最新中国乙型肝炎病毒母婴传播防治指南(全文).docx

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1、最新中国乙型肝炎病毒母婴传播防治指南(全文)摘要阻断母婴传播是消除乙型肝炎病毒(hepatitis B virus ,HBV)感染的关键环 节。由中华医学会感染病学分会发起，联合多学科专家，基于系统评价证 据，结合患者意愿，采用评估、制订和评价(Grades of Recommendation, Assessment, Development , and Evaluation , GRADE)分级，遵循 RIGHT报告标准，制订我国首部循证HBV母婴传播防治指南，以期为临 床医师和妇幼保健相关人员提供围产期监测、干预和新生儿免疫的决策依 据。母婴传播是HBV感染的最主要传播途径。新生儿期感染后

2、，90%以上表 现为慢性感染1,是家族聚集性HBV感染的主要原因2。母婴传播聚集 性家族中，感染子代患肝硬化、肝癌风险显著升高，且发病年龄逐代提前 3o阻断母婴传播可显著降低HBsAg流行率，是降低HBV相关疾病负 担的关键。在乙型肝炎疫苗广泛接种之前，我国HBV母婴传播率约为50% ,在 HBeAg阳性孕妇中高达72%91%4。新生儿接受乙型肝炎疫苗联合乙 型肝炎免疫球蛋白(hepatitis B immunoglobulin , HBIG)后，母婴传播率 降至6%，但在HBeAg阳性高病毒载量孕妇中仍高达11%4O妊娠期抗 病毒治疗进一步显著降低了高病毒载量孕妇的母婴传播，但抗病毒治疗的

3、阈值、药物选择、起始时间和停药时机等问题仍存在诸多争议。推荐意见9 :对于HBV DNAlxlO6 IU/mL的孕妇，羊膜腔穿刺术会增 加胎儿发生宫内感染的风险，妇产科医师评估后假设获益显著，可行羊膜腔 穿刺术；HBV DNAlxlO6 IU/mL的孕妇，权衡利弊后可行羊膜腔穿刺 术(2B)。已有系统评价结果显示，HBV DNAlxlO6 IU/mL孕妇 行羊膜腔穿刺术母婴传播的风险增加3.41 9.54倍49。2018年AASLD 的CHB防治指南也提出,羊膜腔穿刺术可能会增加HBV DNAlxlO6 IU/mL孕妇的母婴传播的风险口2。对于HBV DNA低复制孕妇,签署知 情同意后可考虑行

4、羊膜腔穿刺术；对于高病毒载量孕妇，为诊断胎儿染色 体病及遗传性疾病，妇产科医师评估后假设获益显著，可考虑行羊膜腔穿刺 术。推荐意见10 :对妊娠期未进行抗病毒阻断、分娩时HBV DNA2xlO5 IU/mL且存在胎儿窘迫、巨大儿和过期妊娠等情况时，孕妇有可能从剖宫 产中获益(2C)。在妊娠期密切监测和有效抗病毒干预后分娩方式不影响HBV母婴传播。但对于妊娠期未监测及抗病毒阻断、分娩时HBV DNA2xlO5 IU/mL的 孕妇，系统评价显示，剖宫产可降低母婴传播的风险(RR = 0.41, 95%CI : 0.25-0.67, PlxlO6 IU/mL孕妇所生 婴儿接种200IU HBIG的阻

5、断效率并不优于100IU HBIG(RR = 1.16, P = 0.41) 68 o考虑经济效益本钱,推荐慢性HBV感染母亲所生新生儿接种 100 IU HBIG0对于慢性HBV感染母亲所生婴儿是否需要加强疫苗接种尚无共识。系统 评价结果说明，慢性HBV感染母亲所生婴儿与普通婴儿疫苗应答率差异 无统计学意义69。鉴于这些婴儿处于HBV感染高危环境，建议定期检测 其抗-HBs水平,必要时加强免疫。指南形成说明本指南由中华医学会感染病学分会发起和负责制订，由GRADE中国中心/ 兰州大学循证医学中心提供方法学与证据支持。2017年10月21日在陕 西省西安市召开指南启动会，2019年6月21日在

