外源化学物的毒性和影响因素课件.ppt

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1、外源化学物的毒性和影响因素现在学习的是第1页，共51页食品中外源化学物的毒性及影响因素损害作用与非损害作用外源化学物在机体内可引起一定的生物学效应，其中包括损害作用和非损害作用损害作用、有害作用和毒作用具有相同的含义有害作用也称为健康效应(health effect)，即引起功能紊乱、损伤、疾病或死亡的生物学效应。现在学习的是第2页，共51页食品中外源化学物的毒性及影响因素损害作用(adverse effect)具有下列特点：1.机体的正常形态学、生理学、生长发育过程受到影响，寿命可能缩短。2.机体功能容量降低。3.机体对外加应激的代偿能力降低。4.机体对其他某些环境因素不利影响的易感性增高。

2、现在学习的是第3页，共51页食品中外源化学物的毒性及影响因素非损害作用(non-adverse effect)与损害作用相反，一般认为非损害作用不引起机体机能形态、生长发育和寿命的改变，不引起机体功能容量的降低，也不引起机体对额外应激状态代偿能力的损伤。代偿与内稳态非损害作用与损害作用具有一定相对性。量变和质变科学发展对非损害作用的认识现在学习的是第4页，共51页食品中外源化学物的毒性及影响因素毒效应谱 机体接触外源化学物后，取决于外源化学物的性质和剂量，可引起多种变化，称为毒效应谱(spectrum of toxic effects)可以表现为：机体对外源化学物的负荷增加；意义不明的生理和生

3、化改变；亚临床改变；临床中毒；甚至死亡。致癌、致突变和致畸胎作用现在学习的是第5页，共51页食品中外源化学物的毒性及影响因素毒性作用分类 1.速发或迟发性作用 某些外源化学物在一次接触后的短时间内所引起的即刻毒性作用称为速发性毒作用(immediate toxic effect)，如氰化钾和硫化氢等引起的急性中毒。在一次或多次接触某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒性作用称为迟发性毒化合物，如致癌性外源化学物，人类一般要在初次接触后1020年才能出现肿瘤。现在学习的是第6页，共51页毒性作用分类2.局部或全身作用局部或全身作用 局部毒性作用局部毒性作用(local toxic effec

4、t)是指某些外源化学物是指某些外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用。全身毒性作用在机体接触部位直接造成的损害作用。全身毒性作用(systemic toxic effect)是指外源化学物被机体吸收是指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用，例如一氧并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用，例如一氧化碳引起机体的全身性缺氧。化碳引起机体的全身性缺氧。3.可逆或不可逆作用可逆或不可逆作用 外源化学物的可逆作用外源化学物的可逆作用(reversible effect)是指停止接是指停止接触后可逐渐消失的毒性作用。不可逆作用触后可逐渐消失的毒性作用。不可逆作用(irrevers

5、ible effect)是指在停止接触外源化学物后其是指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一毒性作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。步发展。现在学习的是第7页，共51页毒性作用分类4.过敏反应过敏反应(hypersensitivity)也称之为变也称之为变态反应态反应(allergic reaction)，是机体对外，是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。源化学物产生的一种病理性免疫反应。5.特异体质反应特异体质反应(idiosyncratic reacion)通常是指机体对外源化学物的一种遗传性通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常

6、反应异常反应现在学习的是第8页，共51页靶器官靶器官 化学物进入机体后，对体内各器官的毒作用并不一样，往往有选择毒性（selective toxicity），外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官(target organ)。如脑是甲基汞的靶器官，肾脏是镉的靶器官。作用的强弱，主要取决于该物质在靶器官中的浓度。但靶器官不一定是该物质浓度最高的场所。在全身毒作用中常见的靶器官有神经系统，血液和造血系统、肝、肾、肺等。毒物直接发挥毒作用的器官称为靶器官，出现毒性效应的器官称为效应器官。现在学习的是第9页，共51页靶器官靶器官某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因：该器官的血液

7、供应；存在特殊的酶或生化途径；器官的功能和在体内的解剖位置；对特异性损伤的易感性；对损伤的修复能力；具有特殊的摄入系统;代谢毒物的能力和活化解毒系统平衡；毒物与特殊的生物大分子结合等。现在学习的是第10页，共51页靶器官靶器官机体对外源化学物的处置是影响毒性效应的重要因素。ADME外源化学物与生物大分子如受体、酶、蛋白、核酸、膜脂质的作用现在学习的是第11页，共51页生物学标志生物学标志 生物学标志生物学标志(biomarker)是指外源化学是指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源对该外源 化学物或其生物学后果的测定指标，可化学物或其生物学后

