精准医疗与糖尿病讲稿.ppt

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1、关于精准医疗与糖尿病第一页，讲稿共七十三页哦2WHOWHO:控制糖尿病控制糖尿病控制糖尿病控制糖尿病,刻不容缓刻不容缓刻不容缓刻不容缓糖尿病糖尿病(T2D)是四大非传染病之一是四大非传染病之一,是仅次于心脑血管是仅次于心脑血管疾病和癌症的第三位死亡原因疾病和癌症的第三位死亡原因;全球每全球每9秒钟就有秒钟就有1人死于糖尿病人死于糖尿病,每年约死亡每年约死亡400万人万人,失明约失明约1500万人万人;使心脏病与脑卒中增加使心脏病与脑卒中增加34倍倍(US,CDC2007);仅仅2010年全球为此支出年全球为此支出3,780亿美元亿美元,占全球支出的占全球支出的12%!钱荣立钱荣立中国糖尿病杂志

2、中国糖尿病杂志2010;18:88188220102010联合国糖尿病日联合国糖尿病日联合国糖尿病日联合国糖尿病日;中国蓝光行动中国蓝光行动中国蓝光行动中国蓝光行动第二页，讲稿共七十三页哦3糖尿病严重威胁人类健康糖尿病严重威胁人类健康糖尿病严重威胁人类健康糖尿病严重威胁人类健康Source:WHOandIDF 流行性日益加剧流行性日益加剧流行性日益加剧流行性日益加剧20002030死亡死亡3+million截肢截肢 1+million肾衰肾衰 500,000+失明失明300,000+医疗开支医疗开支USD156+billion糖尿病每年给全球带来的巨大损失糖尿病每年给全球带来的巨大损失全全球球

3、糖糖尿尿病病患患者者（百百万万）第三页，讲稿共七十三页哦4中国糖尿病患者居全球之首中国糖尿病患者居全球之首中国糖尿病患者居全球之首中国糖尿病患者居全球之首“PrevalenceofDiabetesamongMenandWomeninChina”中国成年人中糖尿病发病率为中国成年人中糖尿病发病率为9.7%(远高于全球平远高于全球平均患病率均患病率6.4%),现有患者现有患者9,240万例万例,约占全球糖尿病患约占全球糖尿病患者者1/3,居全球之首居全球之首,第二位为印度第二位为印度,5080万例万例;WenyingYangetal.NEnglJMed2010;362:1090-1101CDS与与

4、IDF联合调研结果指出联合调研结果指出:我国糖尿病治疗费我国糖尿病治疗费用每年高达用每年高达1,734亿元亿元(约约250亿美元亿美元),是非糖尿病人的是非糖尿病人的34倍倍;占全国医疗总支出的占全国医疗总支出的13%!2010,11,14第第4个联合国糖尿病日个联合国糖尿病日IDF主席主席Mbanya报告报告第四页，讲稿共七十三页哦5全球现有十一大类抗糖尿病药全球现有十一大类抗糖尿病药全球现有十一大类抗糖尿病药全球现有十一大类抗糖尿病药1,胰岛素及其衍生物胰岛素及其衍生物;2,磺脲类磺脲类;3,双胍类双胍类;4,噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类;5,-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂;6,格列奈类胰岛素促泌

5、剂格列奈类胰岛素促泌剂(Meglitinides);7,胰岛淀粉样肽胰岛淀粉样肽(Amylinanalogues);普兰林肽注射液普兰林肽注射液 8,肠促胰岛素激素拟似药肠促胰岛素激素拟似药(Incretinhormonemimetics);艾塞那肽注射液艾塞那肽注射液9,二肽基肽酶二肽基肽酶抑制剂抑制剂(DPP4-I);西他列汀西他列汀10,胰高血糖素样肽受体激动剂胰高血糖素样肽受体激动剂(GLP-1);利拉鲁肽利拉鲁肽11,钠钠-葡萄糖共同转运体抑制剂葡萄糖共同转运体抑制剂(Sodium-GlucoseCo-TransportInhibitors;SGLTs-I)。注注:黄色标记药物系目前

