誘発。遺伝毒性、性別及系統特異性、並細胞毒性再生増殖腫瘍一致関証拠、持続的細胞増殖期間伴細胞毒性発生曝露後腫瘍誘発際二次的 仮説支持。、腫瘍誘発関非線形用量反応関係一致。細胞毒性、主酸化反応中間体（主、塩化水素）生成速度関連。作用機序、肝臓及腎臓腫瘍対最強力、腎臓腫瘍

49、対限（参照 13）。細胞毒性細胞増殖予想低用量、他発示唆可能性。、歯類対毒性、油溶解投与場合、飲水溶解投与場合比明強。、発性標的組織供給速度依存仮説裏付。、解毒飽和状態完全発性発揮示唆（参照 18）。生殖発生毒性試験 中催奇形性関知見、基本的限定。実施試験、溶媒油 Emulphor生理食塩水用 400 mg/kg 体重/日用量強制経口投与、催奇形性示（参照 55,56,57）。胎児毒性（体重減少、胸骨分節異常、頭頂骨間異常）、母動物毒性示用量群認（参照 4）。2 世代繁殖試験（）CD-1（雌雄、各投与群 20 匹、対照群 40 匹）用連続繁殖試験、（0、6.6、15.9、41.2 mg/kg

50、体重/日、溶媒油）交配期間前 7 日間、98 日間交配期間中及交配後 21 日間強制経口投与。対照群及高用量群 F1児対、生後 21 日離乳後、親（F0）同投与計画従投与。各投与群毒性所見表 16 示。雌雄、2 世代受精（胎）能生殖関有意影響見。41.2 mg/kg 体重/日投与群、F1雌肝毒性示唆病理組織学的変化観察（参照 58）。21 表 16 2 世代繁殖試験 投与群 F1 世代（雌）41.2 mg/kg 体重/日 肝毒性示唆病理組織学的変化 15.9 mg/kg 体重/日 毒性所見 妊娠 7 日目16 日目発生毒性試験（）Wistar（雌、各曝露群 2225 匹）（031030 ppm