药物化学第九章抗菌药和抗真菌药.ppt

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1、关于药物化学第九章抗菌药和抗真菌药现在学习的是第1页，共71页第一节第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药（Quinolones AntibacterialAgents）现在学习的是第2页，共71页l喹诺酮类药物的发展喹诺酮类药物的发展l喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系l喹诺酮类药物的不稳定性喹诺酮类药物的不稳定性学习内容学习内容现在学习的是第3页，共71页l19621962年年萘啶酸萘啶酸发现，开始该类药物的研究发现，开始该类药物的研究l该类药物具有两个显著该类药物具有两个显著特点特点：1 1、抗菌谱广、毒性低，不易产生耐药，其抗、抗菌谱广、毒性低，不易产生耐药，其抗菌作用甚至可以

2、与第三、四代的头孢菌素相比；菌作用甚至可以与第三、四代的头孢菌素相比；2 2、可以通过化学合成方法得到，比用发酵法、可以通过化学合成方法得到，比用发酵法制备抗生素来源容易，价格低廉制备抗生素来源容易，价格低廉l该类药物的发展在世界范围受到重视，已合成的化合该类药物的发展在世界范围受到重视，已合成的化合物超过物超过1010万个万个，至今已开发和正在开发的品种有，至今已开发和正在开发的品种有5050多种多种喹诺酮类药物的发展喹诺酮类药物的发展现在学习的是第4页，共71页NNOCOOHCH3C2H5NNNOCOOHNC2H5萘啶酸吡 咯 酸第一代：第一代：特点：抗菌谱窄，抗革兰氏阴性菌，对革兰氏阳性

3、菌和绿脓杆菌特点：抗菌谱窄，抗革兰氏阴性菌，对革兰氏阳性菌和绿脓杆菌无效，易产生耐药无效，易产生耐药N现在学习的是第5页，共71页第二代：第二代：特点：对革兰氏阴性菌的作用较强，较少耐药。特点：对革兰氏阴性菌的作用较强，较少耐药。吡哌酸甚至对绿脓杆菌也有效吡哌酸甚至对绿脓杆菌也有效现在学习的是第6页，共71页8-乙基-5-氧-5，8-二氢-2-（1-哌嗪基）吡啶并2，3-d嘧啶-6-羧酸三水合物现在学习的是第7页，共71页第三代：以第三代：以1979年的年的诺氟沙星诺氟沙星上市为上市为标志标志特点：抗菌谱广，对革兰氏阴性、阳性特点：抗菌谱广，对革兰氏阴性、阳性菌有效，耐药性低，副作用小，且具有

4、菌有效，耐药性低，副作用小，且具有较好的药代动力学性质。较好的药代动力学性质。现在学习的是第8页，共71页现在学习的是第9页，共71页现在学习的是第10页，共71页现在学习的是第11页，共71页喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系现在学习的是第12页，共71页l1 1位位取取代代基基：最最合合适适的的长长度度为为0.42nm0.42nm，相相当当于于一一个个乙乙基基的的长长度度，也也可可以以是是乙乙基基体体积积相相似似的的电电子子等等排排体体如如乙乙烯烯基基、氟氟乙乙基基等等，若若为为环环丙丙基基取取代代，活活性性大大于乙基取代。于乙基取代。l2 2位位不不适适合合任任何何取取代代基基

5、，否则活性消失或减弱。否则活性消失或减弱。l3 3位位的的羧羧基基和和4 4位位的的酮酮是是产产生生药药效效必必须须的的，被被其其他基团取代时活性消失。他基团取代时活性消失。现在学习的是第13页，共71页l5 5位以氨基取代时活性最好，活位以氨基取代时活性最好，活性约增强性约增强2-162-16倍，如斯帕沙星。倍，如斯帕沙星。也可以甲基取代，也可以甲基取代，如妥美沙星如妥美沙星。l6 6位位F F的引入可以增强药物对细的引入可以增强药物对细菌细胞壁的穿透力，大概的顺序菌细胞壁的穿透力，大概的顺序是是FClCNNHFClCNNH2 2HHl7 7位引入取代基有利于增强抗菌位引入取代基有利于增强抗

6、菌活性，以哌嗪基取代作用最好。活性，以哌嗪基取代作用最好。l8 8位取代基与化合物的光毒性位取代基与化合物的光毒性有关，尤其是以有关，尤其是以F F 取代光毒性取代光毒性最大，如斯帕沙星，如巴罗最大，如斯帕沙星，如巴罗沙星。沙星。现在学习的是第14页，共71页现在学习的是第15页，共71页喹诺酮类药物的喹诺酮类药物的光光不稳定性不稳定性现在学习的是第16页，共71页 是喹诺酮类药物中的代表药物，由于分子中是喹诺酮类药物中的代表药物，由于分子中6 6位位F F和和7 7位哌嗪的存在，具有良好的组织渗透性和药代动位哌嗪的存在，具有良好的组织渗透性和药代动力学性质，抗菌谱广，临床上用于治疗敏感菌引起