6、认为与基因多态性密切相关者黄色标记药物系目前认为与基因多态性密切相关者第五页，讲稿共七十三页哦6当前当前当前当前T2DT2D的控制率仅约的控制率仅约的控制率仅约的控制率仅约40%,40%,而而而而T2DT2D却占全部糖尿病患者的却占全部糖尿病患者的却占全部糖尿病患者的却占全部糖尿病患者的90%95%!90%95%!PresentedbyTrudyN.GriffithBSc.Pharm(Hons)13August2010第六页，讲稿共七十三页哦7服用降糖药的患者服用降糖药的患者服用降糖药的患者服用降糖药的患者40%40%未能达标未能达标未能达标未能达标尤其是单一药物尤其是单一药物尤其是单一药物尤

7、其是单一药物!过去的过去的10年年,约约40%T2D患者的患者的糖化血红蛋白糖化血红蛋白(glycosylatedhemoglobin,HbA1c)未能达到未能达到 Val突变病人的有效率降低罗格列酮PPAR PPAR Pro12Ala突变者疗效更佳易发生药源性水肿瑞格列奈OATP1B1SLCO1B1 T521CAUC增高CYP2C8CYP2C8*3AUC和Cmax降低40%那格列奈OATP1B1SLCO1B1 T521CCmax和AUC 增高CYP2C9CYP2C9*3血浆清除率下降发生低血糖的机率增高涉及降糖药的涉及降糖药的涉及降糖药的涉及降糖药的PGxPGx第二十页，讲稿共七十三页哦21

8、为什么有些人应用二甲双胍无效为什么有些人应用二甲双胍无效为什么有些人应用二甲双胍无效为什么有些人应用二甲双胍无效?FDA;1995FDA;1995第二十一页，讲稿共七十三页哦22二甲双胍是治疗二甲双胍是治疗二甲双胍是治疗二甲双胍是治疗T2DT2D的一线药物的一线药物的一线药物的一线药物减少肝糖的输出减少肝糖的输出增加胰岛素敏感增加胰岛素敏感降低降低LDL和和TG降低降低C反应蛋白反应蛋白减轻体重或保持减轻体重或保持不引发低血糖风险不引发低血糖风险可引发恶心痉挛及腹泻可引发恶心痉挛及腹泻罕见乳酸中毒罕见乳酸中毒禁忌证禁忌证:CHF,肾功不良肾功不良,80岁老人岁老人!第二十二页，讲稿共七十三页哦

9、23在服用二甲双胍的患者中在服用二甲双胍的患者中在服用二甲双胍的患者中在服用二甲双胍的患者中,有有有有35-40%35-40%禁食血糖水平未达标禁食血糖水平未达标禁食血糖水平未达标禁食血糖水平未达标!Diabet.Care1994,17,1100-1109Diabet.Med.1994,11,953-960Metforminisnotwithoutadverseeventssuchasdiarrheaandnauseathatoccurinabout30%ofpatients;oramoreseriousbutveryraresideeffect,lacticacidosis.Despitea

10、nexceptionalefficacyandsafetyprofile,severalT2Ds(about38%)stillfailtoreachglycemicgoalsinmetformintherapy.PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:27991第二十三页，讲稿共七十三页哦24临床证明单用二甲双胍易出现继临床证明单用二甲双胍易出现继临床证明单用二甲双胍易出现继临床证明单用二甲双胍易出现继发性发性发性发性失效失效失效失效SecondarySecondaryFailureofMetforminMonotherapyinClinical

11、PracticeFailureofMetforminMonotherapyinClinicalPractice作者报告作者报告,在在20042006年间年间,用二甲双胍共治疗用二甲双胍共治疗T2D患者患者1,799例例,以以7%!注注:继发性失效定义继发性失效定义1,需加用或换用第二种降糖药需加用或换用第二种降糖药;2,随后的随后的HbA1C7.5%。DiabetesCare2010;33:501506第二十四页，讲稿共七十三页哦25二甲双胍在体内的转运二甲双胍在体内的转运二甲双胍在体内的转运二甲双胍在体内的转运二甲双胍为一亲水性有机阳离子二甲双胍为一亲水性有机阳离子(pKa12.4),是有机