6、汉中市定稿。本指南的 制订步骤主要基于2014年WHO发布的世界卫生组织指南制订手册 70以及2016年中华医学会发布的制订/修订临床诊疗指南的基本 方法及程序71,同时依据指南研究与评价工具口 (Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation! , AGREEn)72和卫生保健 实践指南的报告条目(Reporting Items for Practice Guidelines in Healthcare, RIGHT)制作及报告指南全文72,73,74。制订符合中国国情、多学科共同参与且结合患者意愿的循证HBV母婴传 播防治指南，对规范

7、防治措施、提高我国HBV母婴传播预防水平起到重 要的作用。鉴于此，中华医学会感染病学分会遵循国际指南制订方法和步 骤，基于当前最正确证据，综合感染科、肝病科和妇产科等多学科专家临床 经验，平衡干预措施的利弊，制订本指南，指导HBV母婴传播的防治(图 l)o本指南中的证据质量和推荐意见分级采用评估、制订和评价(Grades of Recommendation, Assessment, Development , and Evaluation , GRADE)分级系统5,证据质量分为A、B、C和D四个级别，推荐意见 分为强推荐(1)和弱推荐(2)两个级别。见表L停药；监测肝生物 化学、病毒学指标.

8、必要时在此用药停药；监测肝生物 化学、病毒学指标.必要时在此用药继续TDF;按照慢性 乙型肝炎诊疗指南随访监测母乳喂养不要忌婴儿免疫方案出生后12 h内尽早：乙型肝炎疫苗和HB1GI月龄：乙型肝炎疫苗6月龄：乙型肝炎疫苗注：HBsAg为乙型肝炎病毒外表抗原；HBV为乙型肝炎病毒；TDF为富 马酸替诺福韦二叱味酯；LdT为替比夫定；HBIG为乙型肝炎免疫球蛋白图1乙型肝炎病毒母婴传播防治流程表1 GRADE证据质量与推荐强度分级裳1 GRADE证霜质量与?S荐强度分级法：GRADE为评估,初订和评价分步 / J口体描述证据侦星分级高(A)非常有把报：观察但接近具变值m(B)fft(C)和观察值的

9、把18有眼：观察便可IE与真交值有很大爰别同观察值几乎没有把播：段察室二a工组口麋有檐大理别推芍揖度分级强(1)二一二一一横，一二.，二二川翻利注不倩定或无论质量趋低的证据均号示利弊相当推荐意见1 :婴儿7 12月龄静脉血检测HBsAg和（或）HBV DNA阳性， 可诊断发生母婴传播（1B）。HBV母婴传播率由于检测标本、时间和诊断标准的不一致而存在明显差异。 目前，大多数研究将婴儿6月龄或7月龄HBsAg和（或）HBV DNA阳性 作为发生母婴传播的标准，但缺乏系统评价支持。网状meta分析和系统 评价结果显示，新生儿出生24 h内静脉血或脐带血HBsAg和（或）HBV DNA阳性率显著高于

10、6月龄、7月龄或12月龄时静脉血检测结果6,表 明出生时HBsAg和（或）HBV DNA阳性并不能说明发生了母婴传播，可能 是母血污染导致的假阳性，或生产时胎盘剥离造成新生儿体内短暂病毒血 症7,8,6月龄、7月龄和12月龄3个时间点之间差异无统计学意义6, 因此建议在完成免疫计划后随访确定是否发生母婴传播。如果超过12月 龄首次就诊检测HBsAg和（或）HBV DNA阳性也应诊断发生了母婴传播。推荐意见2 : HBV DNA2xlO5 IU/mL的孕妇，推荐口服抗病毒药物以 阻断母婴传播(1B) ; 1x104 IU/mLHBV DNA2xlO5 IU/mL 时，可与 患者充分沟通后决定是否

