剂型因素影响讲稿.ppt

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1、关于剂型因素影响第一页，讲稿共六十六页哦案例一：案例一：硝硝苯苯地地平平（心心痛痛定定）是是钙钙拮拮抗抗剂剂中中的的一一种种，其其扩扩张张冠冠状状动动脉脉和和周周围围动动脉脉作作用用最最强强，抑抑制制血血管管痉痉挛挛效效果果最最佳佳，是是治治疗疗变变异异心心绞绞痛痛和和高高血血压压的的首首选选药药物物，宜宜于于长长期期服服用用。面面前前已已研研制制出出胶胶囊囊剂剂、普普通通片片剂剂、膜膜剂剂、气气雾雾剂剂、缓缓释释片片、透透皮皮制制剂剂、栓栓剂剂、控控释释片片等等。规规格格：片片剂剂10g/10g/片片，胶胶囊囊5mg/5mg/胶胶囊囊；喷喷雾雾剂剂100mg/100mg/瓶瓶。用用法法及及用

2、用量量：口口服服：一一次次510mg,510mg,每每日日3 3次次，急急用用时时舌舌下下含含服服，对对慢慢性性心心力力衰衰竭竭，每每6 6小小时时20mg;20mg;咽咽部部喷喷药药,每次每次1.52mg1.52mg问题：问题：1.1.试分析硝苯地平各种剂型的特点？试分析硝苯地平各种剂型的特点？2.2.如何根据临床需要，选择适宜的硝苯地平剂型？如何根据临床需要，选择适宜的硝苯地平剂型？第二页，讲稿共六十六页哦二、剂型对药物吸收的影响二、剂型对药物吸收的影响 药药药药物物物物的的的的剂剂剂剂型型型型对对对对药药药药物物物物的的的的吸吸吸吸收收收收和和和和生生生生物物物物利利利利用用用用度度度度

3、有有有有很很很很大大大大影影影影响。响。响。响。在口服剂型中，药物吸收的顺序大致为：在口服剂型中，药物吸收的顺序大致为：在口服剂型中，药物吸收的顺序大致为：在口服剂型中，药物吸收的顺序大致为：溶溶溶溶液液液液剂剂剂剂 混混混混悬悬悬悬剂剂剂剂 颗颗颗颗粒粒粒粒剂剂剂剂 胶胶胶胶囊囊囊囊剂剂剂剂 片片片片剂剂剂剂 包包包包衣片衣片衣片衣片同一剂型不同给药途径：甲硝唑同一剂型不同给药途径：甲硝唑口服制剂给药口服制剂给药 口腔黏膜给药口腔黏膜给药不同机型给药不同机型给药 硫酸镁硫酸镁 ：口服口服 用于泻药用于泻药 注射用于治疗惊厥注射用于治疗惊厥3第三页，讲稿共六十六页哦(一一)液体制剂液体制剂液体

4、药剂的概念液体药剂的概念 是是是是指指指指药药药药物物物物以以以以不不不不同同同同的的的的分分分分散散散散方方方方法法法法和和和和分分分分散散散散程程程程度度度度，分分分分散散散散在在在在适宜分散介质中制成的液态剂型，可供内服和外用。适宜分散介质中制成的液态剂型，可供内服和外用。适宜分散介质中制成的液态剂型，可供内服和外用。适宜分散介质中制成的液态剂型，可供内服和外用。药物：固体、液体、气体（不同形式）药物：固体、液体、气体（不同形式）药物：固体、液体、气体（不同形式）药物：固体、液体、气体（不同形式）分散方法：溶解、胶溶、乳化、混悬分散方法：溶解、胶溶、乳化、混悬分散方法：溶解、胶溶、乳化、

5、混悬分散方法：溶解、胶溶、乳化、混悬 分散程度：离子、分子、胶粒、液滴、微粒分散程度：离子、分子、胶粒、液滴、微粒分散程度：离子、分子、胶粒、液滴、微粒分散程度：离子、分子、胶粒、液滴、微粒4第四页，讲稿共六十六页哦（二）液体制剂的分类（二）液体制剂的分类1 1按分散体系分类：按分散体系分类：（1 1）均均相相分分散散体体系系：药药物物以以分分子子、离离子子状状态态分分散散于于液液体介质中，无相界面，真溶液。体介质中，无相界面，真溶液。低低分分子子溶溶液液剂剂：由由低低分分子子（1nm100nm100nm100nm100nm）状态分散在分散介质中所形成的不均匀分散体系。）状态分散在分散介质中所

6、形成的不均匀分散体系。混混悬悬液液型型液液体体制制剂剂：由由不不溶溶性性固固体体药药物物以以微微粒粒（500nm500nm）状态分散在分散介质中形成的不均匀分散体系）状态分散在分散介质中形成的不均匀分散体系）状态分散在分散介质中形成的不均匀分散体系）状态分散在分散介质中形成的不均匀分散体系 第六页，讲稿共六十六页哦分分分分散散散散体体体体系系系系均均均均相相相相分分分分散散散散体体体体系系系系（分分分分子子子子或或或或离离离离子子子子分分分分散散散散）非非非非均均均均相相相相分分分分散散散散体体体体系系系系（微微微微粒粒粒粒或或或或液液液液滴滴滴滴分分分分散散散散）低分子溶液剂低分子溶液剂低分

