药用植物内生菌活性成分及药效学研究进展_丁仁伟(1).docx

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1、药用植物内生菌活性成分及药效学研究进展 丁仁伟，邓毅 A 甘肃中医学院，甘肃兰州 730000 摘要 查阅国内外近年相关文献，对药用植物内生菌代谢产物的种类及药效进行分析总结，概述药用植 物内生菌的活性成分和药效学研究现状，提出药用植物内生菌可产生多种活性成分和药理作用，此项研究对于 解决药用植物资源匮乏和发现新成分、新疗效具有重要价值。 关键词 药用植物；内生菌；活性成分 ;药效 中图分类号 R 282.71 文献标识码 A 文章编号 10 4-6852 (2 12) 3-01 9_ 5 P haim acodynam ic S tudy and A ctive IngredientofE

2、ndophyte in M edicinalP bnts Ding Ren-Wei, DengYi Gansu University of Traditional Chinese Medicine, Lanzhou 730000, China Abstract M etabolltes types of endophytes in m edicinal plants and efficacy w ere analyzed and sum m arized; active ingredient and pham acodynam ic study of endophytes in m edici

3、nal plants were outlined tirough consulting associated liteiatuie athom e and abroad in recent yeais, endophytes in m edicinal plants can produce m any kinds of active ingredients and phaim acological action. The study is valiable for covering scarcity of m edicinal plants and discovering new ingred

4、ient and cuiative effects. Keywords m edicinal plants; endophyte; active ingredient; efficacy 植物内生菌 (endophytic)是指生活在健康植 物组织和器官内部的真菌或细菌，是与宿主植物 在长期共同进化过程中衍生的一类微生物。在其 生活史中宿主植物不表现出外在的病症，通过组 织学方法或从消毒的植物组织中分离。研究表明 内生菌与植物有着密切的共生关系，内生菌在演 化过程中发生了基因重组，获得了宿主植物的基 因，能够产生与宿主植物相同或相似的药用活性 成分，并具有多种生理活性。目前，植物内生菌的 研究

5、文献很多，研究的范围也很广，如内生菌与宿 主植物的相关性研究；内生菌与道地药材形成的 关系研究；内生菌的分离与鉴定技术的研究；内生 菌在 农业方面的应用研究等 Q 本文依据内生菌可 产生与宿主植物相同或相似的药用活性成分之优 势，从内生菌代谢产物的成分种类及药效学两方 面综合概述。 1 内生菌代谢产物成分 1.1 生物碱类 Barros1 从 九 里 香 （ Murraya paniculata)的内 生 菌分离 出 4 种 Spiroquina zoline 类生物碱。陈贤兴等 2从喜树 (Campto- theca acuminata)的果实中得到的 1 株孢霉菌菌 株 (Mystrosp

6、orium sp.)可以产生喜树碱类似物 5 1 . 2 醌类 Salituro 等 3从热带植物的内生菌 假黑团壳 (Pseudomassaria sp.)的次生代谢产物 中得到类似胰岛素作用的小分子苯醌类物质 Demethylasterriqunone B1 和 Hinnuliquinone 1.3 黄 酮 类 王 梅 霞 等 4 发现银杏内生炭疽菌 (Colletotrichum sp.)可以产生黄酮类化合物。 张永杰等 5从罗汉松、南方红豆杉、三尖杉以及银 杏中分离到 112 株植物内生菌，其中有 9 株对口 腔表皮样癌 KB 细胞或 HL-60 细胞有明显的抑制 作用。王梅霞等 6从

7、杜仲叶片中分离到一种内生 刺孢壳菌，经抗氧化活性测定该菌能够产生抗氧 化活性成分，其活性成分为黄酮类化合物。杨晓军 等 7从湖北恩施蛇足中分离到 1 株交链孢霉属真 菌，从其发酵液中得到一种异黄酮。 1 . 4 苯丙素类 Kongsaeree P 等 8从昭和草 (Crassocephalum crepidioides)中分离到一种 地霉(Geotrichum sp.) 可 以 产 生 异 香 豆 素 类 似 物 (dihydroisocoumarin)。另外，王军等 9从红树植 物(Avicennia sp.)中分离的 1 株内生菌可以产 生异香素类的一种新化合物 鹰不泊内酯 A (avic

