细胞信号通路及靶向讲稿.ppt

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1、关于细胞信号通路及靶向第一页，讲稿共四十八页哦一 信号转导通路及靶向治疗二 肿瘤微环境的信号通路及靶向治疗n n 肿瘤血管生成的主要信号通路n n T细胞活化信号通路n n 靶向IL-2信号通路第二页，讲稿共四十八页哦n n表皮生长因子信号通路及靶向治疗n n ALK 信号通路及其靶向治疗药物 n n c-kit 信号通路及其靶向治疗药物 第三页，讲稿共四十八页哦表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（EGFR）家族）家族 4 4个成员个成员:n nErbB-1(EGFR/HER1)ErbB-1(EGFR/HER1)n nErbB-2(HER2)ErbB-2(HER2)n nErbB-3(HER3

2、)ErbB-3(HER3)n nErbB-4(HER4)ErbB-4(HER4)胞外区（结合配体）跨膜区胞内区（激酶活性区）第四页，讲稿共四十八页哦胞内信号转导通路第五页，讲稿共四十八页哦针对针对针对针对 HER 及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物n nTrastuzumab(Herceptin Trastuzumab(Herceptin，赫赛汀，赫赛汀)n nTrastuzumab Trastuzumab 是针对原癌基因表达产物是针对原癌基因表达产物 HER2 HER2 受体的人受体的人 源化源化单克隆单克

3、隆抗体抗体，是将人，是将人 IgG1 IgG1 的稳定区和针对的稳定区和针对 HER2 HER2 受体胞外区的鼠源单受体胞外区的鼠源单克隆抗体的抗原决定族嵌合在一起的人源化单克隆抗体，可与克隆抗体的抗原决定族嵌合在一起的人源化单克隆抗体，可与 HER2 HER2 受体结合后干扰后者的自身磷酸化及阻碍受体结合后干扰后者的自身磷酸化及阻碍 HER2/HER3 HER2/HER3、HER2/HER4 HER2/HER4 异源二聚体形成，显著下调异源二聚体形成，显著下调 HER2 HER2 受体的表达，受体的表达，进而抑制信号传导系统的激活，从而抑制进而抑制信号传导系统的激活，从而抑制 肿瘤细胞的增殖

4、。肿瘤细胞的增殖。n n Trastuzumab Trastuzumab 与化疗联用已被批准用于治疗乳腺癌和与化疗联用已被批准用于治疗乳腺癌和 HER2-HER2-阳阳性转移性转移(癌症已播散癌症已播散)胃或胃食管连接部癌症胃或胃食管连接部癌症 。第六页，讲稿共四十八页哦针对针对 HER 及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物n n曲妥珠单抗和微管抑制剂 DM1 结合而成的新药(TDM l)也已获准用于治疗此前已接受曲妥珠单抗和紫杉类药物单独或联合治疗的 HER-2 阳性、转移性乳腺癌患者。第七页，讲稿共四十八页哦针对针对 HER 及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信

5、号通路的靶向治疗药物n nPertuzumab(Pertuzumab(帕妥珠单抗帕妥珠单抗)n nPertuzumab Pertuzumab 它是第一个被称作它是第一个被称作 “HER HER 二聚化抑制剂二聚化抑制剂”的单克隆抗体。的单克隆抗体。通过结合通过结合 HER2HER2受体的二受体的二 聚化臂聚化臂(胞外区胞外区 域域)结合结合(与与 TrastuzumabTrastuzumab由跟受体的由跟受体的域结合不同域结合不同)，既可，既可阻滞了阻滞了 HER2HER2与其他与其他 HER HER 受体的异受体的异二聚二聚(特别是与特别是与 HER3 HER3 的结合的结合)，又可，又可干

6、扰干扰 HER2HER2的酪氨酸激酶磷酸化的酪氨酸激酶磷酸化，从而下调从而下调 HER-2 HER-2 信号通路的活性，进而减缓了肿瘤的生长。信号通路的活性，进而减缓了肿瘤的生长。n n Pertuzumab Pertuzumab 联合联合 Trastuzumab Trastuzumab 及化疗已被批准用于及化疗已被批准用于 HER2 HER2 阳性转阳性转移性乳腺癌患者的治疗移性乳腺癌患者的治疗 ，同时还被，同时还被 批准用于高风险批准用于高风险 HER2 HER2 阳性阳性早期乳腺癌患者的新辅助治疗早期乳腺癌患者的新辅助治疗 。PertuzumabPertuzumab的的特点特点是在抑制是