7、子溶液剂低分子溶液剂-分子分子分子分子或离子分散或离子分散或离子分散或离子分散高分子溶液剂高分子溶液剂高分子溶液剂高分子溶液剂-高分高分高分高分子化合物分散子化合物分散子化合物分散子化合物分散溶胶分散体系溶胶分散体系溶胶分散体系溶胶分散体系粗分散体系粗分散体系粗分散体系粗分散体系乳浊液型液体制剂乳浊液型液体制剂乳浊液型液体制剂乳浊液型液体制剂混悬液型液体制剂混悬液型液体制剂混悬液型液体制剂混悬液型液体制剂 胶体溶液型液体制胶体溶液型液体制胶体溶液型液体制胶体溶液型液体制剂剂剂剂真溶液型液体制剂真溶液型液体制剂真溶液型液体制剂真溶液型液体制剂第七页，讲稿共六十六页哦1 1 1 1、溶液剂、溶液剂

8、、溶液剂、溶液剂 药物以分子或离子状态分散，在口服制剂中吸收最快，且较完全。影响因素影响因素：溶液粘度、渗透压；增溶作用；络合物的形成以及药物的稳定性等。第八页，讲稿共六十六页哦2 2、乳剂、乳剂 生生物物利利用用度度高高，原原因因：乳乳剂剂中中油油脂脂可可促促进进胆胆汁汁分分泌泌；乳乳化化剂剂可可改改变变胃胃肠肠粘粘膜膜性性质质；乳乳剂剂中中药药物物的的分分散程度大散程度大，这些均促进药物吸收。，这些均促进药物吸收。3 3、混悬剂、混悬剂 水性混悬剂是一种高效剂型。水性混悬剂是一种高效剂型。影影响响吸吸收收的的因因素素有有：粒粒子子大大小小、晶晶型型、附附加加剂、分散溶媒种类和粘度及各组分间

9、的相互作用。剂、分散溶媒种类和粘度及各组分间的相互作用。9第九页，讲稿共六十六页哦(二二)固体制剂固体制剂 1 1 1 1、散剂、散剂、散剂、散剂 散剂散剂散剂散剂比表面积大比表面积大，易分散，服用后不经过崩，易分散，服用后不经过崩 解解解解和和和和分分分分散散散散过过过过程程程程，吸吸吸吸收收收收快快快快，生生生生物物物物利利利利用用用用度度度度较较较较高高高高。贮贮贮贮存存存存中中中中要要要要防防防防止止止止吸湿。吸湿。吸湿。吸湿。2 2 2 2、胶囊剂、胶囊剂、胶囊剂、胶囊剂 服用后囊壳破裂，药物颗粒迅速分散，相较服用后囊壳破裂，药物颗粒迅速分散，相较服用后囊壳破裂，药物颗粒迅速分散，相

10、较服用后囊壳破裂，药物颗粒迅速分散，相较片剂，药物吸收更快。片剂，药物吸收更快。片剂，药物吸收更快。片剂，药物吸收更快。影响因素：药物颗粒大小、晶型、附加剂、空影响因素：药物颗粒大小、晶型、附加剂、空胶囊的质量及贮存条件等。胶囊的质量及贮存条件等。10第十页，讲稿共六十六页哦3 3、片剂、片剂 由由于于制制备备过过程程中中加加入入了了较较多多辅辅料料以以及及压压片片时时减减少少了了药药物物的的有有效效比比表表面面积积，片片剂剂中中药药物物释释放放-溶解到胃肠液中的速度较慢，溶解到胃肠液中的速度较慢，生物利用度变异较大。生物利用度变异较大。影影响响因因素素有有：片片剂剂的的崩崩解解、溶溶出出、药

11、药物物颗颗粒粒大大小、晶型、小、晶型、pKapKa及脂溶性等。及脂溶性等。11第十一页，讲稿共六十六页哦三、制剂处方对药物吸收的影响三、制剂处方对药物吸收的影响(一一)辅料的影响辅料的影响 辅辅辅辅料料料料不不不不仅仅仅仅会会会会改改改改变变变变药药药药物物物物的的的的理理理理化化化化性性性性质质质质，且且直直接接影影响响到到制制剂中药物的剂中药物的吸收速度和程度吸收速度和程度。1.1.黏合剂黏合剂黏合剂黏合剂 注意黏合剂的注意黏合剂的注意黏合剂的注意黏合剂的用量用量和和和和种类选择种类选择种类选择种类选择 阿阿拉拉伯伯胶胶浆浆可可可可延延延延缓缓缓缓崩崩崩崩解解解解溶溶溶溶出出出出，而而而而