12、阳离是有机阳离子转运体子转运体(organiccationtransporters;OCTs)包括包括OCT1,OCT2的底物的底物,OCT1主要在肝细胞表达主要在肝细胞表达,OCT2则则在肾细胞中表达在肾细胞中表达,二者分別将二甲双胍转运至肝细胞内和二者分別将二甲双胍转运至肝细胞内和肾脏上皮细胞内肾脏上皮细胞内.Pharmaceuticals2010;3:2610-2646第二十五页，讲稿共七十三页哦26二甲双胍的摄取及其作用机制二甲双胍的摄取及其作用机制二甲双胍的摄取及其作用机制二甲双胍的摄取及其作用机制LKB,alias of serine-threonine kinase 11(STK

13、11);PGC-1,peroxisome proliferator activated receptor coactivator 1;TORC2,target of rapamycin complex 2.J.Clin.Invest2007:17:1422-1431J.Clin.Invest2007:17:1422-1431第二十六页，讲稿共七十三页哦27涉及二甲双胍的涉及二甲双胍的涉及二甲双胍的涉及二甲双胍的PGxPGx转运体转运体转运体转运体基因多态性基因多态性基因多态性基因多态性OCTs:Organiccationtransportergene(有机阳离子有机阳离子转运体基因转运体基因)

14、OCT1:由由SLC22A1编码编码,承载肝摄取承载肝摄取;OCT2:由由SLC22A2编码编码,承载肾排泄承载肾排泄;MATE:Multidrugandtoxinextrusiongene(多药与毒素外排基因多药与毒素外排基因)MATE1:由由SLC47A1编码编码,承载从肝细胞转运承载从肝细胞转运至胆汁至胆汁;MATE2:由由SLC47A2编码编码,承载肾排泄承载肾排泄.ActaPharm60;387406第二十七页，讲稿共七十三页哦28OCTsOCTs的表达及其基因多态性的表达及其基因多态性的表达及其基因多态性的表达及其基因多态性OCT1主要在肝细胞和肠上皮细胞表达主要在肝细胞和肠上皮细

15、胞表达,介导二甲双胍在这些介导二甲双胍在这些细胞的摄取细胞的摄取;OCT2,主要在远端肾小管细胞表达主要在远端肾小管细胞表达,介导、促进包括二甲双介导、促进包括二甲双胍在内的许多生物异源性物质在尿中的排泄胍在内的许多生物异源性物质在尿中的排泄OCT1的变异已知有的变异已知有12个个:S14F,R61C,F160L,S189L,G220V,P341L,R342H,G401S,V408M,420del,G465R,R488M,其中标记为其中标记为兰色者为功能降低的转运体兰色者为功能降低的转运体。PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:27991第二十

16、八页，讲稿共七十三页哦29为什么二甲双胍必需个体化给药为什么二甲双胍必需个体化给药为什么二甲双胍必需个体化给药为什么二甲双胍必需个体化给药?应用最广泛应用最广泛;在美国处方量排名前在美国处方量排名前15位位!治疗指数窄治疗指数窄;为多因素病为多因素病;疗效差异大疗效差异大;有的有效有的有效,有的无效有的无效,有的甚至发生乳酸中毒有的甚至发生乳酸中毒!(MALArangefromthreetoninecasesper100,000patient-years)onceitdevelops,ithasbeenassociatedwitha50%to75%mortalityrate.NEnglJMed

17、.1998;338:265-6.Letter;DiabetesCare.1999;22:925-7.Ellenhornsmedicaltoxicology:1997;728-731.在肝脏起效在肝脏起效;转运体或肝功能影响很大转运体或肝功能影响很大主经肾排泄主经肾排泄;转运体或肾功能影响很大转运体或肾功能影响很大第二十九页，讲稿共七十三页哦30OCT1OCT1等位基因对二甲双胍摄取的影响等位基因对二甲双胍摄取的影响等位基因对二甲双胍摄取的影响等位基因对二甲双胍摄取的影响*PP180mg/dl)高达高达34%,而罗格列酮为而罗格列酮为15%;二甲双胍为二甲双胍为21%;UKPDS试验表明试验表明

18、,每年约有每年约有1%服用磺脲类的患者发生严服用磺脲类的患者发生严重低血糖重低血糖!.N.Engl.J.Med.2006;355(23):24272443第三十七页，讲稿共七十三页哦38磺脲类降糖机制磺脲类降糖机制磺脲类降糖机制磺脲类降糖机制SchematicRepresentationofthePancreaticBetaCell,IllustratingtheRoleoftheSchematicRepresentationofthePancreaticBetaCell,IllustratingtheRoleoftheATP-SensitivePotassiumATP-SensitivePo