11、干预(2C)。母亲高病毒载量与HBV母婴传播密切相关9,目前对于妊娠期抗病毒治 疗的HBV DNA阈值尚未达成共识且未有系统评估证据10,11,12。系统 评价结果显示，慢性HBV感染孕妇分娩前HBV DNA1x108 IU/mL 时,母婴传播率分别为 0、0.88%、1.15%、4.81%、10.04%和 18.80% , 与病毒载量呈正相关4。分娩前孕妇HBV DNAlxlO6 IU/mL时,发 生母婴传播的风险显著高于HBV DNAlxlO6 IU/mL为最合适的干预阈值。2017 年欧洲肝病研究学会(European Association for the Study of Liver

12、 Diseases , EASL)HBV感染临床实践指南、2018年美国肝病研究学 会(American Association for the Study of Liver Diseases , AASLD)慢 性乙型肝炎防治指南和2019年中国慢性乙型肝炎防治指南建议，HBV DNA2xl05 IU/mL的孕妇口服抗病毒药物进行阻断11,12。为最大程 度阻断母婴传播，本指南推荐HBV DNA2xl05 IU/mL时，妊娠期口服 抗病毒药物进行阻断；当1x104 IU/mLHBV DNA2xl05 IU/mL时, 仍存在一定的母婴传播风险，特别对有HBV感染家族史、一胎感染史者， 可与患者

13、充分沟通，权衡利弊后决定是否口服抗病毒药物进行干预。推荐意见3 :推荐妊娠期服用富马酸替诺福韦二叱吠酯(tenofovir disoproxil fumarate ,TDF)或替比夫定阻断母婴传播QB);对拉米夫定或 替比夫定经治、耐药者，推荐TDF治疗(1B)。在动物试验中未发现TDF和替比夫定的生殖毒性。大量研究说明，妊娠期 接受TDF或替比夫定抗病毒治疗可进一步降低高病毒载量孕妇母婴传播 的风险8,13,14,15,二者的抗病毒效果及阻断效率无明显差异，孕妇血 肌肝异常、产后出血和剖宫产率及婴儿出生缺陷、早产率等不良事件的风 险与普通人群差异无统计学意义16。妊娠期接受替比夫定治疗的孕妇

14、所 生婴儿5年不良事件发生率与普通人群无差异1刀。因此，推荐高病毒载 量孕妇服用TDF或替比夫定以阻断母婴传播。拉米夫定或替比夫定抗病毒治疗存在较高耐药率，当耐药产生后换用TDF 是最优治疗方案18。有队列研究说明，对拉米夫定耐药的孕妇给予TDF 治疗仍可获得良好的阻断效果19。对于拉米夫定或替比夫定经治、耐药 的孕妇，推荐给予TDF阻断母婴传播。在动物试验中未发现富马酸丙酚替诺福韦(tenofovir alafenamide , TAF) 生殖毒性，HIV感染孕妇临床应用TAF平安性良好20,欧洲及中国版说 明书中说明“如有必要，可考虑在妊娠期间使用，正在进行的临床研究将 提供高级别的循证医

15、学证据。推荐意见4 : HBV DNA22xlO5 IU/mL的孕妇,建议妊娠2428周期 间开始服用抗病毒药物以阻断母婴传播(2C)。目前，孕妇不同用药时机有效性及平安性的系统评价证据尚且缺乏。贝叶 斯网状meta分析和系统评价结果说明，妊娠28周以前进行干预与28周 及以后进行干预相比，前者母婴传播风险明显降低(RR=0.019, 95%CI : 0.000 34 0.19);均未见孕妇及婴儿不良事件发生率的异常升高21。少 数队列和病例对照研究显示，孕24 28周接受抗病毒治疗能有效阻断母 婴传播13,14,15,22,23。对于 HBV DNA22xlO5 IU/mL 的孕妇，建议 妊