12、低低低低粘粘粘粘度度度度HPMCHPMC、PVPPVPPVPPVP则则有利于片剂的崩解溶出。有利于片剂的崩解溶出。12第十二页，讲稿共六十六页哦13第十三页，讲稿共六十六页哦2 2、稀释剂、稀释剂(对主要药物的吸附和分散作用）对主要药物的吸附和分散作用）对于难溶性、小剂量药物对于难溶性、小剂量药物 如如为为亲亲水水性性辅辅料料，将将有有助助于于改改善善疏疏水水性性药药物物的的润湿性，促进药物的溶解吸收；润湿性，促进药物的溶解吸收；稀稀释释剂剂如如对对药药物物产产生生吸吸附附作作用用，则则可可能能延延缓缓药药物物释释放与吸收而使疗效降低。放与吸收而使疗效降低。14分散作用分散作用利用不溶性吸附剂

13、使药物分散，增加药物的表面利用不溶性吸附剂使药物分散，增加药物的表面积，从而增加溶解速度。积，从而增加溶解速度。第十四页，讲稿共六十六页哦复旦大学药学院15第十五页，讲稿共六十六页哦3 3、崩解剂、崩解剂 崩崩解解剂剂主主要要目目的的消消除除因因粘粘合合剂剂或或由由于于加加压压而而形形成成结合力结合力而使片剂崩解而使片剂崩解而使片剂崩解而使片剂崩解 崩解剂的品种、用量、加入方法对药物的溶崩解剂的品种、用量、加入方法对药物的溶出均有影响。一般崩解剂在颗粒内外同时加，崩出均有影响。一般崩解剂在颗粒内外同时加，崩解溶出效果最好。解溶出效果最好。崩解剂崩解时间氢氧化铝片5%淀粉29 min5%CMS-

14、Na 含含2%MC 2%MC 的水杨酸钠溶液的水杨酸钠溶液19第十九页，讲稿共六十六页哦6 6、表面活性剂、表面活性剂 表表面面活活性性剂剂对对药药物物吸吸收收的的影影响响较较复复杂杂，可可促进或延缓药物吸收。促进或延缓药物吸收。促进吸收：促进吸收：降低表面张力降低表面张力，疏水药物粒子表面的润湿性疏水药物粒子表面的润湿性溶解消化道上皮细胞膜脂质，溶解消化道上皮细胞膜脂质，上皮细胞通透性上皮细胞通透性延缓吸收：延缓吸收：形成胶束形成胶束，药物难以释出，药物难以释出，药物通过生物膜药物通过生物膜20第二十页，讲稿共六十六页哦21第二十一页，讲稿共六十六页哦(二二)药物间及药物与辅料间的相互作用药

15、物间及药物与辅料间的相互作用1 1、胃酸调节、胃酸调节 如如同同时时服服用用其其他他药药物物引引起起胃胃肠肠道道pHpH改改变变，将将影影响弱酸、弱碱性药物的吸收。响弱酸、弱碱性药物的吸收。2 2、络合作用、络合作用 药物络合剂药物络合剂 药物络合物药物络合物 通通常常只只有有游游离离药药物物才才能能透透过过生生物物膜膜，如如 药药物物与辅料形成的络合物牢靠，则减少其吸收。与辅料形成的络合物牢靠，则减少其吸收。例：例：Ca Ca 2+2+与四环素与四环素难溶性络合物难溶性络合物22第二十二页，讲稿共六十六页哦 3 3、吸附作用、吸附作用 物理吸附物理吸附(溶液中药物溶液中药物 吸附药物（可逆吸

16、附吸附药物（可逆吸附)化学吸附化学吸附 (不可逆，对药物吸收影响大不可逆，对药物吸收影响大)例：活性炭、白陶土例：活性炭、白陶土23第二十三页，讲稿共六十六页哦4 4、固体分散作用、固体分散作用、固体分散作用、固体分散作用 亲水性材料作载体，亲水性材料作载体，药物溶出和吸收药物溶出和吸收 不溶性或肠溶性材料作载体，延缓药物释放不溶性或肠溶性材料作载体，延缓药物释放5 5、包合作用、包合作用 包合物是一种分子被包藏在另一分子的空穴包合物是一种分子被包藏在另一分子的空穴结结构构内内的的复复合合物物，这这种种结结合合属属于于物物物物理理理理过过过过程程程程 (如如如如疏疏疏疏水水水水键、氢键、范德华

17、力等作用键、氢键、范德华力等作用键、氢键、范德华力等作用键、氢键、范德华力等作用)。24第二十四页，讲稿共六十六页哦25第二十五页，讲稿共六十六页哦四、制备工艺对药物吸收的影响四、制备工艺对药物吸收的影响(一一)混合与制粒混合与制粒1 1、混合、混合 混混混混合合合合方方方方法法法法不不不不同同同同，会会会会对对对对药药药药物物物物分分分分散散散散表表表表面面面面积积积积产产产产生生生生不不不不同同同同影影影影响响响响，从而影响其溶出速率，尤其是难溶性药物。从而影响其溶出速率，尤其是难溶性药物。从而影响其溶出速率，尤其是难溶性药物。从而影响其溶出速率，尤其是难溶性药物。例：地高辛例：地高辛-乳