19、tassium(K(KATPATP)Channel)ChannelinInsulinSecretion.inInsulinSecretion.N Engl J Med 2004;350:1838-49.第三十八页，讲稿共七十三页哦39影响磺脲类作用的基因多态性影响磺脲类作用的基因多态性影响磺脲类作用的基因多态性影响磺脲类作用的基因多态性ActaPharm.60(2010)387406transcriptionfactor1(TCF1 transcriptionfactor2(TCF2)第三十九页，讲稿共七十三页哦40涉及磺脲类的基因多态性涉及磺脲类的基因多态性涉及磺脲类的基因多态性涉及磺脲类的

20、基因多态性Kir6.2pore:为为KATPchannels的亚单位的亚单位,由由KCNJ11gene编码编码,系系SU的靶点的靶点;SUR1subunits:为为KATPchannels的亚单位由的亚单位由ABCC8gene编码编码,系系SU的靶点的靶点;Inactivatingmutationscausethechanneltobeclosedandthusthe-cellstoover-secreteinsulin,causinghyperinsulinaemichypoglycaemia.Activatingmutationscausethe-celltobeunresponsivet

21、oglucoseandthereforeareacauseofneonataldiabetesmellitus(NDM)TCF7L2:直接影响直接影响SU的疗效的疗效;CYP2C9,CYP2C19:SU的代谢的代谢;HNF1&HNF1:直接影响直接影响SU的疗效的疗效;IRS1:直接影响直接影响SU的疗效的疗效;NOS1AP:降低降低SU的疗效的疗效.ActaPharm2010;60:387406第四十页，讲稿共七十三页哦41两种最重要的两种最重要的两种最重要的两种最重要的CYP2C9CYP2C9基因多态性基因多态性基因多态性基因多态性CYP2C9*2:是单核苷酸中的外显子是单核苷酸中的外显子

22、3位由位由CT),其活性仅是正常功能者的其活性仅是正常功能者的40%左右左右;CYP2C9*3:是单核苷酸中的外显子是单核苷酸中的外显子7位由位由AC),其活性仅是正常功能者的其活性仅是正常功能者的10%左右左右;第四十一页，讲稿共七十三页哦42CYP2C9CYP2C9基因多态性显著降低磺脲类的疗效基因多态性显著降低磺脲类的疗效基因多态性显著降低磺脲类的疗效基因多态性显著降低磺脲类的疗效Arecentpopulation-basedstudyofincidentsulfonylureausersfoundthatType2diabetespatientswithCYP2C9*2/*2,*2/*

23、3or*3/*3genotypeswere3.4-timesmorelikelytoachieveatreatmentHbA1coflessthan7%comparedwithCYP2C9wild-typehomozygotes.Furthermore,patientswithatleastonecopyoftheCYP2C9*2or*3allelewerelesslikelytoexperiencesulfonylureamonotherapytreatmentfailureClin.Pharmacol.Ther.2009;87(1):5256 第四十二页，讲稿共七十三页哦43CYP2C9C

24、YP2C9基因多态性显著增加磺脲类的基因多态性显著增加磺脲类的基因多态性显著增加磺脲类的基因多态性显著增加磺脲类的ADRADRCYP2C9polymorphismsmayalsoserveasusefulpredictorsofadverseeffects.Forexample,adifferentstudyshowedthatsulfonylurea-treatedpatientswhopossessedtheCYP2C9*3/*3or*2/*3genotypehad5.2-timestheoddsofaseverehypoglycemiceventthantheotherCYP2C9gen

25、otypegroups.Br.J.Clin.Pharmacol.2005;60(1):103106.第四十三页，讲稿共七十三页哦44CYP2C9CYP2C9基因多态性影响磺脲类的疗效基因多态性影响磺脲类的疗效基因多态性影响磺脲类的疗效基因多态性影响磺脲类的疗效携带杂合子携带杂合子CYP2C9*1/*2的患者可轻度减少格列的患者可轻度减少格列本脲本脲的肾清除的肾清除,较携带纯合子较携带纯合子CYP2C9*2/*2者降者降低低10%;携带杂合子携带杂合子CYP2C9*1/*3和和CYP2C9*2/*3的患的患者可减少甲苯磺丁脲者可减少甲苯磺丁脲肾清除率肾清除率50%;携带纯合子携带纯合子CYP2C