7、在抑制 HER2 HER2 高表达的肿瘤生长的同高表达的肿瘤生长的同 时，还可以抑制时，还可以抑制 Her-2 Her-2 低表达肿瘤生长。低表达肿瘤生长。第八页，讲稿共四十八页哦第九页，讲稿共四十八页哦n nCetuximab(Cetuximab(西妥昔单抗西妥昔单抗)n nCetuximab 属于嵌合型 IgG1 单克隆抗体，与 EGFR 胞外部分的特异性结合可以高出内源配体约胞外部分的特异性结合可以高出内源配体约 5 5 到到 10 倍倍的亲和力，进而阻碍内源的亲和力，进而阻碍内源 EGFR EGFR 配体的结合，抑制配体的结合，抑制 EGFR 信号通路的激活，抑制肿瘤细胞的增殖和转移。

8、信号通路的激活，抑制肿瘤细胞的增殖和转移。同时还可以进一步诱导同时还可以进一步诱导 EGFR 内吞噬从而导致受体数内吞噬从而导致受体数量的下调，并通过抗体依赖的量的下调，并通过抗体依赖的 细胞毒作用细胞毒作用 (ADCC)介介导肿瘤细胞的杀伤，最终达到治疗肿瘤的目的导肿瘤细胞的杀伤，最终达到治疗肿瘤的目的 。n n已被批准用于结直肠癌和头颈部鳞癌的治疗。已被批准用于结直肠癌和头颈部鳞癌的治疗。针对针对针对针对 HER 及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物第十页，讲稿共四十八页哦n nGefitinib(吉非替尼)n nGefitinib 是第一个被批准用于晚期非小细胞肺

9、癌治疗是第一个被批准用于晚期非小细胞肺癌治疗的靶向药物，它是一种合成的低分子苯胺喹唑啉，是一的靶向药物，它是一种合成的低分子苯胺喹唑啉，是一种口服的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，能种口服的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，能竞争竞争性性地与地与 EGFR EGFR 胞内区酪氨酸激酶催化区域上的胞内区酪氨酸激酶催化区域上的 Mg-ATP Mg-ATP 结合位点结合，阻滞醋氨酸激酶残基的自磷酸化，阻断结合位点结合，阻滞醋氨酸激酶残基的自磷酸化，阻断 EGFR EGFR 介导的信号转导，从而抑制肿瘤细胞的生长介导的信号转导，从而抑制肿瘤细胞的生长 。针对针对 HER HER 及其下游信号通路的靶

10、向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物第十一页，讲稿共四十八页哦n nErlotinib(Erlotinib(厄洛替尼)n nErlotinibErlotinib也是一种口服的表皮生长因子受体酪氨酸激酶 抑制剂，与 Gefitinib Gefitinib 结构相似，只有空间构象的微小差异，也是通过竞争性的结合在 EGFR EGFR 细胞内醋氨酸激酶催化区域 的 ATP 结合位点口，阻滞酪氨酸激酶结合位点口，阻滞酪氨酸激酶残基的自磷酸化，阻断残基的自磷酸化，阻断 EGFR EGFR 介导的信号转导，从而抑制肿瘤细胞的生长。n n己被批准用于晚期肺癌治疗，并可与吉西他滨联合用于晚期胰腺癌的治疗。

11、针对针对 HER 及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物第十二页，讲稿共四十八页哦n nIcotinib(Icotinib(埃克替尼埃克替尼)n nIcotinib 是一种口服的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑是一种口服的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑 制剂，可以竞争性的结合在制剂，可以竞争性的结合在 EGFR EGFR 激酶催化区域的激酶催化区域的 ATP 结合位点口，阻断结合位点口，阻断 EGFR 介导的信号转导，从而抑制肿介导的信号转导，从而抑制肿瘤细胞的生长。瘤细胞的生长。n n适用于治疗既往接受过至少一种化疗

12、方案失败后的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)(NSCLC)，既往化疗，既往化疗主要是指以铂类为基础的联合化疗主要是指以铂类为基础的联合化疗 。针对针对针对针对 HER HER 及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物第十三页，讲稿共四十八页哦n nLapatinib(Lapatinib(拉帕替尼拉帕替尼)n nLapatinib Lapatinib 是小分子 4-苯胺基喹唑啉类受体酪氨酸激酶 抑制剂，是可逆的酪氨酸激酶抑制剂，能同时有效抑制 ErbB1 ErbB1 和和 ErbB2酪氨酸激酶活性。其作用的

13、机理为抑制细胞内的 EGFR(ErbB-1)EGFR(ErbB-1)和 HER2(ErbB-2)HER2(ErbB-2)的的 ATP ATP 位点阻止肿瘤细胞 磷酸化和激活，通过抑制 EGFR(ErbB-l)和 HER2(ErbB-1)的 同质和异质二聚体化，阻断下调信号。n n已被批准用于联合 卡培他滨治疗 ErbB-2 ErbB-2 过度表达的、既往接受过包括蒽环类、紫杉醇或曲妥珠单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌。针对针对针对针对 HER HER 及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物第十四页，讲稿共四十八页哦n