18、糖，研磨粉碎法乳糖，研磨粉碎法 溶剂分散法溶剂分散法2 2 2 2、制粒、制粒、制粒、制粒 不不同同制制粒粒方方法法所所得得颗颗粒粒的的形形状状、硬硬度度等等均均不不同同，致使药物的崩解存在较大差异。，致使药物的崩解存在较大差异。26第二十六页，讲稿共六十六页哦(二二)压片与包衣压片与包衣1 1、压片、压片 压压力力大大小小影影响响片片剂剂的的孔孔隙隙率率，从从而而影影响响片片剂剂的的崩崩解和溶出，这种关系与原辅料性质有关。解和溶出，这种关系与原辅料性质有关。有有些些药药物物的的溶溶出出速速率率不不受受压压力力影影响响，如如水水杨杨酸酸、阿阿司司匹林等；匹林等；有有些些药药物物的的溶溶出出速速

19、率率随随压压力力增增大大而而减减小小，如如苯苯巴巴比比妥妥片剂；片剂；有有些些药药物物的的溶溶出出速速率率随随压压力力增增大大而而增增大大直直至至最最大大，然然后后又减小。又减小。27第二十七页，讲稿共六十六页哦28第二十八页，讲稿共六十六页哦2 2、包衣、包衣、包衣、包衣 药物吸收快慢与药物吸收快慢与包衣层的厚度包衣层的厚度、包衣包衣包衣包衣 材料的种类材料的种类材料的种类材料的种类以及药物的溶解性有密切关系。以及药物的溶解性有密切关系。包包衣衣材材料料：受受受受肠肠肠肠道道道道pHpHpHpH的的的的影影影影响响响响很很很很大大大大，影影影影响响响响药药药药物物物物的的的的滞滞滞滞留留留留

20、时时时时间。间。间。间。衣层厚度衣层厚度衣层厚度衣层厚度：影响药物的崩解度：影响药物的崩解度29第二十九页，讲稿共六十六页哦30第三十页，讲稿共六十六页哦第五节第五节 口服药物吸收与制剂设口服药物吸收与制剂设计计一、药物的吸收特征与制剂设计一、药物的吸收特征与制剂设计 三个参数描述药物的吸收特征：三个参数描述药物的吸收特征：三个参数描述药物的吸收特征：三个参数描述药物的吸收特征：吸收指数吸收指数吸收指数吸收指数:药物在胃肠道药物在胃肠道药物在胃肠道药物在胃肠道渗透性渗透性高低函数高低函数 剂量指数剂量指数：药物药物药物药物溶解性能溶解性能溶解性能溶解性能函数函数函数函数 溶出指数溶出指数溶出指

21、数溶出指数：药物从制剂中药物从制剂中药物从制剂中药物从制剂中释放速度函数释放速度函数释放速度函数释放速度函数31渗透性：高渗透性药物是指在没渗透性：高渗透性药物是指在没有证据证明药物在胃肠道不稳定有证据证明药物在胃肠道不稳定的情况下，有的情况下，有90%90%以上的药物被以上的药物被吸收吸收剂量指剂量指WHOWHO推荐单次最大给药推荐单次最大给药剂量剂量在在PH17.5PH17.5范围，如果药物单次范围，如果药物单次最大给药剂量可溶于不多于最大给药剂量可溶于不多于250ml250ml的介质中，则认为该药物的介质中，则认为该药物为高溶解性药物为高溶解性药物第三十一页，讲稿共六十六页哦1 1、吸收

22、指数、吸收指数 (absorption number,An)(absorption number,An)预测口服药物吸收的基本变量预测口服药物吸收的基本变量P Peffeff：有效渗透系数；：有效渗透系数；R R：肠道半径；：肠道半径；T Tsisi：药物在：药物在肠道中的滞留时间；肠道中的滞留时间；T Tabsabs：肠道内药物的吸收时间：肠道内药物的吸收时间对某一个体，对某一个体，P Peffeff和和T Tsisi决定了决定了AnAn的大小的大小。P Peff eff 2 2 2，药物能完全吸收，药物能完全吸收32第三十二页，讲稿共六十六页哦对对对对于于于于口口口口服服服服溶溶溶溶液液液

23、液剂剂剂剂（药药物物的的溶溶出出不不限限制制药药物物的的口口服服吸收吸收 )F F：吸收分数：吸收分数 当当当当An=1.15An=1.15，约，约，约，约90%90%90%90%药物吸收药物吸收药物吸收药物吸收 An1.15An1.15时，吸收较完全时，吸收较完全33第三十三页，讲稿共六十六页哦2 2、剂量指数、剂量指数、剂量指数、剂量指数 (dose number,Do)(dose number,Do)(dose number,Do)(dose number,Do)评价水溶性药物口服吸收的参数评价水溶性药物口服吸收的参数M M：药物剂量；：药物剂量；：药物剂量；：药物剂量；V V V V0