26、9*3/*3的患者可显著减少格的患者可显著减少格列本脲列本脲的肾清除。的肾清除。ActaPharm2010;60:387406第四十四页，讲稿共七十三页哦45 携带杂合子携带杂合子CYP2C9*1/*2和和纯合子纯合子CYP2C9*3/*3的患者的患者,与携带野生型与携带野生型CYP2C9*1/*1的的患者相比患者相比,可分别减少可分别减少甲苯磺丁脲、格列本脲以及格甲苯磺丁脲、格列本脲以及格列吡嗪列吡嗪的肾清除率的肾清除率16%、50%和和20%,携带纯合子携带纯合子CYP2C9*2/*2的患者的患者,与携带野生与携带野生型型CYP2C9*1/*1的患者相比的患者相比,可分别减少可分别减少甲苯

27、磺丁脲、甲苯磺丁脲、格列本脲格列本脲的肾清除率的肾清除率75%和和90%。CYP2C9CYP2C9基因多态性影响磺脲类的疗效基因多态性影响磺脲类的疗效基因多态性影响磺脲类的疗效基因多态性影响磺脲类的疗效第四十五页，讲稿共七十三页哦46为什么有些国人应用磺脲类易发生为什么有些国人应用磺脲类易发生为什么有些国人应用磺脲类易发生为什么有些国人应用磺脲类易发生ADR?ADR?Br.J.Clin.Pharmacol.2007,64,67-74.因为亚洲人的因为亚洲人的PM占占10-25%,而白人仅有而白人仅有2-6%。如携如携带带CYP2C19PM的中国男性患者的中国男性患者,服用格列齐特后的服用格列齐

28、特后的AUC,与携带野生型与携带野生型CYP2C9*1/*1的患者相比增加的患者相比增加3.4-fold95%CI2.5,4.7;P0.01;其半衰期也从其半衰期也从15.1h延延长至长至44.5h(P0.01);相似的差别相似的差别,在多剂量研究时也同样存在在多剂量研究时也同样存在,携带携带CYP2C19PM的患者与携带野生型的患者与携带野生型CYP2C9*1/*1的患者相比的患者相比,AUCss,AUC0andCmax分别增加分别增加3.4倍倍(95%CI2.9,4.0)、4.5倍倍(95%CI3.8,5.4)和和2.9倍倍(95%CI2.4,3.4),(P0.01),其其半衰期也从半衰期

29、也从13.5h延长至延长至24.6h(P1/2,依此给患者调整剂量极为重要。依此给患者调整剂量极为重要。ActaPharm.2010;60:387406近期近期Zeller等提岀将等提岀将格列苯脲格列苯脲淘汰岀局淘汰岀局,因显著增因显著增加加AMI死亡率。是否与患者基因变异相关死亡率。是否与患者基因变异相关?JCEM2010;95;49935002第四十七页，讲稿共七十三页哦48CYP2C9CYP2C9基因多态性基因多态性基因多态性基因多态性与磺脲类等的清除率与磺脲类等的清除率与磺脲类等的清除率与磺脲类等的清除率第四十八页，讲稿共七十三页哦49 相关生物标记物的基因多态性相关生物标记物的基因多

30、态性相关生物标记物的基因多态性相关生物标记物的基因多态性对磺脲类作用的重要影响对磺脲类作用的重要影响对磺脲类作用的重要影响对磺脲类作用的重要影响ThereareseveralotherKCNJ11variants(whichincludeF333I,F35V,R201H,R201C,Q52R,I296L,L164P,G53S,G53R)andABCC8variants(whichincludeI182V,H1023Y,I1424Y,F132L)PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:27991第四十九页，讲稿共七十三页哦50CYP2C19CYP2