8、果的测定指标，可分为接触标志，效应标志和易感性标志分为接触标志，效应标志和易感性标志现在学习的是第12页，共51页生物学标志生物学标志接触生物学标志接触生物学标志(biomarker of exposure)是测定组织、是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。供关于暴露于外源化学物的信息。接触生物学标志包括反映内剂量和生物效应剂量两类接触生物学标志包括反映内剂量和生物效应剂量两类标志物标志物(如化学物原

9、型、代谢物、血红蛋白加合物、如化学物原型、代谢物、血红蛋白加合物、DNA加合物等加合物等)用以反映机体生物材料中外源性化学物用以反映机体生物材料中外源性化学物 或其代谢物或其代谢物或外源性化学物与某些靶细胞或靶分子相互作用产物或外源性化学物与某些靶细胞或靶分子相互作用产物的含量的含量现在学习的是第13页，共51页生物学标志生物学标志效应生物学标志效应生物学标志(biomarker of effect)指机体指机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标，中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标，包括反映早期生物效应包括反映早期生物效应(early biological effect)、结构

10、和或功能改变、结构和或功能改变(altered structurefuncton)及疾病及疾病(disease)三类标三类标志物，提示与不同靶剂量的外源化学物或其代谢志物，提示与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。物有关联的对健康有害效应的信息。现在学习的是第14页，共51页生物学标志生物学标志易感性生物学标志易感性生物学标志(biomarker of susceptibility)，是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即，是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反

11、应能力的指标。如外源化学物在接触者体内代谢生反应能力的指标。如外源化学物在接触者体内代谢酶及靶分子的基因多态性，属遗传易感性标志物。环酶及靶分子的基因多态性，属遗传易感性标志物。环境因素作为应激原时，机体的神经、内分泌和免疫系境因素作为应激原时，机体的神经、内分泌和免疫系统的反应及适应性，亦可反映机体的易感性。易感性统的反应及适应性，亦可反映机体的易感性。易感性生物学标志可用以筛检易感人群，保护高危人群。生物学标志可用以筛检易感人群，保护高危人群。现在学习的是第15页，共51页剂量反应关系剂量反应关系 量反应，指接触一定剂量外来化学物后所引起的一个量反应，指接触一定剂量外来化学物后所引起的一个

12、生物、器官或组织的生物学改变。此种变化的程度用生物、器官或组织的生物学改变。此种变化的程度用计量单位来表示，例如毫克、单位等计量单位来表示，例如毫克、单位等质反应指接触某一化学物的群体质反应指接触某一化学物的群体(population)中出现中出现某种效应的个体在群体中所占比率，一般以百分率或某种效应的个体在群体中所占比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、肿瘤发生率等比值表示，如死亡率、肿瘤发生率等.其观察结果只能其观察结果只能以以“有有”或或“无无”、“异常异常”或或“正常正常”等计数资料来表示。等计数资料来表示。现在学习的是第16页，共51页剂量反应关系剂量反应关系剂量剂量-量反应关系量

13、反应关系(dose-effect relationship)或剂量或剂量-质反应关系质反应关系(dose-response relationship)是毒理学是毒理学的重要概念，即随着外源化学物的剂量增加，对机体的的重要概念，即随着外源化学物的剂量增加，对机体的毒效应的程度增加，或出现某种效应的个体在群体中所毒效应的程度增加，或出现某种效应的个体在群体中所占比例增加。剂量占比例增加。剂量-量反应关系或剂量量反应关系或剂量-质反应关系都可质反应关系都可用曲线表示，即以表示强度的计量单位或表示反应的百用曲线表示，即以表示强度的计量单位或表示反应的百分率或比值为纵坐标，以剂量为横坐标，绘制散点图，分

14、率或比值为纵坐标，以剂量为横坐标，绘制散点图，可得出一曲线。可得出一曲线。现在学习的是第17页，共51页剂量反应关系剂量反应关系以剂量为横坐标，以效应为纵坐标，量以剂量为横坐标，以效应为纵坐标，量效曲线为先陡后平的曲线效曲线为先陡后平的曲线(抛物线型抛物线型)。如把剂量转换成对数剂量，将效应转换如把剂量转换成对数剂量，将效应转换成最大效应的百分率，则量效曲线为成最大效应的百分率，则量效曲线为S形形曲线。曲线。根据所用指标不同可分别称为半数有效根据所用指标不同可分别称为半数有效剂量剂量ED50，半数中毒剂量，半数中毒剂量TD50和半数和半数致死量致死量LD50。现在学习的是第18页，共51页表示