24、 0：溶解药物所需体液体积，通：溶解药物所需体液体积，通常设为常设为250ml250ml250ml250ml；C Cs s s s：药物的溶解度：药物的溶解度：药物的溶解度：药物的溶解度 Do1Do1111则则则则说说说说明明明明为为为为低低低低溶溶溶溶解解解解药药药药物物物物。DoDo值小，吸收好值小，吸收好值小，吸收好值小，吸收好当服用相同剂量药物时，饮用较多水时吸收佳。当服用相同剂量药物时，饮用较多水时吸收佳。34DoDo是药物在一定体积（是药物在一定体积（250ml250ml）水中）水中的浓度与饱和溶解度的比值，也可看做的浓度与饱和溶解度的比值，也可看做是溶解该剂量药物所需水的份数（每

25、份是溶解该剂量药物所需水的份数（每份250ml250ml)第三十四页，讲稿共六十六页哦 如吸收过程不受溶出的限制（混悬剂），则如吸收过程不受溶出的限制（混悬剂），则如吸收过程不受溶出的限制（混悬剂），则如吸收过程不受溶出的限制（混悬剂），则 AnAn大、大、DoDoDoDo小，小肠末端不会有粒子存在，吸收较好小，小肠末端不会有粒子存在，吸收较好 DoDoDoDo减减减减小小小小，F F F F值值增增大大，但但但但药药药药物物物物不不不不一一一一定定定定能能能能达达达达到到到到最最最最大大大大吸吸吸吸收收收收，因因因因为为为为AnAn限制药物的吸收。限制药物的吸收。限制药物的吸收。限制药物的吸

26、收。35第三十五页，讲稿共六十六页哦3 3、溶出指数、溶出指数 (dissolution number,Dn)(dissolution number,Dn)主要反应药物从制剂中释放速度的函数主要反应药物从制剂中释放速度的函数用于评价受溶出扩散的剂型及难溶性药物吸收参数用于评价受溶出扩散的剂型及难溶性药物吸收参数 D D D D：扩散系数；：扩散系数；：扩散系数；：扩散系数；r r r r：粒子半径；：粒子半径；：药物密度；：药物密度；T T T Tdisdis：药物溶出的时间：药物溶出的时间 DnDnDnDn越越大大，药药物物吸吸收收越越好好;评评评评价价价价药药药药物物物物吸吸吸吸收收收收的

27、的的的重重重重要要要要参参参参数数数数，受剂型因素的影响，并与受剂型因素的影响，并与受剂型因素的影响，并与受剂型因素的影响，并与F F F F值密切相关。值密切相关。值密切相关。值密切相关。36第三十六页，讲稿共六十六页哦综综合合分分析析这这三三种种参参数数，可可判断药物被吸收的可能性。判断药物被吸收的可能性。当当DnDn值值值值高高高高、DoDoDoDo值值小小，吸吸收取决于收取决于AnAn；当当DnDnDnDn、DoDo值值值值均均均均很很很很小小小小，溶溶溶溶出出出出控制药物吸收；控制药物吸收；控制药物吸收；控制药物吸收；当当DnDn、DoDoDoDo值值值值均均均均很很很很大大大大，则

28、则则则DoDo值控制药物吸收值控制药物吸收总总之之：较较大大的的AnAn和和DnDnDnDn值值值值，或较小的或较小的或较小的或较小的DoDoDoDo，F F F F值较高值较高37第三十七页，讲稿共六十六页哦结论：结论：高高通通透透性性、较较小小的的粒粒子子、较较大大的的溶溶解解度度、较较低低的的剂剂量量、饮饮用用较较多多的的水水以以及及延延长长药药物物在在延延长长胃胃肠道的滞留时间等均可增加药物的吸收。肠道的滞留时间等均可增加药物的吸收。38第三十八页，讲稿共六十六页哦二、促进药物吸收的方法二、促进药物吸收的方法(一一)提高药物溶出速度提高药物溶出速度 改改善善药药物物的的溶溶出出是是设设

29、计计速速效效药药物物制制剂剂，提提高高生物利用度的主要方法。生物利用度的主要方法。1 1、增加药物的溶解度、增加药物的溶解度(1)(1)制成盐类制成盐类(2)(2)制成无定型药物制成无定型药物制成无定型药物制成无定型药物39分类限速过程制剂设计的重点制剂的策略类胃排空辅料不影响药物的溶解及渗透简单的胶囊或片剂类肠内溶出改善制剂的崩出与溶出药物微粉化+表面活性剂、纳米技术、固体分散体、熔融制粒类跨膜作用改善膜的渗透性简单的胶囊或片剂+吸收促进剂类多种因素改善溶出和渗透性联合类+吸收促进剂第三十九页，讲稿共六十六页哦(3)(3)加表面活性剂加表面活性剂应注意其使用浓度，通常在应注意其使用浓度，通常