31、C19基因多态性基因多态性基因多态性基因多态性对格对格对格对格列齐特列齐特列齐特列齐特PKPK的影响的影响的影响的影响(单剂量单剂量单剂量单剂量)Br.J.Clin.Pharmacol.2007,64,67-74第五十页，讲稿共七十三页哦51CYP2C19CYP2C19基因多态性对基因多态性对基因多态性对基因多态性对格格格格列齐特列齐特列齐特列齐特PKPK的影响的影响的影响的影响(多剂量多剂量多剂量多剂量)Br.J.Clin.Pharmacol.2007,64,67-74第五十一页，讲稿共七十三页哦52磺脲类与磺脲类与磺脲类与磺脲类与TCF7L2TCF7L2变异变异变异变异 GoDARTSGo

32、DARTS(GeneticsofDiabetesAuditandResearchTayside)(GeneticsofDiabetesAuditandResearchTayside)studystudy方法方法:1997July2006,901例口服磺脲类例口服磺脲类,945例口服二甲双胍例口服二甲双胍,研究研究转录因子转录因子7-相似物相似物2(Transcriptionfactor7-like2;TCF7L2)的等位基因的等位基因rs12255372和和rs7903146是否影响两类是否影响两类药物的作用药物的作用;无效指标是用药无效指标是用药312个月后个月后HbA1C7%。Diabet

33、es56:21782182,2007第五十二页，讲稿共七十三页哦53磺脲类与磺脲类与磺脲类与磺脲类与TCF7L2TCF7L2的变异的变异的变异的变异结果结果:携带携带rs12255372T/T等位基因的患者与携带等位基因的患者与携带rs12255372G/G的患者相比的患者相比,无效率的无效率的Oddsratio(OR)为为1.95(95%CI1.233.06;P0.005),如以基线如以基线HbA1C相比相比,则则OR为为2.1695%CI1.213.86,P=0.009);携带携带rs7903146等位基因的患者其结果相似等位基因的患者其结果相似;在二甲双胍组未见此相关性。在二甲双胍组未见

34、此相关性。Diabetes56:21782182,2007第五十三页，讲稿共七十三页哦54涉及涉及涉及涉及格列奈类格列奈类格列奈类格列奈类/二甲双胍二甲双胍二甲双胍二甲双胍/噻唑烷二酮噻唑烷二酮噻唑烷二酮噻唑烷二酮的基因多态性的基因多态性的基因多态性的基因多态性ActaPharm.60(2010)387406第五十四页，讲稿共七十三页哦55涉及格列奈类的基因多态性涉及格列奈类的基因多态性涉及格列奈类的基因多态性涉及格列奈类的基因多态性CYP2C9其基因变异有其基因变异有CYP2C9*3CYP2C8其基因变异有其基因变异有CYP2C8*3SLCO1B1:solutecarrierorganica

35、niontransporterfamily,member1B1)其基因变异有其基因变异有521TT,521TC,521CCOATP:其基因变异有其基因变异有OATP1B1IGF2BP2(insulin-likegrowthfactor2mRNAbindingprotein2)Pharmaceuticals(Basel).2010August1;3(8):26102646PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:27991第五十五页，讲稿共七十三页哦56PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:27991

36、转运体转运体转运体转运体/药酶基因多态性影响格列奈类的疗效药酶基因多态性影响格列奈类的疗效药酶基因多态性影响格列奈类的疗效药酶基因多态性影响格列奈类的疗效第五十六页，讲稿共七十三页哦572C92C9基因多态性影响格列奈类的清除基因多态性影响格列奈类的清除基因多态性影响格列奈类的清除基因多态性影响格列奈类的清除研究表明研究表明CYP2C9*3可减少格列奈类的清除可减少格列奈类的清除,而而CYP2C8*3则增加格列奈类的清除。则增加格列奈类的清除。MolDiagnTher.2007;11(5):291-302第五十七页，讲稿共七十三页哦582C92C9基因多态性影响格列奈类的疗效基因多态性影响格列

37、奈类的疗效基因多态性影响格列奈类的疗效基因多态性影响格列奈类的疗效携带携带CYP2C9*3的患者的患者,可显著降低那格列奈的清除率可显著降低那格列奈的清除率;而携带而携带CYP2C9*2的患者的患者,其药动学参数与携带野生型其药动学参数与携带野生型CYP2C9*1的患者却相似的患者却相似;携带携带CYP2C9*3/*3的患者与携带野生型的患者与携带野生型CYP2C9*1/*1的患者相比的患者相比,可增加低血糖的风险可增加低血糖的风险,特别是那格列奈剂量超特别是那格列奈剂量超过过120mg时时!MolDiagnTher.2007;11(5):291-302第五十八页，讲稿共七十三页哦59 SLC