14、 nAfatinib(Afatinib(阿法替尼阿法替尼)n nAfatinibAfatinib是一种新型口服是一种新型口服 EGFR、HER2、HER4 多重酪氨酸激酶受体抑制剂，它能不可逆的不可逆的与与 EGFR EGFR 的 Cys773、HER2 的的 Cys805 Cys805 及及 HER4 共价结合，抑制共价结合，抑制 其其酪氨酸激酶活性，进而阻断酪氨酸激酶活性，进而阻断 EGFR EGFR、HER2 及 HER4 HER4 介导的 肿瘤细胞信号传导，抑制肿瘤细胞的增殖与转移促进肿瘤细 胞的凋亡，对厄洛替尼和吉非替尼耐药的突变细胞仍然有效。n n批准用于 EGFR EGFR 外显

15、子 19 19 缺失或外显子 21 L858R 取代突变型非小细胞肺癌的治疗(可作为一线药物)针对针对 HER 及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物第十五页，讲稿共四十八页哦n nNeratinib(Neratinib(来那替尼来那替尼)n nNeratinib Neratinib 是一种口服、不可逆、泛是一种口服、不可逆、泛 ErbB ErbB 受体受体酪氨酸激酶酪氨酸激酶 抑制剂，抑制剂，能有效抑制能有效抑制 ErbB1 ErbB1 和和 ErbB2ErbB2 ，其作用机制与曲妥珠单抗及乳腺，其作用机制与曲

16、妥珠单抗及乳腺癌新药帕妥珠单抗不同，后癌新药帕妥珠单抗不同，后 2 2 者为单克隆抗体药者为单克隆抗体药 物，靶向于物，靶向于 HER2 HER2 阳性癌细胞表面的阳性癌细胞表面的 HER2 HER2 受体。受体。n n一项一项 2 2 期期 临床研究数据表明，用于治疗临床研究数据表明，用于治疗 HER2 HER2 阳性乳腺癌阳性乳腺癌 时，时，neratinib neratinib 的疗效优于的疗效优于 Herceptin:neratinib+Herceptin:neratinib+化疗治疗组，有化疗治疗组，有 39%39%的患者达到病理学完全缓解的患者达到病理学完全缓解(同时，而赫赛汀同时

17、，而赫赛汀+化疗治化疗治 疗组为疗组为 23%23%。目前正在设计目前正在设计3 3 期临床试验，调查期临床试验，调查 neratinib neratinib 用于用于 HER2 HER2 阳性患者群阳性患者群体及乳腺癌复发高风险群体的治疗。体及乳腺癌复发高风险群体的治疗。针对针对 HER HER 及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物第十六页，讲稿共四十八页哦n nEverolimus (Everolimus (依维莫司依维莫司)n nEverolimus Everolimus 是一种口服的是一种口服的 mTOR mTOR 抑制剂。抑制剂。mTOR mTOR 是是EGF

18、R EGFR 信号通路下游重要信信号通路下游重要信号分子，对细胞的生长、增殖和存活起到控制作用，号分子，对细胞的生长、增殖和存活起到控制作用，mTOR mTOR 信信 号肽的调控作用主号肽的调控作用主要决定于有丝分裂原、生长因子以及可用要决定于有丝分裂原、生长因子以及可用 的能量和养分。的能量和养分。n n依维莫司能与细胞内的依维莫司能与细胞内的 黏合蛋白黏合蛋白 FKBP-12 FKBP-12 形成高亲和性的复合物进而与形成高亲和性的复合物进而与 mTOR mTOR 结结 合并抑制其信号肽的功能，使之对下游底物的磷酸化调节作合并抑制其信号肽的功能，使之对下游底物的磷酸化调节作 用减弱或消失，

19、用减弱或消失，阻断氨基酸等营养因子和多种生长因子转导阻断氨基酸等营养因子和多种生长因子转导 信号的传递。通过阻止信号的传递。通过阻止 mTOR mTOR 的功能阻的功能阻断细胞由断细胞由 G1 G1 期期 至至 S S 期期 的进程并抑制细胞的增殖。的进程并抑制细胞的增殖。n n 批准用于治疗批准用于治疗 sunitinib sunitinib 或或sorafenib sorafenib 治疗失败的晚期治疗失败的晚期 肾细胞癌；需治疗但无法根肾细胞癌；需治疗但无法根治性手术切除的伴结节性硬化的治性手术切除的伴结节性硬化的 室管膜下巨细胞星形细胞瘤；激素受体阳性室管膜下巨细胞星形细胞瘤；激素受体

20、阳性 HER2 HER2 阴性晚期阴性晚期 乳腺癌绝经后女性患者；不可手术切除或已经扩散到身乳腺癌绝经后女性患者；不可手术切除或已经扩散到身体其体其 他部位的晚期膜腺神经内分泌肿瘤；无须立即手术切除的肾脏非癌他部位的晚期膜腺神经内分泌肿瘤；无须立即手术切除的肾脏非癌性肿瘤性肿瘤(肾血管平滑肌脂肪瘤肾血管平滑肌脂肪瘤)。针对针对 HER HER 及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物第十七页，讲稿共四十八页哦 靶向靶向 EGFR T790 突变的药物突变的药物n nAZD9291n n是针对 EGFR 的不可逆抑制