30、在CMCCMC以下为宜。以下为宜。2 2、增加药物的比表面积、增加药物的比表面积(1)(1)微粉化技术微粉化技术(2)(2)固体分散技术固体分散技术40第四十页，讲稿共六十六页哦(二二)加入口服吸收促进剂加入口服吸收促进剂 吸吸收收促促进进剂剂(permeation(permeation(permeation(permeation enhancer)enhancer)enhancer)enhancer)：是是是是一一一一些些些些特特特特异或非特异性增强药物胃肠道透过性异或非特异性增强药物胃肠道透过性异或非特异性增强药物胃肠道透过性异或非特异性增强药物胃肠道透过性，劲儿起到提高血药浓度和生物利用

31、的制剂材料。，劲儿起到提高血药浓度和生物利用的制剂材料。41第四十一页，讲稿共六十六页哦复旦大学药学院促药物跨细胞膜转运机制促药物跨细胞膜转运机制：降低粘液粘度和弹性；降低粘液粘度和弹性；降低粘液粘度和弹性；降低粘液粘度和弹性；提高膜的流动性；提高膜的流动性；提高膜的流动性；提高膜的流动性；膜成分的溶解作用；膜成分的溶解作用；与膜蛋白相互作用。与膜蛋白相互作用。与膜蛋白相互作用。与膜蛋白相互作用。42第四十二页，讲稿共六十六页哦促进药物细胞旁路转运机制：促进药物细胞旁路转运机制：增加细胞旁路的水吸收，促进药物从该通道通过；增加细胞旁路的水吸收，促进药物从该通道通过；引引引引发发发发紧紧紧紧密密

32、密密连连连连接接接接处处处处的的的的肌肌肌肌动动动动蛋蛋蛋蛋白白白白、肌肌肌肌球球球球蛋蛋蛋蛋白白白白环环环环的的的的收收收收缩缩缩缩，导导导导致致致致该部位空间扩展而增加通透性该部位空间扩展而增加通透性该部位空间扩展而增加通透性该部位空间扩展而增加通透性。43第四十三页，讲稿共六十六页哦44第四十四页，讲稿共六十六页哦三、释药调节与剂型设计三、释药调节与剂型设计 利用制剂学手段可改变药物的释放特征利用制剂学手段可改变药物的释放特征利用制剂学手段可改变药物的释放特征利用制剂学手段可改变药物的释放特征而产生缓释、速释或特定部位释放的效果。而产生缓释、速释或特定部位释放的效果。在在设设计计调调节节

33、释释药药的的剂剂型型时时，首首先先要要了了解解药药物物的的胃胃肠肠道道吸吸收收特特征征及及吸吸收收部部位位，其其次次是是剂剂量量及及临临床床治治疗疗要求等因素。要求等因素。45第四十五页，讲稿共六十六页哦(一一)速释制剂速释制剂 (immediate-release preparation)immediate-release preparation)immediate-release preparation)immediate-release preparation)指指采采用用特特殊殊辅辅料料和和方方法法制制备备出出比比普普通通制制剂剂释药速率还要快的制剂。释药速率还要快的制剂。例：口崩片、

34、口溶片、分散片例：口崩片、口溶片、分散片46第四十六页，讲稿共六十六页哦(二二)缓控释制剂缓控释制剂 (sustained-releaseandcontrolledreleaseprepratiosustained-releaseandcontrolledreleaseprepratiosustained-releaseandcontrolledreleaseprepratiosustained-releaseandcontrolledreleaseprepration)n)n)n)设计时需考虑：设计时需考虑：设计时需考虑：设计时需考虑：(1)(1)(1)(1)药物的油药物的油药物的油药物的油

35、/水分配系数水分配系数 应适宜，过大、过小均影响吸收应适宜，过大、过小均影响吸收应适宜，过大、过小均影响吸收应适宜，过大、过小均影响吸收(2)(2)药物的稳定性药物的稳定性药物的稳定性药物的稳定性 对对于于在在小小肠肠生生理理环环境境下下不不稳稳定定或或经经肠肠壁壁代代谢谢的的药物不适于设计口服缓控释给药系统。药物不适于设计口服缓控释给药系统。47第四十七页，讲稿共六十六页哦(3)(3)(3)(3)药物体内吸收特性药物体内吸收特性 主主动动转转运运或或只只在在某某一一特特定定部部位位吸吸收收的的药药物物不不宜宜制成普通的缓控释制剂。制成普通的缓控释制剂。(4)(4)昼夜节律昼夜节律 结合临床疾