15、毒性的常用指标表示毒性的常用指标在实验动物体内试验得到的毒性参数可分为两类。在实验动物体内试验得到的毒性参数可分为两类。一类为毒性上限参数，是在急性毒性试验中以死一类为毒性上限参数，是在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数。亡为终点的各项毒性参数。另一类为毒性下限参数，即有害作用阈剂量及最大未另一类为毒性下限参数，即有害作用阈剂量及最大未观察到有害作用剂量，可以从急性、亚急性、亚慢性观察到有害作用剂量，可以从急性、亚急性、亚慢性和慢性毒性试验中得到。和慢性毒性试验中得到。现在学习的是第19页，共51页表示毒性的常用指标表示毒性的常用指标1.致死剂量或浓度致死剂量或浓度 指在急性毒性试验中外

16、源化学物引指在急性毒性试验中外源化学物引起受试实验动物死亡的剂量或浓度起受试实验动物死亡的剂量或浓度(1)绝对致死量或浓度绝对致死量或浓度(LDl00或或LCl00)：指引起一组：指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。(2)半数致死剂量或浓度半数致死剂量或浓度(LD50或或LC50)指引起一组指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。LD50数值越小，表示外源化学物的毒性越强，反之数值越小，表示外源化学物的毒性越强，反之LD50数值越大，则毒性越低。数值越大，则毒性越低。现在学习的是第20页，共51页表示毒性的

17、常用指标表示毒性的常用指标半数致死浓度半数致死浓度(LC50)，即能使一组实验动物在经呼吸，即能使一组实验动物在经呼吸道接触外源化学物一定时间道接触外源化学物一定时间(一般固定为一般固定为2或或4小时小时)后，后，死亡死亡50所需的浓度所需的浓度(mg/m3)。半数耐受限量半数耐受限量(median tolerance limit，MTL)用于用于表示一种环境污染物对某种水生生物的急性毒性，即表示一种环境污染物对某种水生生物的急性毒性，即一群水生生物一群水生生物(例如鱼类例如鱼类)中中50个体在一定时间个体在一定时间(48h)内可以耐受内可以耐受(不死亡不死亡)的某种环境污染物在水中的某种环境

18、污染物在水中的浓度的浓度(mg/L)，一般用，一般用MTL48表示表示现在学习的是第21页，共51页表示毒性的常用指标表示毒性的常用指标(3)最小致死剂量或浓度最小致死剂量或浓度(MLD，LD0l或或MLC，LC0l)指一组受试实验动物中，仅指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。(4)最大耐受剂量或浓度最大耐受剂量或浓度(MTD，LD0或或MTC，LC0)指一组受试实验动物中，不指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。引起动物死亡的最大剂量或浓度。现在学习的是第22页，共51页表示毒性的常用指标表示毒性的常用指标2.观察到的有

19、害作用的最低剂量观察到的有害作用的最低剂量(lowest observed adverse effect level，LOAEL)在规在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体机体(人或实验动物人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的有害改变的最低剂量或浓度命可检测到的有害改变的最低剂量或浓度3.未观察到的有害作用剂量未观察到的有害作用剂量(no observed adverse effect level，NOAEL)在规定的暴露条件下，通过实验在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质不引起机体和观

20、察，一种物质不引起机体(人或实验动物人或实验动物)形态、功能、形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的有害改变的最高剂量或浓生长、发育或寿命可检测到的有害改变的最高剂量或浓度度现在学习的是第23页，共51页表示毒性的常用指标表示毒性的常用指标4.未观察到的作用剂量未观察到的作用剂量(no observed effect 1evel，NOEL)在规定的暴露条件在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与同一物种、品系下，通过实验和观察，与同一物种、品系的正常的正常(对照对照)机体比较，一种物质不引起机体比较，一种物质不引起机体机体(人或实验动物人或实验动物)形态、功能、生长、形态、功能、生长、发育或寿命

21、可检测到的改变的最高剂量或发育或寿命可检测到的改变的最高剂量或浓度。浓度。在具体的实验研究中，比在具体的实验研究中，比NOAEL高一档的高一档的实验剂量就是实验剂量就是LOAEL。现在学习的是第24页，共51页表示毒性的常用指标表示毒性的常用指标急性、亚急性、亚慢性和慢性毒性试验都可分别得到各自的LOAEL或NOAEL。因此，在讨论LOAEL或NOAEL时应说明具体条件，并注意该LOAEL有害作用的严重程度。LOAEL或NOAEL是评价外源化学物毒性作用与制订安全限值的重要依据，具有重要的理论和实践意义。现在学习的是第25页，共51页表示毒性的常用指标表示毒性的常用指标毒作用带毒作用带(tox