8、enninA) 鬼白毒素 （ podophyllotoxin)是存 在于小檗科 （ Berberidaceae)鬼臼亚科 （ Podophy lloideae)多年生草本植物内的一种天然木脂素 (liganans)，现已从桃儿七、八角莲、川八角莲、南 方山荷叶、砂地柏等鬼臼亚科植物中分离出大量 的鬼臼毒素及其衍生物的内生菌 1 . 5 萜类及挥发油类杨黎华等从香茅草 (Cumbopogon citraus)中分离到 1 株内生菌，经 发酵、提取、分离、鉴定，检出 74 种化合物，萜类有 月桂烯、月桂酸、蒎烯、蒎烯、桧萜、崖柏烯， 倍半蔽有金合欢稀、 a-红没药稀、 yS_ 杜松蔽、杜 松萜等。

9、 1 . 6 留 体 及 其 苷 类 有 研 究 者 14在黄花蒿 (Artemisia annua)内生真菌炭疽菌 (Colletotri- chum sp.)的培养基中发现一系列具抗菌活性的 甾体化合物。 1 . 7 多 肽 类 Castillo UF 等 K 从药 用 植 物 Snakevine 中分离出 1 株 链 霉 菌 Streptomyces NRRL30562,能产生含有苏氨酸、天冬氨酸 （ 或天冬 酰胺）、谷氨酸 (或谷氨酰胺 ） 等氨基酸的多肽化合 物 Mu-nunabicim A、 B、 C、 D。 2内生菌代谢产物药理作用 2.1抗肿瘤长春新碱为长春花内生菌的代谢 产物

10、，属于双吲哚型生物碱。张玲琪等 16从长春 花 （ Catharanthus roseus)莖皮中分离的内生真 菌 (97CY3)可产生长春新碱。研究发现长春新碱主 要抑制微管蛋白的聚合而影响纺锤体微管的形 成，干扰蛋白质代谢及抑制 RNA 多聚酶的活力，并 抑制细胞膜类脂质的合成和氨基酸在细胞膜上的 转运，用于治疗何杰金氏病，急慢性淋巴细胞白血 病，恶性淋巴肿瘤，各种细胞瘤及乳腺癌等癌症， 是目前应用最广的天然植物抗肿瘤药物之一。 鬼臼毒素为鬼臼亚科植物中分离出的毒素及 其衍生物的内生菌，属于木脂素类。曾松荣 17、郭 仕平等 12分别从南方山荷叶 (Diphylleia sinensis)

11、 、 桃儿七 （ Sinopodophyllum emodi) 、 川八角 莲(Dysosma veitchii)的内生菌中分离到鬼臼毒 素。研究发现鬼白毒素能抑制微管蛋白的解聚作 用和阻断中期相细胞分裂，抑制 DNA 拓扑异构酶 活性，是合成多种抗癌药物的前体。用于抑制疱疹 病毒，对尖锐湿疣、多发性浅表性上皮瘤病等有疗 效。 紫杉醇为红豆杉属紫杉 (Taxus brevifolia) 等植物内生菌中分离得到，属丁二萜类生物碱。研 究发现紫杉醇是目前惟一一种可以促进微管聚合 和稳定已聚合微管的药物，可特异作用于细胞周 期的G2期和 M 期，也作用于巨噬细胞上的肿瘤坏 死因子(TNF)受体。主要

12、用于卵巢癌和乳腺癌，对 肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤 也有一定疗效，是目前从植物中发现的最重要的 抗肿瘤药物之一。由于红豆杉属植物生 长缓慢，自 然资源有限，紫杉醇含量较低，对其进行化学合成 较为困难，造成其昂贵的价格，因此研究者发现从 红豆杉属紫杉等植物内生菌中分离提取紫杉醇是 解决其药源危机 的 有 效 途 径 ， 目 前 已 从 喜 马 拉 雅 红 豆 杉(wallichiana)、南方红豆杉 (Taxusmairei)、 中国红豆杉 (Taxus chinensis)、东北红豆杉 (Taxus cuspidase)、欧洲紫杉 （ Taxus baccata)、云南红