36、病发生的昼夜节律设计脉冲给药结合临床疾病发生的昼夜节律设计脉冲给药结合临床疾病发生的昼夜节律设计脉冲给药结合临床疾病发生的昼夜节律设计脉冲给药。(5)(5)药物的运行状态药物的运行状态 通通常常药药物物服服用用后后912h912h到到达达大大肠肠，如如药药物物在在胃胃和和小小肠肠吸吸收收，宜宜设设计计每每12h12h服服1 1次次次次，若若若若在在在在大大大大肠肠肠肠也也也也有有有有一一一一定定定定吸收，则可考虑设计吸收，则可考虑设计吸收，则可考虑设计吸收，则可考虑设计24h24h服服服服1 1次。次。48第四十八页，讲稿共六十六页哦下列药物通常下列药物通常不适宜不适宜不适宜不适宜制成缓控释制

37、剂：制成缓控释制剂：制成缓控释制剂：制成缓控释制剂：t t t t 1/21/21/21/2很短很短(1h)(1h)(1h)(24h);(24h);(24h);(24h);一次剂量大一次剂量大(0.5g)(0.5g)；药理活性强；药理活性强；溶解度小或受溶解度小或受溶解度小或受溶解度小或受pHpH影响显著；影响显著；影响显著；影响显著；吸收不规则或受生理因素影响显著；吸收不规则或受生理因素影响显著；吸收不规则或受生理因素影响显著；吸收不规则或受生理因素影响显著；临床应用时剂量需精密调节等临床应用时剂量需精密调节等临床应用时剂量需精密调节等临床应用时剂量需精密调节等抗生素类药物抗生素类药物49第

38、四十九页，讲稿共六十六页哦(三三)定位释药制剂定位释药制剂 为了改善药物在胃肠道的吸收，避免为了改善药物在胃肠道的吸收，避免其在胃肠生理环境下灭活或避免缓控释制剂因受胃肠其在胃肠生理环境下灭活或避免缓控释制剂因受胃肠道运动影响而导致吸收不完全，或为了道运动影响而导致吸收不完全，或为了治疗胃肠道治疗胃肠道局部疾病，提高疗效局部疾病，提高疗效，降低毒副作用等降低毒副作用等降低毒副作用等降低毒副作用等，需将药物需将药物口服后直接输送到某一特定部位吸收的制剂称为口口服后直接输送到某一特定部位吸收的制剂称为口服定位给药系统。服定位给药系统。50第五十页，讲稿共六十六页哦1 1、口服胃滞留制剂、口服胃滞留

39、制剂 使药物在胃内排空速率降低，使药物在胃内排空速率降低，滞留时间延长，滞留时间延长，滞留时间延长，滞留时间延长，与胃粘膜接触面积增大，提高药效。与胃粘膜接触面积增大，提高药效。胃内漂浮型胃内漂浮型胃内漂浮型胃内漂浮型 密度：释药系统密度：释药系统 6pH 6pH 6pH 6溶解溶解溶解溶解)时控型时控型结构：结构：结构：结构：里面为药芯里面为药芯里面为药芯里面为药芯(小丸小丸小丸小丸)，在处方中添加有机酸；，在处方中添加有机酸；，在处方中添加有机酸；，在处方中添加有机酸；外用非外用非外用非外用非pHpHpHpH依赖性成膜材料包衣依赖性成膜材料包衣依赖性成膜材料包衣依赖性成膜材料包衣(Eudr

40、agit RS)Eudragit RS)Eudragit RS)Eudragit RS)包衣材料的类型、用量以及有机酸的用量对包衣材料的类型、用量以及有机酸的用量对包衣材料的类型、用量以及有机酸的用量对包衣材料的类型、用量以及有机酸的用量对释药系统的时滞起调节作用。释药系统的时滞起调节作用。释药系统的时滞起调节作用。释药系统的时滞起调节作用。53第五十三页，讲稿共六十六页哦54第五十四页，讲稿共六十六页哦3 3、口服结肠迟释制剂、口服结肠迟释制剂 与与与与胃胃胃胃和和和和小小小小肠肠肠肠相相相相比比比比，结结结结肠肠肠肠的的的的转转转转运运运运时时时时间间间间较较较较长长长长，且且且且酶酶的的

41、活活性较低性较低，这种生理环境对结肠定位给药较有利。，这种生理环境对结肠定位给药较有利。应用：应用：局部治疗作用；局部治疗作用；提高大分子多肽、蛋白药物的口服提高大分子多肽、蛋白药物的口服 生物利用度。生物利用度。55第五十五页，讲稿共六十六页哦56第五十六页，讲稿共六十六页哦复旦大学药学院57第五十七页，讲稿共六十六页哦(3)(3)酶解型酶解型酶解型酶解型 制备含偶氮键的前体药物、包衣材料或多糖制备含偶氮键的前体药物、包衣材料或多糖-药物复合物，利用结肠特有的酶如偶氮还原酶、药物复合物，利用结肠特有的酶如偶氮还原酶、多糖酶等降解多糖酶等降解 释出活性成分释出活性成分 产生药效产生药效(4)(