7、力学性质，抗菌谱广，临床上用于治疗敏感菌引起的尿路、肠道感染。的尿路、肠道感染。现在学习的是第17页，共71页诺氟沙星经日光照射诺氟沙星经日光照射30天后的三种分解产物天后的三种分解产物现在学习的是第18页，共71页1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸现在学习的是第19页，共71页（条件：1%水溶液经5万Lux光照12h）现在学习的是第20页，共71页1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸现在学习的是第21页，共71页毒性l3-COOH 4-CO的存在l存在光毒性l影响CPY450酶的活性l中枢毒性l胃肠道和心脏毒性现

8、在学习的是第22页，共71页合成合成诺氟沙星的合成诺氟沙星的合成环丙沙星的合成环丙沙星的合成现在学习的是第23页，共71页诺氟沙星的合成诺氟沙星的合成现在学习的是第24页，共71页环丙沙星的合成环丙沙星的合成现在学习的是第25页，共71页第二节 抗结核药现在学习的是第26页，共71页概况l异烟肼对复制的病原微生物有杀死作用，而对非复制的病原微生物只有抑制作用。l异烟肼做成腙后仍有活性。Eg：异烟腙、葡烟腙等l异烟肼可与金属离子络合，即使是微量的金属离子，故在配制时应避免与金属容器接触。l其吸收受食物影响，且具个体差异。现在学习的是第27页，共71页根据代谢拮抗原理设计得到，与对氨基苯甲酸竞争二

9、氢叶酸合成酶。现在学习的是第28页，共71页利福平现在学习的是第29页，共71页磺胺类抗菌药物的发展磺胺类抗菌药物的发展概述概述 磺胺类药物是磺胺类药物是30年代发现的能有效年代发现的能有效防治全身性细菌性感染疾病的第一代防治全身性细菌性感染疾病的第一代化学治疗药物，它的发现开创了化学化学治疗药物，它的发现开创了化学治疗的新纪元。治疗的新纪元。现在学习的是第30页，共71页SulfanilamideSulfamidochrysoidineProntosil Soluble现在学习的是第31页，共71页现在学习的是第32页，共71页 到了到了2020世纪世纪4040年代，磺胺类药年代，磺胺类药物

10、的发展达到了高峰，合成的磺胺物的发展达到了高峰，合成的磺胺类衍生物已达类衍生物已达55005500多种，同时对其多种，同时对其作用机制的研究也取得重大进展。作用机制的研究也取得重大进展。现在学习的是第33页，共71页代表药物：磺胺嘧啶Sulfadiazine l化学名：化学名：lN-2-嘧啶基嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺氨基苯磺酰胺(4-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamide)。现在学习的是第34页，共71页性质l理化性质：酸碱两性l药动学性质：脑脊髓液中浓度高现在学习的是第35页，共71页磺磺胺胺类类及及TMP对对细细菌菌叶叶酸酸生生物物合合成成的的n磺磺

11、胺胺类类抗抗菌菌药药物物的的作作用用机机制制现在学习的是第36页，共71页现在学习的是第37页，共71页现在学习的是第38页，共71页现在学习的是第39页，共71页14构效关系现在学习的是第40页，共71页l氨基与磺酰氨基必须互成对立，邻位或间位异构体均无抑菌活性l苯环用其它环代替，或在苯环上引入其它基团，将使抑菌作用降低或完全消失l以其它与磺酰氨基类似的电子等排体替代磺酰氨基时，均使抑菌作用降低l磺酰氨基N上单取代使抗菌活性增强，尤其以杂环取代活性增强明显l对位氨基若被在体内可转变为游离-NH2的取代基替代时，可保留抗菌活性l可将N4用易水解的基团取代做成前药。现在学习的是第41页，共71页

12、磺胺类药物抗菌增效剂磺胺类药物抗菌增效剂二氢叶酸还原酶抑制剂二氢叶酸还原酶抑制剂现在学习的是第42页，共71页甲氧苄啶Trimethoprim 5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基-2,4-嘧啶二胺(5-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)methyl-2,4-pyrimildinediamine)。别名：甲氧苄氨嘧啶 现在学习的是第43页，共71页l理化性质l作用机制l衍生物现在学习的是第44页，共71页现在学习的是第45页，共71页Trimethoprim的合成 现在学习的是第46页，共71页第三节第三节 异喹啉类和硝基呋喃类抗菌药异喹啉类和硝基呋喃类抗菌药（Antibact