13、豆杉 （ Taxus yunnanensis)等红豆杉属植物内生 菌中均能得到紫杉醇类化合物 9 此外从落羽口松 (Taxodiurndistchum)、榧树 ( Torreyagra， rdifolia) 艮杏 (Ginkgo biloba) 、 秀柏 （ Taxodium distichum) 及 松 树 （ Wollenia nobilis)中均可分离到能产生紫杉醇的内生菌。 除以上抗肿瘤外，还有张玲琪等 1 从云南西 双版纳州的美登木 (Maytenus hookeri)莖、叶中 分离出内生真菌球毛壳菌 (Chaetomium globosum)， 该菌发酵产生的球毛壳甲素 A (ch

14、aetoglobosin A)具有抗癌活性 ;Wagenaar 等 19 从薄荷 Diceran- dra frutescens 中 分 离 的 内 生 菌 Phomopsis lonfficolla 产生三种新的抗肿瘤活性物质二聚 物dicerandrols A， B 和 C;李洁等 2 从云南西双 版纳植物爵床 procumfteras (L.)中 分离到 2 株具有较强抗肿瘤活性的内生细菌 YB156077 和 YIM56081,其代谢产物对白血病细胞 和小鼠淋巴样瘤细胞都有很强的抑制活性； FilipP 等 21从植物 Pinus species的针叶活组 织中分离出的内生真 菌 Ho

15、rmonema dematioides 可产生新的真菌物质 hormonmate,能诱导结肠癌 细胞系 COLO-320 程序化细胞死亡，同时对结肠癌 细胞系 DLD-1、 HT_29 和 5 种其他人癌细胞系 HL-60、 JURKAT、 HEP_G2、 MCF_7、 HeLaS2 都有细胞毒 作用 。 Ratnayake AS 等 22从植物 Ficus Micro- carpa L 的树皮中分离的内生真菌能产生新的生 物碱 nomofungin， 能破坏哺乳动物癌细胞的微纤 丝。 研究发现植物内生真菌不仅能产生与宿主成 分相同或相似的活性物质，还可产生与宿主成分 结构不同而作用相似的活性

16、物质，如从美登木提 取的美登素 (maytensine)具有抗癌活性，从美登 木的内生菌中产生的球毛壳甲素 A， 也具有抗癌活 性 。Worapong J 等 23从红豆杉中分离到的内生真 菌除能合成紫杉醇外，还能产生其他一些抗癌活 性物质，如 一 元环松孢菌素 D(cytochalasin D， CytD)，大环内酯类布雷菲德菌素 A(brefeldin A， BFA)以及 sequoiatone A 和 B;陈传文等 24对长 春花、海南粗榧和见血封喉的 204 株内生菌进行 了抗肿瘤活性筛选，发现其中 4 株菌的发酵液对 S180 有较强的抑制。 2 . 2 抗 菌 饶 小 莉 等 从

17、乌 拉 尔 甘 草 的 根 茎叶 中分离到 98 株内生细菌，采用平板对峙法筛选的 6 株菌株对植物病原菌有明显体外拮抗活性 p Brady 等 26从植物 Selaginella pallescens 莲 的内生镰刀菌 （ Fusarlum sp. CR377)培养物中分 离到新型的酮内酯化合物，对白色念珠菌有较强 的抑制活性。李桂玲等 27从三尖衫、南方红豆衫 和香榧中分离到约 90 株拟青霉属、镰孢菌属等内 生真菌，都能产生一种或多种植物病原真菌的抑 制剂。戴传超等 28 从一些兰科植物分离到的内生 真菌可产生杀菌活性物质，分别对奥里斯葡萄球 菌、长球菌、大肠杆菌、隐球酵母和假丝酵母具有