42、4)(4)(4)压力控制型压力控制型 利用结肠肠腔压力较大使压力控制型结肠定利用结肠肠腔压力较大使压力控制型结肠定位释放系统崩解释药。位释放系统崩解释药。58第五十八页，讲稿共六十六页哦复旦大学药学院四、口服药物吸收的研究方法四、口服药物吸收的研究方法(一一一一)体外法体外法体外法体外法1 1 1 1、组织流动室法、组织流动室法、组织流动室法、组织流动室法(膜渗透性）膜渗透性）膜渗透性）膜渗透性）59第五十九页，讲稿共六十六页哦应用：应用：研究离子、研究离子、研究离子、研究离子、pHpH值及其它物质等对药物转运的影响。值及其它物质等对药物转运的影响。值及其它物质等对药物转运的影响。值及其它物质

43、等对药物转运的影响。通通通通过过过过测测测测定定定定m m m ms s s s或或或或s sm m的的的的药药药药物物物物流流流流量量量量，以以以以确确确确定定定定药药药药物物物物的的的的转转转转运机制。运机制。运机制。运机制。可研究肠道对药物的代谢作用。可研究肠道对药物的代谢作用。60第六十页，讲稿共六十六页哦2 2 2 2、外翻肠囊法、外翻肠囊法3 3 3 3、细胞培养模型、细胞培养模型 生长在覆有胶原蛋白的聚碳酸酯薄膜上的生长在覆有胶原蛋白的聚碳酸酯薄膜上的生长在覆有胶原蛋白的聚碳酸酯薄膜上的生长在覆有胶原蛋白的聚碳酸酯薄膜上的Caco-2Caco-2细胞可作为小肠上皮细胞模型研究药物

44、跨细胞可作为小肠上皮细胞模型研究药物跨膜转运特征。膜转运特征。膜转运特征。膜转运特征。Caco-2Caco-2细胞还能表达细胞还能表达细胞还能表达细胞还能表达p-p-糖蛋白，可研究糖蛋白，可研究p-p-p-p-糖糖蛋白对药物肠道吸收的影响蛋白对药物肠道吸收的影响61第六十一页，讲稿共六十六页哦(二二)在体法在体法肠道灌流法肠道灌流法肠道灌流法肠道灌流法 本本本本法法法法比比比比体体体体外外外外法法法法更更更更接接接接近近近近机机机机体体体体内内内内的的的的真真真真实实实实吸吸吸吸收收收收，可可可可在在在在循循循循环环环环中中中中取取取取样样样样，适适适适于于于于药药药药动动动动学学学学研研研研

45、究究究究。缺缺缺缺点点点点：需需需需较较较较多多多多实实实实验验验验动动动动物物物物以以以以减少变异减少变异减少变异减少变异(三三)体内法体内法62第六十二页，讲稿共六十六页哦 (一一)崩解试验崩解试验 崩崩崩崩解解解解是是是是药药药药物物物物从从从从固固固固体体体体制制制制剂剂剂剂中中中中释释释释放放放放和和和和吸吸吸吸收收收收的的的的前前前前提提提提，但但但但固固固固体体体体制剂的崩解度不能完全反映其内在质量。制剂的崩解度不能完全反映其内在质量。制剂的崩解度不能完全反映其内在质量。制剂的崩解度不能完全反映其内在质量。介质崩解时间普通片水15min薄膜衣片 0.1N HCl30min糖衣片水

46、1 h肠溶衣片 0.1N HCl2h不能裂缝、崩解或软化pH6.8磷酸盐缓冲液1 h63第六十三页，讲稿共六十六页哦(二二)溶出试验溶出试验1 1、溶出度的测定、溶出度的测定 溶出已作为药品生产研制过程中质量控制的溶出已作为药品生产研制过程中质量控制的一个手段。一个手段。(1)(1)测定方法测定方法转篮法转篮法 (Rotating Basket)(Rotating Basket)缺点：篮网或过滤装置或二者可能被堵塞。缺点：篮网或过滤装置或二者可能被堵塞。桨法桨法 (Rotating Paddle)(Rotating Paddle)缺点：样品可能上浮，结果重现性较差。缺点：样品可能上浮，结果重现

47、性较差。小杯法小杯法适用于测定低剂量药品的溶出度。适用于测定低剂量药品的溶出度。64第六十四页，讲稿共六十六页哦(2)(2)溶出介质溶出介质首选新鲜蒸馏水为溶出介质；首选新鲜蒸馏水为溶出介质；其其次次是是选选择择类类似似胃胃肠肠液液的的介介质质，如如0.1N 0.1N HClHCl，pH6.8pH6.8磷酸盐缓冲液等；磷酸盐缓冲液等；对对一一些些水水溶溶性性较较差差的的药药物物，有有时时可可加加适适量量表表面面活活性性剂；或选择一些适宜的有机溶剂与水的复合介质。剂；或选择一些适宜的有机溶剂与水的复合介质。(3)(3)操作条件操作条件65第六十五页，讲稿共六十六页哦感谢大家观看9/27/2022第六十六页，讲稿共六十六页哦