13、erial Isoquinolines and Nitrofurantoins）现在学习的是第47页，共71页概况l该类药物主要用于治疗肠道、泌尿系统细菌感染该类药物主要用于治疗肠道、泌尿系统细菌感染l19461946年发现年发现2-2-硝基呋喃衍生物具有杀菌作用，硝基呋喃衍生物具有杀菌作用，SARSAR表明，分子中的硝基是不可缺少的，该类药物的母核表明，分子中的硝基是不可缺少的，该类药物的母核是是5-5-硝基呋喃甲醛硝基呋喃甲醛l呋喃西林是最早使用，其呋喃西林是最早使用，其MICMIC在在5-10ug/ml5-10ug/ml，但体内，但体内不稳定，几乎没有活性，所以只能作为消毒防腐剂不稳定，

14、几乎没有活性，所以只能作为消毒防腐剂l该类药物在合成抗菌药物中没有地位该类药物在合成抗菌药物中没有地位现在学习的是第48页，共71页母核为：母核为：5-硝基呋喃甲醛硝基呋喃甲醛现在学习的是第49页，共71页（盐酸黄连素）（盐酸黄连素）现在学习的是第50页，共71页第四节第四节 抗结核药抗结核药（Tuberculostatics）现在学习的是第51页，共71页概述l结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性疾结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性疾病，病菌进入体内繁殖较慢，产生的病病，病菌进入体内繁殖较慢，产生的病理变化复杂、病程长、病变差异大。由理变化复杂、病程长、病变差异大。由于结核杆菌的细胞上富有类脂，故

15、对酸、于结核杆菌的细胞上富有类脂，故对酸、碱、醇和某些消毒剂具有高度稳定性。碱、醇和某些消毒剂具有高度稳定性。l结核病的传染途径为呼吸道传染，结核病的传染途径为呼吸道传染，80%以上发于肺部以上发于肺部l抗结核药需要长期用药抗结核药需要长期用药现在学习的是第52页，共71页发展l19441944年，发现年，发现链霉素链霉素体内、体外均对结体内、体外均对结核杆菌有明显抑制作用，因此它成为第核杆菌有明显抑制作用，因此它成为第一个用于临床的有效抗结核药一个用于临床的有效抗结核药l19461946年，发现年，发现对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠，对结核，对结核杆菌有抑制作用，但不杀灭杆菌有抑制作用，但不杀

16、灭l19521952年发现作用更强的年发现作用更强的异烟肼异烟肼，对结核，对结核杆菌杀灭作用，以后又发现了杆菌杀灭作用，以后又发现了吡嗪酰胺吡嗪酰胺l19621962年发现年发现盐酸乙胺丁醇盐酸乙胺丁醇现在学习的是第53页，共71页合成抗结核药合成抗结核药现在学习的是第54页，共71页抗生素类抗结核药抗生素类抗结核药现在学习的是第55页，共71页现在学习的是第56页，共71页第五节第五节 抗真菌药抗真菌药（Antifungals）现在学习的是第57页，共71页概述概述l真菌病是常见多发病，真菌感染有浅部和深部之分，浅部感染常发生于表皮、毛发、指甲等，深部感染发生于皮下组织和内脏，浅部感染较多，

17、占90%以上l最早使用的是水杨酸和苯甲酸，效果好但刺激性大现在学习的是第58页，共71页按来源分为：按来源分为：抗真菌抗生素抗真菌抗生素 唑类抗真菌药唑类抗真菌药 其他抗真菌药其他抗真菌药分类分类现在学习的是第59页，共71页抗真菌抗生素包括：抗真菌抗生素包括：多烯类：如两性霉素，制霉菌素多烯类：如两性霉素，制霉菌素非多烯类：如灰黄霉素，西卡宁非多烯类：如灰黄霉素，西卡宁其中两性霉素其中两性霉素B B是最早用于深部真菌感染的药物，可是最早用于深部真菌感染的药物，可以静脉滴注给药，但毒性大以静脉滴注给药，但毒性大1 1、抗真菌抗生素、抗真菌抗生素现在学习的是第60页，共71页2 2、唑类抗真菌药物、唑类抗真菌药物咪唑类咪唑类现在学习的是第61页，共71页现在学习的是第62页，共71页三氮唑类三氮唑类现在学习的是第63页，共71页现在学习的是第64页，共71页其他抗真菌药物现在学习的是第65页，共71页合成 氟康唑的合成现在学习的是第66页，共71页氟康唑的合成氟康唑的合成现在学习的是第67页，共71页返回现在学习的是第68页，共71页返回现在学习的是第69页，共71页第四节 抗真菌药l熟悉硝酸益康唑、氟康唑的结构、理化性质、合成及用途。l掌握唑类抗真菌药物的构效关系。现在学习的是第70页，共71页感感谢谢大大家家观观看看现在学习的是第71页，共71页