22、ic effect zone):指阈剂量作用下限与致死指阈剂量作用下限与致死毒作用上限之间的距离毒作用上限之间的距离急性毒作用带急性毒作用带(acuto-toxic effect zone,Zac)=LD50/LIMac(急性毒性最小有作用剂量急性毒性最小有作用剂量)慢性毒作用带慢性毒作用带(chronic-toxic effect zone,Zch)=LIMac/LIMch现在学习的是第26页，共51页表示毒性的常用指标表示毒性的常用指标5.阈值（阈剂量和阈浓度）为一种物质使阈值（阈剂量和阈浓度）为一种物质使机体机体(人或实验动物人或实验动物)刚开始发生效应的剂刚开始发生效应的剂量或浓度，即

23、稍低于阈值时效应不发生，量或浓度，即稍低于阈值时效应不发生，而达到或稍高于阈值时效应将发生。而达到或稍高于阈值时效应将发生。一种化学物对每种效应都可有一个阈值，一种化学物对每种效应都可有一个阈值，因此一种化学物可有多个阈值。对某种效因此一种化学物可有多个阈值。对某种效应，对不同的个体可有不同的阈值。应，对不同的个体可有不同的阈值。现在学习的是第27页，共51页表示毒性的常用指标表示毒性的常用指标安全限值：是指为保护人群健康，对生活和生产环安全限值：是指为保护人群健康，对生活和生产环境和各种介质境和各种介质(空气、水、食物、土壤等空气、水、食物、土壤等)中与人群中与人群身体健康有关的各种因素身体

24、健康有关的各种因素(物理、化学和生物物理、化学和生物)所规所规定的浓度和接触时间的限制性量值，在低于此种浓定的浓度和接触时间的限制性量值，在低于此种浓度和接触时间内，根据现有的知识，不会观察到任度和接触时间内，根据现有的知识，不会观察到任何直接和何直接和/或间接的有害作用。或间接的有害作用。安全限值可以是每日容许摄入量安全限值可以是每日容许摄入量(ADI)、可耐受摄、可耐受摄入量入量(TI)、参考剂量、参考剂量(RfD)、参考浓度、参考浓度(RfC)和最和最高容许浓度高容许浓度(MAC)等等现在学习的是第28页，共51页表示毒性的常用指标安全限值表示毒性的常用指标安全限值(1)每日容许摄入量每

25、日容许摄入量(acceptable daily intake，ADI)是以体重表达的每日容许是以体重表达的每日容许摄入量，以摄入量，以 此量终生摄入无可测量的健此量终生摄入无可测量的健康危险性康危险性(标准人为标准人为60kg)。(2)最高容许浓度最高容许浓度(maximal allowable concenrtation，MAC)系系指某一外源化学物可以在环境中存在而指某一外源化学物可以在环境中存在而不致对人体造成任何损害作用的浓度。不致对人体造成任何损害作用的浓度。现在学习的是第29页，共51页毒作用机制毒作用机制人体由人体由75万亿个细胞组成，包括万亿个细胞组成，包括200种不同性质的种

26、不同性质的细胞，共约细胞，共约4万个基因。万个基因。外源化学物进入机体后，在靶部位与关键性的生物大分子外源化学物进入机体后，在靶部位与关键性的生物大分子作用，引起各种结构和功能异常，当超过机体的解毒功能、作用，引起各种结构和功能异常，当超过机体的解毒功能、修复功能和适应能力时，就出现毒作用。修复功能和适应能力时，就出现毒作用。毒作用机制是复杂的，主要涉及干扰正常受体毒作用机制是复杂的，主要涉及干扰正常受体-配体的相配体的相互作用、干扰生物膜功能、干扰细胞能量生成、与生物互作用、干扰生物膜功能、干扰细胞能量生成、与生物大分子共价结合、氧自由基过量生成、细胞内钙稳态失大分子共价结合、氧自由基过量生