18、 广谱或专一抗菌作用。 Li 和 Harper 等 2!从亚热 带植物中分离到的盘单毛孢内生菌能产生一种新 的抗真菌物质 ambuic acid。 Wagenaar MM 等 3。 从薄荷中分离到的拟莖点霉属 (Phomopsis longi- colla)内生真菌能产生一种具有临床应用 前景的 新抗生素 dicerandrols。Strobel GA 等 31; 从锡 兰肉桂 (Cinnamomum zeylanicum)的内生真菌 (Mu- scodor albus)中得到 5种挥发性化合物，均对细 菌和真菌具有不同程度的抑制作用，如将此 5 种 化合物混合使用可增强其抑菌效果。兰琪等 3

19、2从 苦皮藤内生真菌中分离到多个菌株对番茄灰霉病 菌、小麦赤霉病菌、苹果炭疽病菌和玉米小斑病菌 有抑制作用。张亚雄等 33从蛇菰内生菌中分离 18 株菌种对大肠杆菌和枯草芽孢杆菌有抑制作用。 杨帅等 34从忽 地笑的鳞茎中分离到的一种真菌 对金黄色葡萄球菌和白色念珠菌均有不同程度的 抑制作用。黄海东等 35从云雾龙胆中分离到短小 芽孢杆菌能够很好的拮抗苹果腐烂病菌。颜霞 等 36从菊科植物假橐吾的 26株内生放线菌对枯 草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、假丝酵 母和苹果腐烂病菌皆有一定的抑制效果。胡汝晓 等 37从鱼腥草约 200 个细菌菌株中筛选出 1 株 对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌都有

20、较好抗性的菌 株。 2.3 抗糖尿病 SalituroGM3从非洲刚果热带 植物分离的内生菌 （ Pseudomassaria sp.)可产 生的一种类似 胰 岛 素 的 小 分 子 化 合 物 611;1- lasterriquinone B_1 (L-783,281)，该物质既可 使人的胰岛素受体酪氨酸亚基磷酸化，又使胰 岛素受体的作用底物磷酸化，激活 Akt， 起到类似 胰岛素的作用，该化合物在口服时不易被胃肠道 酶破坏，生物利用度高，可开发成拟似胰岛素药物 的口服剂。研究表明，此小分子化合物制成片剂能 明显降低糖尿病大鼠血糖浓度 38。 2.4 抗氧化活性 Strobel GAWqPH

21、arperJK1 从德国鸾尾 Terminalia morobensis 的内生菌中 分离出两种异构体 pestacin 和 isopestacin， 两 者均表现出抗菌及抗氧化活性。 isopestacin 与黄 酮类抗氧化剂结构相似，可以清除溶液中的过氧 化物和自由基 ;Pestacin 的抗氧化活性强于维生 素 E。 Teles HL40从杜仲的内生真菌 Chaetome- 11a sp.分离到的黄酮类物质，从 Ocotea corym- bosa 植物类弯孢属内生真菌分离到的苯并吡喃以 及从九里香正青霉属内生真菌分离到的生物碱类 物质 Spiroquinazoline alkaloid

22、 等都具有抗氧 化的作用。 2 . 5 抗 虫 类 Daisy BH41W 泡林藤属植物 Pau- llina paullinioides 分 离 的 内 生 菌 Muscodor vitigenus 可以产生萘类物质 Naphthalene,对小 麦莲叶蜂 (Cephus cinctus)的成虫有强烈的杀灭 作用。 2.6 促生长激素张集慧等 42从天麻、石斛等 兰科药用植物中分离出 5 种内生真菌，包括赤霉 素、吲哚乙酸、脱落酸、玉米素、玉米素核苷等植物 激素。 2. 7 其他 Siciliano SD43发现一些植物内生 菌含有降解不相关环境污染物的基因，具有降解 宿主周围环境污染物，维