21、剂，对于T7 90M 耐药突变有疗效。n n在 107 名 T790M 阳性患者中，客观缓解率为 64%，而 在 50 名T790M 阴性患者中 22%。突变阳性患者总体疾病控制率为 94%，突变阴性患者为 56%。n n FDA 已经将 AZD9291 授权为突破性药物，3期 AURA 试验将会与铂类双药化疗进行对比。第十八页，讲稿共四十八页哦 靶向靶向 EGFR T790 突变的药物突变的药物n nCO1686n n是唯一一个可以完全绕开野生型 EGFR 的药物，该新药 目前正在进行 I 期/II 期研究。在 40 名T790M 阳性病人中，客观缓解率为 58%，中位PFS 有可能超过 1

22、2 个月，因为绕开了野生型 EGFR，72 名治疗患者中，只有 3名患者有皮疹，而且都是 1级，因此，皮肤等相关不良反应可能更轻。第十九页，讲稿共四十八页哦 靶向靶向 EGFR T790 突变的药物突变的药物n nHM61713n n是另外一种口服、选择性 EGFR EGFR 突变和突变和 T790M 抑制剂，抑制剂，在临床前研究中显示出很强的抗肿瘤活性，在诸如皮疹和在临床前研究中显示出很强的抗肿瘤活性，在诸如皮疹和腹腹 泻等毒性方面也会有所限制。泻等毒性方面也会有所限制。n n在扩大队列中有在扩大队列中有 82 名可评估的患者，缓 解率为 21.7%，疾病控制率为67.5%67.5%。该药物

23、在T790M 阳性阳性 病人中疗病人中疗效更为突出，缓解率和疾病控制率分别为效更为突出，缓解率和疾病控制率分别为 29.2%和 75.0%75.0%，阴性患者分别为11.8%11.8%和和 55.9%55.9%。突变阳性患者中位 PFS 为为 18.9 18.9 周，阴性患者为周，阴性患者为 10.0 10.0 周。HM61713 HM61713 耐受性良耐受性良好。好。第二十页，讲稿共四十八页哦n n表皮生长因子信号通路及靶向治疗n n ALK 信号通路及其靶向治疗药物 n n c-kit 信号通路及其靶向治疗药物 第二十一页，讲稿共四十八页哦ALK 信号通路及其靶向治疗药物信号通路及其靶向

24、治疗药物n nEML4-ALK EML4-ALK 融合基因可见于多种肿瘤，例如间变性大融合基因可见于多种肿瘤，例如间变性大细胞淋巴瘤、炎性成肌纤维细胞瘤、成神经细胞瘤和细胞淋巴瘤、炎性成肌纤维细胞瘤、成神经细胞瘤和 NSCLC NSCLC 等，是由第 2 号染色体短臂插入引起。号染色体短臂插入引起。n n EML4-ALK EML4-ALK 融合基融合基 因通过融合伴侣的胞外螺旋结构域，因通过融合伴侣的胞外螺旋结构域，使两个使两个 EML4-ALK 分子 的激酶区相互结合，形成稳定的二聚体，通过自身磷酸化活化 下游 MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT3JAK/STAT3等通路，影响细

25、胞增殖、分化和凋亡，从而引起细胞向恶性转化。第二十二页，讲稿共四十八页哦ALK 信号通路及其靶向治疗药物信号通路及其靶向治疗药物n nCrizotinih(Crizotinih(克唑替尼克唑替尼)是靶向 c-MET c-MET 和 ALKALK的双效小分 子酪氨酸激酶受体小分子抑制剂，其在 NSCLC 中的中的作用靶点作用靶点 为为 ALK 酪氨酸激酶受体。与酪氨酸激酶受体。与 EGFR 抑制剂吉非替尼相似，克唑替尼通过抑制 NSCLC NSCLC 中中ALK 激酶与 ATP ATP 的结合及二者结的结合及二者结 合之后的自身磷酸化而抑制合之后的自身磷酸化而抑制激酶的激活，进而降低激酶活性，激

26、酶的激活，进而降低激酶活性，起到抗肿瘤作用。起到抗肿瘤作用。n n批准用于批准用于 ALK ALK 阳性的局部晚期和转移的非小细胞肺癌。阳性的局部晚期和转移的非小细胞肺癌。第二十三页，讲稿共四十八页哦n n表皮生长因子信号通路及靶向治疗表皮生长因子信号通路及靶向治疗n n ALK 信号通路及其靶向治疗药物信号通路及其靶向治疗药物 n n c-kit 信号通路及其靶向治疗药物信号通路及其靶向治疗药物 第二十四页，讲稿共四十八页哦c-kit 信号通路及其靶向治疗药物信号通路及其靶向治疗药物 n nc-kit c-kit 基因是猫科肉瘤病毒基因是猫科肉瘤病毒 kit kit 癌基因的同源物，位癌基因