27、成、细胞内钙稳态失调、细胞因子和细胞信号转导途径紊乱、选择性细胞致调、细胞因子和细胞信号转导途径紊乱、选择性细胞致死毒性、细胞程序性死亡死毒性、细胞程序性死亡(凋亡凋亡)、癌基因等肿瘤相关基因、癌基因等肿瘤相关基因突变等等。突变等等。现在学习的是第30页，共51页外源化学物对细胞功能的干扰外源化学物对细胞功能的干扰 和损伤和损伤尽管许多化合物毒性的生化机制还不清楚，它们毒性尽管许多化合物毒性的生化机制还不清楚，它们毒性的基础离不开下述一种或多种类型。的基础离不开下述一种或多种类型。（一）缺乏必需的营养物质：人体自身不能合成（一）缺乏必需的营养物质：人体自身不能合成的一些营养素需从食物中获得，被

28、吸收的营养素的一些营养素需从食物中获得，被吸收的营养素还必须分布到所需要的细胞中。除了由膳食来源还必须分布到所需要的细胞中。除了由膳食来源的营养素缺乏造成的细胞中营养素缺乏（原发性的营养素缺乏造成的细胞中营养素缺乏（原发性缺乏），还有由体内营养素分布和代谢障碍而造缺乏），还有由体内营养素分布和代谢障碍而造成的缺乏（继发性缺乏）。成的缺乏（继发性缺乏）。现在学习的是第31页，共51页外源化学物对细胞功能的干扰外源化学物对细胞功能的干扰 和损伤和损伤（二）代谢酶受抑制：有机磷农药抑制胆碱酯酶、（二）代谢酶受抑制：有机磷农药抑制胆碱酯酶、酯酶和神经传导必需的酶。抗抑郁药通过对单胺氧酯酶和神经传导必需

29、的酶。抗抑郁药通过对单胺氧化酶的抑制增加多种食物中加压胺的生物学活性。化酶的抑制增加多种食物中加压胺的生物学活性。（三）干扰神经传导：蛤房毒素强烈地阻断神经（三）干扰神经传导：蛤房毒素强烈地阻断神经突轴的钠离子流，所以引起严重中毒甚至死亡。突轴的钠离子流，所以引起严重中毒甚至死亡。滴滴涕（滴滴涕（DDT）开放）开放Na泵而部分地阻断泵而部分地阻断K泵。泵。现在学习的是第32页，共51页外源化学物对细胞功能的干扰外源化学物对细胞功能的干扰 和损伤和损伤（四）干扰四）干扰DNA和和RNA的合成与功能：有毒物质能的合成与功能：有毒物质能与与DNA和和RNA直接作用而影响其合成与功能。如亚直接作用而影

30、响其合成与功能。如亚硝胺将嘌呤和嘧啶碱基烷化而干扰硝胺将嘌呤和嘧啶碱基烷化而干扰DNA复制与复制与RNA转录，从而影响蛋白质合成。转录，从而影响蛋白质合成。（五）细胞膜损伤：外来化学物引起细胞膜成分改变，（五）细胞膜损伤：外来化学物引起细胞膜成分改变，如引起膜磷酯和膜蛋白结构改变，或引起细胞膜生物物如引起膜磷酯和膜蛋白结构改变，或引起细胞膜生物物理性状改变，而影响其通透性和膜镶嵌蛋白、酶以及受理性状改变，而影响其通透性和膜镶嵌蛋白、酶以及受体的活性，如农药对硫磷及乙醇可使细胞膜流动性改变。体的活性，如农药对硫磷及乙醇可使细胞膜流动性改变。现在学习的是第33页，共51页外源化学物对细胞功能的干扰

31、外源化学物对细胞功能的干扰 和损伤和损伤（五）细胞膜损伤：外源化学物与膜上酶发生作用。例如对硫磷抑制神经突触小体膜和红细胞膜上Ca2-ATP酶和Ca2，Mg2+ATP酶。Pb2和Cd2能与Ca2-ATP酶上的巯基结合，抑制其活性。现在学习的是第34页，共51页外源化学物对细胞功能的干扰外源化学物对细胞功能的干扰 和损伤和损伤（六）使细胞内（六）使细胞内Ca2稳态失调：细胞内外的稳态失调：细胞内外的Ca2起第二信使作用。转导信号使细胞内钙由低浓起第二信使作用。转导信号使细胞内钙由低浓度变高，然后又恢复稳定。细胞内钙浓度变化伴度变高，然后又恢复稳定。细胞内钙浓度变化伴有钙调素（有钙调素（CaM）的