38、O1B1SLCO1B1基因多态性对格列奈类的影响基因多态性对格列奈类的影响基因多态性对格列奈类的影响基因多态性对格列奈类的影响SLCO1B1有三个等位基因有三个等位基因:521TT,521TC,521CC;携带杂合子携带杂合子521TC和纯合子和纯合子521CC的患者与携带纯合子的患者与携带纯合子521TT相比相比,可分别显著增加那格列奈的血浓度可分别显著增加那格列奈的血浓度83%和和76%;半衰期延长半衰期延长78%,(p=0.036);提示提示SLCO1B1基因多态性可显著增加那格列奈血浓度基因多态性可显著增加那格列奈血浓度,可能是减少了肝细胞的摄取所致。可能是减少了肝细胞的摄取所致。第五

39、十九页，讲稿共七十三页哦60涉及噻唑烷二酮类的基因多态性涉及噻唑烷二酮类的基因多态性涉及噻唑烷二酮类的基因多态性涉及噻唑烷二酮类的基因多态性PPAR-gene:过氧化物体增殖激活受体过氧化物体增殖激活受体-基因变异有基因变异有PPAR-heterozygousgenotype(rs1801282;Pro12Ala)和和homozygousgenotype(Pro12Pro).lipoproteinlipasegene:其基因变异有其基因变异有S447S和和S447XCYP2C8gene:其基因变异有其基因变异有CYP2C8*1/*3CYP2C8*3/*3ACDCgene:adipocyteC1

40、qandcollagendomain-containing(ACDC)gene,编码编码adiponectin其基因变异有其基因变异有SNP45,SNP276,SNP11377SLCO1B1:solutecarrierorganicaniontransporterfamily,member1B1)其基因变异有其基因变异有521TT,521TC,521CCADIPOQ:其基因变异有其基因变异有rs1501288和和rs2241766PGC-1(PPAR-coactivator):其基因变异有其基因变异有Thr394和和Gly482Pharmaceuticals(Basel).2010August

41、1;3(8):26102646PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:27991第六十页，讲稿共七十三页哦61为什么有些患者为什么有些患者为什么有些患者为什么有些患者TZDsTZDs无效无效无效无效?TZDs未达标率未达标率:罗格列酮罗格列酮(2mg/bid;26week)45.8%罗格列酮罗格列酮(4mg/bid;26week)36.1%吡格列酮吡格列酮(45mg/d;26weeks)25.0%(空腹血糖降低不超过空腹血糖降低不超过10%;12%患者患者HbA1c仅降低仅降低0.5%1.0%)TheJournalofClinicalEndocr

42、inology&Metabolism200186:280-288DiabetesCare2003;26:825831第六十一页，讲稿共七十三页哦62ACDC/S447SACDC/S447S基因多态性对基因多态性对基因多态性对基因多态性对TZDsTZDs的影响的影响的影响的影响PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:27991第六十二页，讲稿共七十三页哦63脂蛋白酯酶脂蛋白酯酶脂蛋白酯酶脂蛋白酯酶(LDL)(LDL)基因基因基因基因多态性对多态性对多态性对多态性对TZDsTZDs的影响的影响的影响的影响研究发现研究发现,中国中国T2D患者服用吡格列

43、酮患者服用吡格列酮,如携带纯合如携带纯合子子S447S,其达标率较携带其他基因多态性者更高其达标率较携带其他基因多态性者更高,反之如反之如携带携带S447X,则达标率较携带则达标率较携带S447S患者降低患者降低1/2,提示提示检测检测LPL基因多态性可预测吡格列酮的疗效。基因多态性可预测吡格列酮的疗效。第六十三页，讲稿共七十三页哦64 脂联素脂联素脂联素脂联素ADIPOQADIPOQ等位基因等位基因等位基因等位基因对罗格列酮疗效的影响对罗格列酮疗效的影响对罗格列酮疗效的影响对罗格列酮疗效的影响Pharmaceuticals(Basel).2010Aug1;3(8):2610-2646.第六十