27、的同源物，位 于人染色体于人染色体4q 4q 12-1312-13。n nImatinib(Imatinib(伊马替尼伊马替尼)是第一个应用于临床的分子靶向治是第一个应用于临床的分子靶向治 疗药物，是疗药物，是 Bcr-AhlBcr-Ahl和其他酪氨酸激酶，包括干细胞因子受体和其他酪氨酸激酶，包括干细胞因子受体 c-kit(CD117)c-kit(CD117)和血小板生长因子受体和血小板生长因子受体 (PDGF-R)(PDGF-R)的选择性抑的选择性抑 制剂。被获准用于制剂。被获准用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+CML)(Ph+CML)的慢性期、

28、加的慢性期、加速期或急性期速期或急性期;不能切除和不能切除和/或发生或发生 转移的恶性胃肠道间质肿转移的恶性胃肠道间质肿瘤瘤 (GIST)(GIST)的成人患者的成人患者;成人复发的成人复发的 或难怡的费城染色体阳性的或难怡的费城染色体阳性的急性淋巴细胞自血病急性淋巴细胞自血病 (Ph+ALL);(Ph+ALL);不能切除、复发的或发生转移的不能切除、复发的或发生转移的隆突性皮肤纤维肉瘤隆突性皮肤纤维肉瘤 ；c-kit(CD117)c-kit(CD117)阳性阳性 GIST GIST 手术切除后具有手术切除后具有 明显发风险的成人患者的辅助治疗明显发风险的成人患者的辅助治疗 。第二十五页，讲稿

29、共四十八页哦1 肿瘤信号通路及靶向药物2 肿瘤微环境的信号通路及靶向治疗n n肿瘤血管生成的主要信号通路n nT细胞活化信号通路n n 靶向IL-2信号通路第二十六页，讲稿共四十八页哦1 肿瘤信号通路及靶向药物2 肿瘤微环境的信号通路及靶向治疗n n肿瘤血管生成的主要信号通路n nT细胞活化信号通路n n 靶向IL-2信号通路第二十七页，讲稿共四十八页哦肿瘤血管生成的主要信号通路肿瘤血管生成的主要信号通路n n血管内皮生长因子受体血管内皮生长因子受体 (vascular endothelial growth factor(vascular endothelial growth factor r

30、eceptor receptor，VEG FR)VEG FR)信号通路信号通路 n nVEGFR VEGFR 家族包含有家族包含有 3 3 种亚型，即种亚型，即 VEGFR-1VEGFR-1，VEGFR-2 VEGFR-2 和和 VEGFR-3 VEGFR-3，此外，还有神经菌毛蛋白，此外，还有神经菌毛蛋白(neuropilin)1(neuropilin)1 和和 2 2 两个协两个协 同同受体。受体。n nVEGFR VEGFR 与其配体结合后，可引起受体的二聚化和自身交互磷酸与其配体结合后，可引起受体的二聚化和自身交互磷酸化，激活下游的信号通路，剌激内皮细胞增殖、迁移和存活，化，激活下游的

31、信号通路，剌激内皮细胞增殖、迁移和存活，增加血管通透性和新血管生成增加血管通透性和新血管生成 第二十八页，讲稿共四十八页哦肿瘤血管生成的主要信号通路肿瘤血管生成的主要信号通路n nVEGFR-1 VEGFR-1 主要分布在血管内皮细胞、造血干细胞、巨噬细胞主要分布在血管内皮细胞、造血干细胞、巨噬细胞和单核细胞，可与和单核细胞，可与 VEGF-A VEGF-A、VEGF-B VEGF-B 和和 PIGFPIGF结合，主要与造结合，主要与造血干细胞的生长调节有关。血干细胞的生长调节有关。n n VEGFR-2 VEGFR-2 主要分布在血管内皮细胞和淋巴内皮细胞中，可以与主要分布在血管内皮细胞和淋

32、巴内皮细胞中，可以与 VEGF-A VEGF-A、VEGF-C VEGF-C、VEGF-D VEGF-D、VEGF-E VEGF-E 结合。结合。VEGF VEGF 刺激刺激内皮细胞增殖、增加血管通透性和新血管生成的作用主要通内皮细胞增殖、增加血管通透性和新血管生成的作用主要通过结合和激活过结合和激活 VEGFR-2 VEGFR-2 来实现。与来实现。与 VEGFR-2 VEGFR-2 相比，相比，VEGFR-1 VEGFR-1 与与 VEGFVEGF的亲和力高的亲和力高 10 10 倍，但调节内皮细胞的活性低很多，可能倍，但调节内皮细胞的活性低很多，可能是对是对VEGFR-2 VEGFR-2