32、活化。细胞内）的活化。细胞内Ca2持续增持续增高是引发各种组织和细胞损伤的毒性机制高是引发各种组织和细胞损伤的毒性机制重金属离子重金属离子Ca2，Cd2，Hg2在低浓度时在低浓度时与与Ca2竞争而与竞争而与CaM结合，产生与结合，产生与Ca2相似相似作用，呈现毒效应。作用，呈现毒效应。现在学习的是第35页，共51页外源化学物对细胞功能的干扰外源化学物对细胞功能的干扰 和损伤和损伤（七）氧自由基形成和细胞膜脂质过氧（七）氧自由基形成和细胞膜脂质过氧化：身体在正常代谢过程中不断生产过化：身体在正常代谢过程中不断生产过氧化脂质自由基。它能改变膜脂质流动氧化脂质自由基。它能改变膜脂质流动性，使蛋白质和

33、酶类活性发生变化。更性，使蛋白质和酶类活性发生变化。更重要的是脂质过氧化物，如果未被灭活，重要的是脂质过氧化物，如果未被灭活，就会攻击就会攻击DNA上腺嘌呤和鸟嘌呤的上腺嘌呤和鸟嘌呤的C-8，嘧啶的，嘧啶的C-5与与C-6的双键，导致的双键，导致DNA上上碱基置换和脱嘌呤等，发生突变。碱基置换和脱嘌呤等，发生突变。现在学习的是第36页，共51页外源化学物对细胞功能的干扰外源化学物对细胞功能的干扰 和损伤和损伤(八八)与大分子共价结合：外源化学物或其活性代谢物与大分子共价结合：外源化学物或其活性代谢物与重要的生物学大分子共价结合后会改变核酸、蛋白与重要的生物学大分子共价结合后会改变核酸、蛋白质、

34、酶、膜脂质等的化学结构和功能，从而引起病理质、酶、膜脂质等的化学结构和功能，从而引起病理学改变学改变,例如黄曲霉毒素与例如黄曲霉毒素与DNA共价结合共价结合;有机磷与胆有机磷与胆碱酯酶的酯解部分共价结合使酶不可逆地受抑制碱酯酶的酯解部分共价结合使酶不可逆地受抑制,外源外源化学物与化学物与DNA共价结合还有可能致癌共价结合还有可能致癌,如烷化剂和如烷化剂和N-亚亚硝基化合物硝基化合物 外源化学物经活性代谢外源化学物经活性代谢,攻击攻击DNA亲核中心亲核中心,以碱基共以碱基共价结合形成加合物价结合形成加合物,有可能使有可能使DNA在复制过程中发生基在复制过程中发生基因突变因突变,引发致癌或致畸。引

35、发致癌或致畸。现在学习的是第37页，共51页外源化学物对细胞功能的干扰外源化学物对细胞功能的干扰 和损伤和损伤（八）光毒反应（八）光毒反应(phototoxic reaction)：皮肤细胞：皮肤细胞中某些外源性和内源性物质在足够剂量光照下，转变中某些外源性和内源性物质在足够剂量光照下，转变为与细胞成分强烈反应的物质，造成细胞广泛地损伤为与细胞成分强烈反应的物质，造成细胞广泛地损伤或死亡。与食物有关的光毒物质有卟啉、核黄素、糖或死亡。与食物有关的光毒物质有卟啉、核黄素、糖香豆素、金丝桃素等和某些药物如氯丙嗪和磺胺类。香豆素、金丝桃素等和某些药物如氯丙嗪和磺胺类。香料、香水以及灰菜也会引起光毒性

36、皮炎，卟啉病人香料、香水以及灰菜也会引起光毒性皮炎，卟啉病人（遗传性）吃了含大量卟啉的蔬菜、水果后，晒太阳（遗传性）吃了含大量卟啉的蔬菜、水果后，晒太阳即发生毒性反应。光化学反应可以在皮肤中形成强致即发生毒性反应。光化学反应可以在皮肤中形成强致癌物（如胆固醇癌物（如胆固醇a-氧化物），所以过多晒太阳有潜在氧化物），所以过多晒太阳有潜在危险性。危险性。现在学习的是第38页，共51页第四节第四节 影响外源化合物毒效应的因素影响外源化合物毒效应的因素 化学物对机体的毒效应受多种因素影响，这些因化学物对机体的毒效应受多种因素影响，这些因素可分为外来因素和内在因素。外来因素如化学素可分为外来因素和内在因