23、护宿主正常生长的能力。 Cho SJ44&现一些内生菌能产生表面活性剂和 产生免疫抑制作用的物质。 Stamford45 从山药豆 的内生菌(Nocardiopsis sp.)中分离出耐热 a_淀 粉酶，此酶在 70 尤 （ pH 5.0)具 100%残基活性，在 90 尤 10 分钟时尚有 50%残基有活性 。 Sakiyamna CC46首次报道在细菌中发现胶质裂解酶，并从咖 啡豆中分离出的内生细菌 Paenibacillus amylo- lyticus 产生胞外胶质裂解酶， 45t 热稳定 ， EDTA 和金属离子处理对其活性没有影响 。 Harpre JK39 从雷公藤镰孢菌属内生真

24、菌 Fusarium subgluti- nans中分离出一种非细胞毒性的二萜吡酮类 A和 B， 均有免疫抑制活性。 3 讨论 药用植物特别是中草药科属繁多，品种各异， 成分复杂，常具有多效作用，大部分中草药不仅广 泛用于临床，还大量用于制酒、制糖等食品领域， 此外受中药材市场化及中草药资源过度开采，不 当种植等不利因素影响，药 用植物资源出现了紧 缺、濒危、药效不及等现象，破坏了药用植物资源 合理分布的格局，降低了传统中草药疗效，影响了 数千年来中草药在人民心中的形象，因此药学工 作者们不仅要深入研究开发筛选利民的新药好 药，更需要解决药用植物资源匮乏，药效下降所带 来的问题。 植物的组织内

25、生长着一类与该植物共生的内 生菌，而且不同的植物有不同的内生菌，即使是同 一种植物由于生长环境等因素的变化，其内部的 内生菌种类也会有显著的差异， 20 世纪 70 年代 从紫衫植物中发现了内生菌，研究表明紫衫的成 分紫杉醇作为抗癌特效药，不仅高效而且 抗癌范 围广，可是极其稀少，特别是从一棵成年紫衫树中 提取的量多在微克左右，作为乔木类，从紫衫树中 大量提取显然是不可行的，于是药学工作者们就 发现紫衫的一株内生菌可以产生紫杉醇，在此研 究的影响下，掀起了研究植物内生菌的热潮，到目 前为止虽然药用植物内生菌的研究仍处于初期阶 段，但研究的药用植物已经有数百种，并且已经证 实药用植物的某些内生菌

26、能够产生与宿主相似或 相同的成分。 但是仍要看到一些问题，目前的内生菌研究 多涉及其种类及其代谢产物的成分分析，未深入 考察药用植物内生菌的代谢产物与宿主成分之间 有 怎样的关联，未得出有普遍性的结论，发现的一 些宿主植物所不具有的新成分，也未将该成分作 深入的研究，探讨与其宿主相同或相似成分之间 的药效相关性。大部分的研究表明药用植物内生 菌种属复杂，一次可分离数百种内生菌， 进行 成分分析及药效学观察，显然不合理，因此如何寻 找高效的筛选方法也值得深入的设计与研究。当 前人工栽培的中草药在活性成分及药理作用方面 与野生中草药存在一定的差异，导致临床疗效也 有差异，探究野生和栽培之间的差异，

27、多数是从成 分切入，制定质量标准，如果从内生菌种类的角度 切入，作为质量控制的新 指标，是值得考虑与研究 的。此外仍要抓住药用植物与其内生菌关系的主 线，根据药用植物环境的变化伴随其内生菌种类 变化的事实，大胆设想药用植物的所有成分是 否全部来自其内生菌的代谢产物，可以从采收季 节变化、地域变化、生长年限等方面进行论证。 总之，药用植物特别是中草药是个宝库，内生 菌更是新兴的宝库，研究好药用植物的内生菌，对 于解决部分药用植物匮乏的问题，发现新成分，发 现新的替代成分，对提高药物疗效等问题具有一 定的价值与开发潜力。 参考文献 1 Barros FP， Edson RF. Four spiro