33、 活性具有负向调节作用。活性具有负向调节作用。n nVEGFR-3 VEGFR-3 主要表达在淋巴管内皮细胞，能与主要表达在淋巴管内皮细胞，能与 VEGF-C VEGF-C 和和 VEGF-D VEGF-D 结合，调控淋巴内皮细胞的生长。结合，调控淋巴内皮细胞的生长。n n 第二十九页，讲稿共四十八页哦肿瘤血管生成的主要信号通路肿瘤血管生成的主要信号通路n n血小板衍生生长因子受体血小板衍生生长因子受体 PDGFR PDGFR 信号通路信号通路n nPDGF PDGF 是由血小板、血管内皮细胞、平滑肌细胞、周细胞等产生是由血小板、血管内皮细胞、平滑肌细胞、周细胞等产生的重要多肽生长因子，是结缔

34、组织细胞的重要多肽生长因子，是结缔组织细胞(如血管内皮细胞、平滑如血管内皮细胞、平滑肌细胞、神经胶质细胞等肌细胞、神经胶质细胞等)的强有丝分裂原。的强有丝分裂原。n n PDGFPDGF家族目前已经发现了家族目前已经发现了 4 4 个成员，即个成员，即 :PDGF-A:PDGF-A、B B、C C、D D。具有生物活性的。具有生物活性的 PDGF PDGF 分子一般以二硫键连接的分子一般以二硫键连接的 同源二聚同源二聚体或异源二聚体形式出现，即体或异源二聚体形式出现，即 :PDGF-AA:PDGF-AA、PDGF-BB PDGF-BB、PDGF-PDGF-ABAB、PDGF-CC PDGF-C

35、C、PIXo PIXo n nPDGF PDGF 与其受体与其受体 PDGFR PDGFR 结合后表现出相应的细胞生物学效应，结合后表现出相应的细胞生物学效应，主要为主要为促进肿瘤细胞增殖和促进肿瘤细胞增殖和 血管生成，血管生成，受体自身可发生二聚受体自身可发生二聚化和磷酸化反应，从而激活下游特定的细胞内分子，引起不化和磷酸化反应，从而激活下游特定的细胞内分子，引起不同信号通路的级联反应，产生相应的生理活性。同信号通路的级联反应，产生相应的生理活性。第三十页，讲稿共四十八页哦肿瘤血管生成的主要信号通路肿瘤血管生成的主要信号通路n nBevacizumab(Bevacizumab(贝伐单抗贝伐单

36、抗 n nBevacizumah Bevacizumah 为中华仓鼠卵巢细胞培养上清液中的提取物，是一种为中华仓鼠卵巢细胞培养上清液中的提取物，是一种重组人源化重组人源化IgGlIgGl型单克隆抗体。型单克隆抗体。n nBevacizumah Bevacizumah 能抑制人类能抑制人类 VEGF VEGF 的生物学活性，包括内皮细胞促的生物学活性，包括内皮细胞促有丝分型活性、血管通透性增加活性和促血管生成活性，达到有丝分型活性、血管通透性增加活性和促血管生成活性，达到抗肿瘤作用的目的。抗肿瘤作用的目的。n n FDA2004 FDA2004 年己批准年己批准 Bevacizumab Beva

37、cizumab 联合化疗治疗作为转移性结直联合化疗治疗作为转移性结直肠癌的一线治疗；后续又批准肠癌的一线治疗；后续又批准 在结直肠癌疾病进展后继续使在结直肠癌疾病进展后继续使用贝伐单抗；联合干扰素用贝伐单抗；联合干扰素 -2a-2a用于治疗转移性肾细胞癌；联合用于治疗转移性肾细胞癌；联合联合紫杉醇联合紫杉醇/卡铀化疗方案卡铀化疗方案 治疗非小细胞肺癌治疗非小细胞肺癌(非鳞癌非鳞癌)；贝伐单；贝伐单抗加伊立替康治疗胶质母细胞瘤。欧洲还批准用于乳腺癌和卵巢癌抗加伊立替康治疗胶质母细胞瘤。欧洲还批准用于乳腺癌和卵巢癌的治疗。的治疗。第三十一页，讲稿共四十八页哦肿瘤血管生成的主要信号通路肿瘤血管生成的

38、主要信号通路n nAfliberceptAflibercept（阿柏西普）n nAflihercept 是一种可溶性重组诱饵型是一种可溶性重组诱饵型 VEGFR VEGFR，是将 VEGFRl VEGFRl 的第二免疫球蛋白域和的第二免疫球蛋白域和 VEGFR2第三免疫球第三免疫球蛋白蛋白 域融合后再与域融合后再与 IgGl 的恒定区的恒定区 Fc Fc 区融合成完全人融区融合成完全人融合蛋白，合蛋白，可与可与 VEGF-A 的所有亚型及相关胚胎生长困子结合(其与其与VEGF 的亲和力是贝伐单抗的 800倍倍)，进而抑制，进而抑制 VEGFR VEGFR 下下 游信号通路的激活，抑制血管内游信