37、素。外来因素如化学物结构、剂量、接触的频数、接触途径、其他化物结构、剂量、接触的频数、接触途径、其他化合物的存在以及各种环境因素。合物的存在以及各种环境因素。内在因素如胃肠道状态、肠道微生物群、肝的代谢能内在因素如胃肠道状态、肠道微生物群、肝的代谢能力以及潜伏期（致癌）。力以及潜伏期（致癌）。其他因素：年龄、性别、遗传差异等其他因素：年龄、性别、遗传差异等现在学习的是第39页，共51页影响毒效应的因素外来因素影响毒效应的因素外来因素接触剂量接触剂量(exposure dose)：又称外剂量：又称外剂量(extemal dose)是指外源化学物与机体是指外源化学物与机体(如人、指示生物、生态如人

38、、指示生物、生态系统系统)的接触剂量，可以是单次接触或某浓度下一定的接触剂量，可以是单次接触或某浓度下一定时间的持续接触。时间的持续接触。吸收剂量吸收剂量(absorbed dose)又称内剂量又称内剂量(intemal dose)，是指外源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸，是指外源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸收进入体内的剂量。收进入体内的剂量。到达剂量到达剂量(delivered dose)又称靶剂量又称靶剂量(target dose)或或生物有效剂量生物有效剂量(biologically effective dose)，是指吸收，是指吸收后到达靶器官后到达靶器官(如组织、细胞如组织、细

39、胞)的外源化学物和或其代谢的外源化学物和或其代谢产物的剂量。产物的剂量。现在学习的是第40页，共51页外来因素外来因素化学物对机体的损害作用的性质和强度，化学物对机体的损害作用的性质和强度，直接取决于其在靶器官中的剂量直接取决于其在靶器官中的剂量但测定此剂量比较复杂。一般而言，接但测定此剂量比较复杂。一般而言，接触或摄入的剂量愈大，靶器官内的剂量触或摄入的剂量愈大，靶器官内的剂量也愈大。因此，常以接触剂量来量。也愈大。因此，常以接触剂量来量。任何有害物质的效应首先取决于剂量。任何有害物质的效应首先取决于剂量。现在学习的是第41页，共51页外来因素大多数化学物在体内的生物学效应随剂量增加而转化。

40、大多数化学物在体内的生物学效应随剂量增加而转化。根据效应的转化可以把化学物分为两类型：根据效应的转化可以把化学物分为两类型：型：型：无效应（无害）无效应（无害）毒效应毒效应致死效应致死效应 （剂量由小到大增加（剂量由小到大增加）型：型：无效应无效应有益效应有益效应毒效应毒效应致死效应致死效应 （营养、保健、治疗）（营养、保健、治疗）（剂量由小到大增加（剂量由小到大增加）现在学习的是第42页，共51页外来因素外来因素型中比较复杂，有益效应包括：型中比较复杂，有益效应包括：营养的；营养的；保健功能；保健功能；治疗疾病。这里面对有些物质是有治疗疾病。这里面对有些物质是有效的，包括营养素，药品，食品中

41、的外源化学物，效的，包括营养素，药品，食品中的外源化学物，如茶中咖啡因和茶多酚；在同一食品中可能同时如茶中咖啡因和茶多酚；在同一食品中可能同时含有含有型（如农药残留）和型（如农药残留）和型的外源化学物型的外源化学物（如咖啡因）。（如咖啡因）。以化学致癌物为例，不可能做到食品中绝对没有，以化学致癌物为例，不可能做到食品中绝对没有，但有可能限制到一定量。但有可能限制到一定量。现在学习的是第43页，共51页外来因素外来因素（二）化学物性质（二）化学物性质：呈现毒性的前提是外源化学物被：呈现毒性的前提是外源化学物被吸收。吸收。但不能吸收的有毒物质能改变血液与肠腔液间的但不能吸收的有毒物质能改变血液与肠

42、腔液间的渗透压平衡，这也是毒性。渗透压平衡，这也是毒性。肠道细菌可以将不能吸收的物质转化为有毒或无肠道细菌可以将不能吸收的物质转化为有毒或无毒。毒。不能吸收的物质与营养素物理结合或化学结合而使不能吸收的物质与营养素物理结合或化学结合而使营养素不能吸收。营养素不能吸收。所以不能吸收的物质不等于没有毒性。所以不能吸收的物质不等于没有毒性。现在学习的是第44页，共51页外来因素外来因素决定一个化学物毒性的最重要性质是它决定一个化学物毒性的最重要性质是它的化学反应性。的化学反应性。高反应性的物质能与身体中的酶、核酸、高反应性的物质能与身体中的酶、核酸、激素、基因、神经细胞、细胞膜以及其激素、基因、神经