44、四页，讲稿共七十三页哦65PGxPGx与噻唑烷二酮类的疗效与噻唑烷二酮类的疗效与噻唑烷二酮类的疗效与噻唑烷二酮类的疗效首先首先,过氧化物体增殖激活受体过氧化物体增殖激活受体-(PPAR-)基因变基因变异有异有heterozygousgenotype(rs1801282;Pro12Ala)和和homozygousgenotype(Pro12Pro).如携带如携带Pro/Ala者者,较携带较携带Pro/Pro者显著降低罗格列者显著降低罗格列酮的禁食血糖水平和酮的禁食血糖水平和HbA1c水平水平;如携带如携带Pro12Ala,则则PPAR-增加增加7.2倍倍MolDiagnTher.2007;11(

45、5):291-302Pharmacogenomics2007;8:917931第六十五页，讲稿共七十三页哦66CYP2C8/SLCO1B1CYP2C8/SLCO1B1基因多态性基因多态性基因多态性基因多态性对罗格列酮疗效的影响对罗格列酮疗效的影响对罗格列酮疗效的影响对罗格列酮疗效的影响研究表明携带研究表明携带CYP2C8基因多态性者基因多态性者,可显著改变罗可显著改变罗格列酮的格列酮的PK,并提高疗效并提高疗效,而而SLCO1B1则否则否;HumanGenomics2008;3:716第六十六页，讲稿共七十三页哦67小结小结小结小结:PGx:PGx与口服抗高血糖药与口服抗高血糖药与口服抗高血糖

46、药与口服抗高血糖药BritishJournalofDiabetes&VascularDisease201111:10 第六十七页，讲稿共七十三页哦68美国糖尿病协会美国糖尿病协会美国糖尿病协会美国糖尿病协会20102010年会重点年会重点年会重点年会重点研讨研讨研讨研讨PGxPGx与与与与T2DT2D的相关性的相关性的相关性的相关性70th:PGxAbstractsfromtheAmericanDiabetesAssociationsAnnualScientificSessionsJuly07,2010investigatingSNPsshowingvariablepatientrespons

47、estocommonlyprescribedmedications;andanalyzinggeneticriskforconditionsthatcanheightenpeopleschancesofdevelopingdiabetes.第六十八页，讲稿共七十三页哦69PGx&PGx&抗高血糖药抗高血糖药抗高血糖药抗高血糖药主要主要主要主要关注三个基因多态性关注三个基因多态性关注三个基因多态性关注三个基因多态性1,针对药物针对药物ADME的的OCT1和和2C9/8/193A4;2,针对药物受体的针对药物受体的KCNJ11;3,针对疾病发展的针对疾病发展的TCF7L2第六十九页，讲稿共七十三页

48、哦70防治糖尿病达标防治糖尿病达标防治糖尿病达标防治糖尿病达标我们的目的是什么我们的目的是什么我们的目的是什么我们的目的是什么?如何做得更好如何做得更好如何做得更好如何做得更好!AchievingDiabetesTargetsWherearewe,andhowcanwedobetter?RobertE.Ratner,MDMedStarResearchInstituteGeorgetownUniversityMedicalSchoolWashington,DC第七十页，讲稿共七十三页哦71 代结束语代结束语代结束语代结束语UnaGlamoclijaprofessor:UnaGlamoclijap

49、rofessor:Geneticpolymorphismsindiabetes:Geneticpolymorphismsindiabetes:InfluenceontherapywithoralantidiabeticsInfluenceontherapywithoralantidiabetics 迄今资料显示迄今资料显示,一系列一系列基因基因影响着口服降糖药的疗影响着口服降糖药的疗效效,为此为此,有关糖尿病个体化治疗的成绩与日俱增有关糖尿病个体化治疗的成绩与日俱增,特别是特别是关注的焦点集中在如何保证剂量准确的领域关注的焦点集中在如何保证剂量准确的领域,即防止因过即防止因过量或不合理用药所致的低血糖量或不合理用药所致的低血糖!PGx的发展为改善糖尿病的预后提供了科学依据的发展为改善糖尿病的预后提供了科学依据,今今后将更深入研究发展。后将更深入研究发展。ActaPharm.60(2010)387406第七十一页，讲稿共七十三页哦72根据您的基因而选用药物根据您的基因而选用药物!基因身份证基因身份证第七十二页，讲稿共七十三页哦感谢大家观看第七十三页，讲稿共七十三页哦