16、娠24 28周期间开始抗病毒治疗阻断母婴传播。28周以后首次就诊的 高病毒载量孕妇，签署知情同意后，立即开始抗病毒治疗。对于1x104 IU/mLHBV DNA2xlO5 IU/mL ,有HBV感染家族史、一胎感染史者 的孕妇，如已决定抗病毒，建议28周内启动抗病毒治疗。推荐意见5 :抗病毒治疗期间意外妊娠者，假设服用TDF或替比夫定，建议 继续妊娠(2B)假设服用阿德福韦酯36砧后区油人口0或恩替卡韦， 可不终止妊娠，建议更换为TDF治疗(2C);假设正在接受干扰素治疗，建议 向孕妇和家属充分告知风险，由其决定是否继续妊娠，如继续妊娠应换用 TDF 治疗(2C)。妊娠期采取TDF、替比夫定抗

17、病毒治疗总体平安性良好。系统评价显示, 妊娠期接受(暴露)核甘(酸)类似物的孕妇所生婴儿出生缺陷率为 0.66%24,低于我国(5.6%)25和美国亚特兰大市先天性缺陷计划 (2.8%)26的出生缺陷率。因此，对于TDF或替比夫定治疗期间意外妊娠 者，建议继续妊娠。系统评价显示，纳入现有研究及抗反转录病毒药物妊娠登记网站中报告的 病例，ADV或恩替卡韦暴露的慢性HBV感染孕妇所生婴儿出生缺陷率不 高于普通人群24。因此，ADV或恩替卡韦治疗过程中意外妊娠的女性可 不终止妊娠。但体外毒理和动物试验显示，妊娠期大剂量应用ADV、恩替 卡韦有导致突变、出生缺陷的风险。所以，如继续妊娠，建议更换为TD

18、F 继续治疗。妊娠期干扰素暴露的平安性存在争议27,28。恒河猴妊娠期接受高于推荐 治疗剂量90180倍的干扰素时，流产率显著增加，但未观察到致畸作用。 局部指南建议孕妇禁用干扰素,干扰素治疗期间禁止妊娠1L29,30,但 均未涉及干扰素治疗期间意外妊娠后的处理。病例报告显示，妊娠期暴露 于干扰素的特发性血小板增多症、多发性硬化症孕妇不良事件发生率与普 通孕妇相比差异无统计学意义31,32,33,34。妊娠早期暴露于干扰素的慢 性HBV、HCV感染孕妇，未发现严重不良事件27,35,36。拜耳保健全球 药物警戒线数据库(Bayer Health Cares global pharmacovig

19、ilance database)1 045例干扰素暴露孕妇的统计数据显示，妊娠期不良事件并 未明显增多34,37。本指南经充分评估干扰素毒理学、临床病例报告结果 和产科专家意见，建议向孕妇及家属充分告知相关风险，由其决定是否继 续妊娠，继续妊娠者应及时更换为TDF进行治疗。推荐意见6 :妊娠期肝脏生物化学指标异常者，假设HBV DNA2xlO5IU/mL、ALT2x正常值上限(upper limit of normal value , ULN)时，建议随访监测(2C)假设评估后符合CHB抗病毒治疗指征的孕妇，按照CHB防治指南进行治疗、随访及监测(1C)。约10%慢性HBV感染孕妇妊娠期出现A

20、LT水平波动，绝大局部仅表现为 轻度升高38,39。对于HBVDNA2xlO5IU/mL、ALT正常或仅轻度异 常(ALT2xULN)、无肝硬化表现的孕妇，基于现有研究建议暂不处理， 随访观察39,40。ALT轻度异常的慢性HBV感染者仍有疾病进展风险， 近年来倾向于放宽其抗病毒治疗指征11,但妊娠期此类人群抗病毒治疗 指征是否扩大需要更多证据支持。当2xULNALT5xlO2 IU/mL时,卵巢储藏功能低下风险更高，受精率和优质胚胎数随病毒载量 的增高而降低46,4刀。系统评价结果说明，女性为慢性HBV感染者的不 孕症夫妇与双方均为非HBV感染不孕症夫妇进行辅助生殖比拟，仅受精 率偏低，两者的卵裂率、优质胚胎率、种植率、胚胎着床率、临床妊娠率 和流产率均差异无统计学意义48。因此，慢性HBV感染的不孕症女性可 正常进行辅助生殖。妊娠成功后，妊娠期进行常规随访，根据肝功能、病 毒定量等制定相应阻断策略。