39、号通路的激活，抑制血管内皮细胞的增殖、迁移，降低血皮细胞的增殖、迁移，降低血 管通透性，进而使血管管通透性，进而使血管生成抑制剂，最终使肿瘤因缺少足够的生成抑制剂，最终使肿瘤因缺少足够的 血流供应而无血流供应而无法生长。法生长。n nAfli bercept Afli bercept 于 2012 年 8 8 月获美国 FDA 批准，与 FOLFIRIFOLFIRI化疗方案联合用于治疗成人结肠直肠癌。化疗方案联合用于治疗成人结肠直肠癌。第三十二页，讲稿共四十八页哦肿瘤血管生成的主要信号通路肿瘤血管生成的主要信号通路n nRamucirumabRamucirumabn nRamucirumab

40、Ramucirumab 是一种全人源化是一种全人源化 IgGl IgGl 单克隆抗体，是一单克隆抗体，是一 种受体拮种受体拮抗剂，靶向结合于血管内皮生长因子抗剂，靶向结合于血管内皮生长因子 (VEGF)(VEGF)受体受体 2 2 的胞外域，的胞外域，从而阻断血管内皮生长因子配体从而阻断血管内皮生长因子配体 (VEGF-A(VEGF-A，-C-C，-D)-D)的相互作的相互作用，并抑制受体激活。用，并抑制受体激活。n n一项一项3 3期胃癌研究期胃癌研究 RAlNBOW RAlNBOW 是一项全球性、随机、双盲是一项全球性、随机、双盲 E E期试验，期试验，在初始化疗后病情恶化的晚期在初始化疗

41、后病情恶化的晚期(局部晚期、不可切除性或转移性局部晚期、不可切除性或转移性)胃癌患胃癌患 者中开展，将者中开展，将 ramucirumab+ramucirumab+紫杉醇紫杉醇 与安慰剂与安慰剂+紫杉醇紫杉醇进行了对比，该研究达到了改善进行了对比，该研究达到了改善OSOS的主要终点，同时也达到了的主要终点，同时也达到了改善改善PFSPFS的次要终的次要终 点。点。n nRamucirumabRamucirumab是是 FDA FDA 批准的首个用于胃癌化疗失败后药物，用批准的首个用于胃癌化疗失败后药物，用于治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌。于治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌。第三十三页，讲稿共四十

42、八页哦肿瘤血管生成的主要信号通路肿瘤血管生成的主要信号通路n n阿帕替尼阿帕替尼n n阿帕替尼具有强效抗血管生成作用，与同类的小分子阿帕替尼具有强效抗血管生成作用，与同类的小分子TKITKI相比，相比，阿帕替尼对于阿帕替尼对于VEGFR-2VEGFR-2具有更高的选择性和更强的抑制作用。具有更高的选择性和更强的抑制作用。n n273273例晚期胃癌二线治疗失败的患者，按照例晚期胃癌二线治疗失败的患者，按照2:12:1的比例随机分配接受的比例随机分配接受阿帕替尼阿帕替尼850mg qd850mg qd（N=181N=181）和安慰剂（）和安慰剂（N=92N=92），），2828天为一个周期。天为

43、一个周期。主要终点试验组中位主要终点试验组中位OSOS较对照组延长较对照组延长1.81.8个月（个月（6.56.5个月个月vs 4.7vs 4.7个月，个月，P=0.0149P=0.0149）。以）。以PPSPPS分析，试验组较对照组延长分析，试验组较对照组延长2.62.6个月（个月（7.67.6个月个月vs vs 5.05.0个月，个月，P=0.0027P=0.0027），试验组（），试验组（2.82.8个月）的个月）的mPFSmPFS较安慰剂（较安慰剂（1.81.8个月）组延长个月）组延长0.90.9个月（个月（P0.0001P0.0001）。在次要终点方面，）。在次要终点方面，ORROR

44、R在试验在试验组和安慰剂对照组的值分别为组和安慰剂对照组的值分别为2.84%2.84%和和0.000.00（P=0.1695P=0.1695），而），而DCRDCR分分别为别为42.05%42.05%和和8.79%8.79%（P P0.00010.0001），两组的），两组的QoLQoL评分变化未见明显差评分变化未见明显差异。异。n n单药适用于既往至少接受过单药适用于既往至少接受过2 2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃胃-食管结合部腺癌患者。患者接受治疗时应一般状况良好。食管结合部腺癌患者。患者接受治疗时应一般状况良好。第三十四页，讲稿共四十八页哦肿