28、quinazoline alkaloids from Eupenicillium sp.isolated as an endophytic fungus from leaves of murraya paniculata Rutaceae J. Biochemical systematicsand ecology,2005,33 (2)： 113- 124. 2 陈贤兴，陈析丰，南旭阳，等 .喜树果内生真菌的分离与鉴定 J.河南科学， 2003,21 (4):431. 3 Salituro GM,Pelaez F,Zhang B. Discovery of a small molecule i

29、nsulin receptor activatorJ. Recent Prog Horm Res,2001,56： 107-126. 4 王梅霞，陈双林 ,闫淑珍，等 .一株产黄酮银杏内生真菌的分 离鉴定与培养介质的初步研究 J.南京师范大学学报：自然 科学版，2003,26(1): 106. 5 张永杰，王建锋，黄耀坚，等 .4 种裸子植物内生真菌抗肿瘤菌 株的筛选 J.厦门大学学报：自然科学版， 2002， 41 (6): 804. 6 王梅霞，陈双林，霍娟 .一株银杏内生真菌的分离及其产黄酮 类物质的初步研究 J.工业微生物， 2004,34 (2): 15. 7 杨晓军，郭海清，高霞，

30、等 .内生真菌 YD-01 次生代谢产物的 研究 J.中国药科大学学报， 2006,37 (5): 479-480. 8 Kongsaeree P,Prabpai S， Sriubolmas N， et al. Antimala- rial dihydroisocoumarins produced by Geotrichum sp. an endophytic fungus of Crassocephalum crepidioides j.Nat Prod,2003,66(5)： 709. 9 王军，佘志刚 ,姜广策，等 .南中国海红树林海洋真菌 2492 号 次级代谢产物研究 J.中山大学学

31、报：自然科学版， 2005, 44(2)： 132. 10 王晓鹏，钟佳，王兴红，等 .桃儿七和南山荷叶内生真菌的生 物活性研究 J.天然产物研究与开发， 2006,18(1): 15. 11 钟佳，李敏湘，王兴红，等 .两种八角莲内生真菌的生物活性 研究 J.天然产物研究与开发， 2006,18 (4): 535. 12 郭仕平，蒋斌，苏莹珍，等 .川八角莲内生真菌产鬼臼毒素类 似物的初步研究 J.生物技术， 2004,14 (2): 55. 13 杨黎华，李淡红，陈东，等 .香茅草产香内生真菌的筛选及成 分分析 J.生物技术， 2006， 16 (5): 53-56. 14 Lu H,Zo

32、u WX,Meng JC,et al. New bioactive metabolites produced by Colletotrichum sp. an endophytic fungus in Artemisia annuaj. Plant Sci,2000,151:67-73. 15 Castillo UF,Stroble GA ， Ford EJ.Munumbicines,wide- spectrum antibiptics produnced by streptomyces NRRL 30562,endophytic on kennedia nigriscans j.Micr -

33、 bilogy,2002,148： 2675-2685. 16 张玲琪，郭波 ,李海燕，等 .长春花内生真菌的分离及其发酵 产生药用成分的初步研究 J.中草药， sooojiaihsos- so?. 17 曾松荣，邵华 ,张玲琪 .从南方山荷叶分离出一株产鬼臼毒素 类似物的内生真菌 J.微生物学杂志， 2004,24 (4): 1-2. 18 张玲琪，王海昆，邵华，等 .美登木内生真菌产抗癌物质球毛 壳甲素的分离及鉴定 D1 中国药学杂志， 2002,37 ： 172-175. 19 Wagenaar MM,Clardy J. Dicerandrols,new antibiotic and c

34、ytotoxic dimmers produced by the fungus homopsis longicolla isolated from an endangered mintJ. Nat Prod. 2001， 64 (8): 1006-1009. 20 李洁，陈华红，赵国振，等 .两株具有抗癌活性内生细菌的分 离及分类 J.微生物学杂志， 2007,27(1): 1-4. 21 Filip P， Weber RW,Sterner 0， et al. Honnonenmte,a new cytotoxic and apoptosis-inducing compound from th

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