43、细胞、细胞膜以及其他靶分子或位点作用，并干扰它们的功他靶分子或位点作用，并干扰它们的功能。能。发生代谢转化或结合的物质能大大地改发生代谢转化或结合的物质能大大地改变它的毒性，使之减毒或增毒。变它的毒性，使之减毒或增毒。现在学习的是第45页，共51页外来因素外来因素(三三)化合物化学结构与毒性化合物化学结构与毒性 任何化合物的化学结构决定它的化学反应性、生物学活性、任何化合物的化学结构决定它的化学反应性、生物学活性、胃肠吸收率、进入组织与细胞、生物学转化以及排泄。胃肠吸收率、进入组织与细胞、生物学转化以及排泄。化学结构还影响它对肠道细菌的代谢化学结构还影响它对肠道细菌的代谢(四四)接触频数接触频

44、数:身体与化学物接触频数与剂量有关身体与化学物接触频数与剂量有关对慢性毒性来说有些毒物如化学致癌物一次接触也可能对慢性毒性来说有些毒物如化学致癌物一次接触也可能引起肿瘤引起肿瘤,但有些致癌物但有些致癌物,多次小剂量长期接触后毒性更多次小剂量长期接触后毒性更易出现易出现,如致癌亚硝胺类如致癌亚硝胺类多次接触使毒性损伤连续有可能出现累积效应多次接触使毒性损伤连续有可能出现累积效应现在学习的是第46页，共51页外来因素外来因素（五）接触途径（五）接触途径（route of exposure）一个化）一个化学物的毒性随接触途径而有差异。学物的毒性随接触途径而有差异。化学物急性毒性经口接触比其他途径都低

45、。化学物急性毒性经口接触比其他途径都低。有一些例外是某些化学物在胃肠道中被消化酶或其他有一些例外是某些化学物在胃肠道中被消化酶或其他组织酶或细菌转化或活化而毒性增高，例如苏铁素。组织酶或细菌转化或活化而毒性增高，例如苏铁素。现在学习的是第47页，共51页外来因素（六）膳食因素（六）膳食因素 膳食中的长链脂肪酸与有毒金属形膳食中的长链脂肪酸与有毒金属形成金属皂从而降低其吸收程度。抗坏血酸可防止胃成金属皂从而降低其吸收程度。抗坏血酸可防止胃肠中的亚硝化反应。膳食中脂肪促进或延缓脂溶性肠中的亚硝化反应。膳食中脂肪促进或延缓脂溶性化合物的吸收。脂肪使胃排空减慢，因而使摄入的化合物的吸收。脂肪使胃排空减

46、慢，因而使摄入的毒物的吸收也慢。与营养素或其他化学物共用主动毒物的吸收也慢。与营养素或其他化学物共用主动运输系统的毒物可能被取代，如钙取代铅。运输系统的毒物可能被取代，如钙取代铅。（七）其他外来因素（七）其他外来因素 光线、温度、气压等都影响化光线、温度、气压等都影响化学物的毒性。光线的影响如光毒作用。学物的毒性。光线的影响如光毒作用。现在学习的是第48页，共51页二、内在因素 毒性反应发生在分子水平上，生化学和生理学差异造成毒性反应发生在分子水平上，生化学和生理学差异造成不同个体对毒物效应的差别。个人的遗传、年龄、性别、不同个体对毒物效应的差别。个人的遗传、年龄、性别、免疫能力、营养、代谢能

47、力以及生理状态对毒效应有很免疫能力、营养、代谢能力以及生理状态对毒效应有很大影响。大影响。“对某人是食品而对另外一个人可能是毒品对某人是食品而对另外一个人可能是毒品”(一一)机体的机体的ADME 影响毒作用影响毒作用(二二)年龄年龄:一般说来，新生儿和幼儿对许多有毒化学物一般说来，新生儿和幼儿对许多有毒化学物较敏感较敏感,胎儿和新生儿对化学致癌物更敏感胎儿和新生儿对化学致癌物更敏感现在学习的是第49页，共51页内在因素内在因素胎儿和新生儿对外源有毒物质较敏感的分子学与细胞学基础是他们的组织细胞处于快速增殖状态，此时的药物代谢酶水平尚低。例如葡萄糖醛酸结合酶和环氧水化酶缺乏使解毒能力较差。就肿瘤发病率而言，八十年代以来，儿童肿瘤呈上升趋势。这提示胎儿期和新生儿期接触致癌物，食品可能是重要来源之一.现在学习的是第50页，共51页感谢大家观看28.09.2022现在学习的是第51页，共51页