45、瘤血管生成的主要信号通路肿瘤血管生成的主要信号通路n nSorafenib(索拉菲尼索拉菲尼)n nSorafenih Sorafenih 是一种多靶点分子靶向治疗药物，可通过抑制是一种多靶点分子靶向治疗药物，可通过抑制包括血管内皮生长因子受体包括血管内皮生长因子受体 -2(VEGFR-2)-2(VEGFR-2)、VEGFR-3、血小板衍生的生长因子受体和 c-KIT c-KIT 原癌基因，阻断原癌基因，阻断肿瘤新生血管生戚，间接抑制肿瘤细胞的生长，从而起肿瘤新生血管生戚，间接抑制肿瘤细胞的生长，从而起到抗肿瘤作用。到抗肿瘤作用。另一方面索拉非尼还可通过抑制另一方面索拉非尼还可通过抑制 RAS

46、/RAFIMEKRAS/RAFIMEKRK RK 信号传 导通路直接抑制肿瘤细胞增殖。n n FDA 已批准 sorafenih 用用 于晚期肾癌、肝癌和对于放于晚期肾癌、肝癌和对于放射性腆治疗无效的局部复发或转移性逐步分化型甲状腺射性腆治疗无效的局部复发或转移性逐步分化型甲状腺癌的治疗。癌的治疗。第三十五页，讲稿共四十八页哦肿瘤血管生成的主要信号通路肿瘤血管生成的主要信号通路n nSunitinib(舒尼替尼）舒尼替尼）n nSunitinih 是多靶点分子靶向治疗药物，包括血管内皮生是多靶点分子靶向治疗药物，包括血管内皮生长因子受长因子受 体体 (VEGFR)l(VEGFR)l、2 2、3

47、 3，血小板生长因子受体，血小板生长因子受体(PDGFR)a、，KIT，FLT3FLT3和和 RETRET。这些RTKsRTKs均为跨膜蛋白，属于 和和 V V 类裂类裂 解激酶域家族成员。它们解激酶域家族成员。它们的功能异常与多种实体瘤和造血系统恶性肿瘤的发生和的功能异常与多种实体瘤和造血系统恶性肿瘤的发生和发展相关。发展相关。n n不可切除性胰腺神经内分泌肿瘤、甲磺酸伊马替尼治疗不可切除性胰腺神经内分泌肿瘤、甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受失败或不能耐受 的胃肠间质瘤、不能手术的晚期肾细的胃肠间质瘤、不能手术的晚期肾细胞癌胞癌 。第三十六页，讲稿共四十八页哦肿瘤血管生成的主要信号通路肿瘤血

48、管生成的主要信号通路n nVandetanib(Vandetanib(凡德他尼凡德他尼 Vandetanib Vandetanib是一种合成的苯胺喹唑啉化合物，为口服的小分子酪是一种合成的苯胺喹唑啉化合物，为口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可同时作用于肿瘤细胞表皮生长因子受体氨酸激酶抑制剂，可同时作用于肿瘤细胞表皮生长因子受体 (EGFR)(EGFR)、血管内皮生长因子受体、血管内皮生长因子受体(VEGFR)(VEGFR)和和 RETRET酪氨酸激酶。不酪氨酸激酶。不仅仅可抑制由仅仅可抑制由 EGF EGF 诱导的肿瘤细胞增殖，还可通过下调肿瘤细胞诱导的肿瘤细胞增殖，还可通过下调肿瘤细胞的血管生

49、成因子阻滞肿瘤血管内皮细胞的血管生成因子阻滞肿瘤血管内皮细胞 的信号传导，从而也可能具的信号传导，从而也可能具有抗血管生成作用。有抗血管生成作用。FDA FDA 批准用于无法进行手术切除的晚期局部或转移性甲状腺批准用于无法进行手术切除的晚期局部或转移性甲状腺髓样癌。髓样癌。第三十七页，讲稿共四十八页哦肿瘤血管生成的主要信号通路肿瘤血管生成的主要信号通路n nRegorafenibRegorafenib（瑞戈非尼）（瑞戈非尼）n nRegorafenib Regorafenib 是一种口服的分子靶向药物，可以同时抑是一种口服的分子靶向药物，可以同时抑 制多种制多种酪氨酸激酶受体，如酪氨酸激酶受体

50、，如 VEGFRl-3 VEGFRl-3 、免疫球蛋白性酪、免疫球蛋白性酪 氨酸激酶氨酸激酶和表皮生长因子同源结构和表皮生长因子同源结构 -2-2（TIE-2)TIE-2)、PDGFR-PDGFR-，成纤维细，成纤维细胞生长因子胞生长因子(FGF)(FGF)受体受体 -1-1、鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体、鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1(BRAF)B1(BRAF)等。等。n n一项关键性一项关键性期随机试验期随机试验 CORRECT CORRECT 中，中，Regorafenib Regorafenib 组组 的中位的中位总生存期为总生存期为 6.46.4个月，而安慰剂组为个月，而安慰剂组为