第十一章药物制剂稳定性.ppt

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1、第十一章药物制剂稳定性现在学习的是第1页，共134页第十一章 药物制剂的稳定性现在学习的是第2页，共134页内内 容容 提提 要要l药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理稳定性、药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理稳定性、生物活性稳定性、疗效稳定性、毒性稳定性五种生物活性稳定性、疗效稳定性、毒性稳定性五种稳定性。稳定性。l本章只限药物的化学稳定性，尤其对易水解、易氧本章只限药物的化学稳定性，尤其对易水解、易氧化、易互变、易聚合的药物进行重点讨论。包括化化、易互变、易聚合的药物进行重点讨论。包括化学降解途径、化学动力学基础、影响降解的因素与学降解途径、化学动力学基础、影响降解的因素与稳定化措施、预

2、测稳定性的方法，为药物制剂的稳稳定化措施、预测稳定性的方法，为药物制剂的稳定性研究奠定理论基础。定性研究奠定理论基础。l药物的化学动力学理论只作衔接性的复习，详细药物的化学动力学理论只作衔接性的复习，详细参看物理化学教材。参看物理化学教材。现在学习的是第3页，共134页第一节第一节 概概 述述 一、研究药物制剂稳定性的意义一、研究药物制剂稳定性的意义药药物物制制剂剂的的基基本本要要求求应应该该是是安安全全、有有效效、稳稳定定。稳稳定定系系指指药药物物在在体体外外的的稳稳定定性性。药药物物若若分分解解变变质质，不不仅仅可可使使疗疗效效降降低低，有有些些药药物物甚甚至至产产生生毒毒副副作作用用，故

3、故药药物物制制剂剂稳稳定定性对保证制剂安全有效是非常重要的。性对保证制剂安全有效是非常重要的。现现在在药药物物制制剂剂已已基基本本上上实实现现机机械械化化大大生生产产，若若产产品品因因不不稳稳定定而而变变质质，则则在在经经济济上上可可造造成成巨巨大大损损失失。因因此此，药药物物制制剂剂稳定性是制剂研究、开发与生产中的一个重要问题稳定性是制剂研究、开发与生产中的一个重要问题。现在学习的是第4页，共134页l随随着着制制药药工工业业的的发发展展，药药物物制制剂剂的的品品种种越越来来越越多多，某某些些抗抗生生素素制制剂剂、生生化化制制剂剂、蛋蛋白白多多肽肽类类药药物物制制剂剂、维维生生素素制制剂及某

4、些液体制剂的稳定性问题甚为突出。剂及某些液体制剂的稳定性问题甚为突出。l注注射射剂剂的的稳稳定定性性，更更有有意意义义。若若将将变变质质的的注注射射液液注注入入人人体体，则则非非常常危危险险。药药物物产产品品在在不不断断更更新新，一一个个新新的的产产品品，从从原原料料合合成成、剂剂型型设设计计到到制制剂剂研研制制，稳稳定定性性研研究究是是其中最基本的内容。其中最基本的内容。l我我国国已已经经规规定定，新新药药申申请请必必须须呈呈报报有有关关稳稳定定性性资资料料。因因此此，为为了了合合理理地地进进行行剂剂型型设设计计，提提高高制制剂剂质质量量，保保证证药药品品疗疗效效与与安安全，提高经济效益，必

5、须重视药物制剂稳定性的研究。全，提高经济效益，必须重视药物制剂稳定性的研究。现在学习的是第5页，共134页二、研究药物制剂稳定性的任务二、研究药物制剂稳定性的任务 l药物制剂稳定性一般包括化学、物理和生物学三个方面。药物制剂稳定性一般包括化学、物理和生物学三个方面。l化化学学稳稳定定性性是是指指药药物物由由于于水水解解、氧氧化化等等化化学学降降解解反反应应，使使药物含量药物含量(或效价）、色泽产生变化。或效价）、色泽产生变化。l物物理理稳稳定定性性方方面面，如如混混悬悬剂剂中中药药物物颗颗粒粒结结块块、结结晶晶生生长长，乳乳剂剂的的分分层层、破破裂裂，胶胶体体制制剂剂的的老老化化，片片剂剂崩崩

6、解解度度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。l生生物物学学稳稳定定性性一一般般指指药药物物制制剂剂由由于于受受微微生生物物的的污污染染，而而使使产产品品变质、腐败。变质、腐败。现在学习的是第6页，共134页l研研究究药药物物制制剂剂稳稳定定性性的的任任务务，就就是是探探讨讨影影响响药药物物制制剂剂稳稳定定性性的的因因素素与与提提高高制制剂剂稳稳定定化化的的措措施施，同同时时研研究究药药物物制制剂剂稳稳定定性性的的试试验验方方法法，制制订订药药物物产产品品的的有有效效期期，保保证证药药物物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。产品的质量

7、，为新产品提供稳定性依据。l关关于于物物理理稳稳定定性性和和生生物物学学稳稳定定性性，在在本本书书其其它它章章节节已已作作了了介绍，故本章不再赘述。介绍，故本章不再赘述。现在学习的是第7页，共134页第二节第二节 药物稳定性的化学动力学基础药物稳定性的化学动力学基础 l20世世纪纪50年年代代初初期期Higuchi等等用用化化学学动动力力学学的的原原理理来来评评价价药药物物的的稳稳定定性性。化化学学动动力力学学在在物物理理化化学学中中已已作作了了详详细细论论述述，此此处处只只将将与与药药物物制制剂剂稳稳定定性性有有关关的的某些内容，简要的加以介绍。某些内容，简要的加以介绍。现在学习的是第8页，

8、共134页l一、反应级数一、反应级数l研研究究药药物物降降解解的的速速率率，首首先先遇遇到到的的问问题题是是浓浓度度对对反反应应速速率率的的影响。影响。l反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。l反反应应级级数数有有零零级级、一一级级、伪伪一一级级及及二二级级反反应应；此此外外还还有有分分数数级级反应。反应。l在在药药物物制制剂剂的的各各类类降降解解反反应应中中，尽尽管管有有些些药药物物的的降降解解反反应应机机制制十十分分复复杂杂，但但多多数数药药物物及及其其制制剂剂可可按按零零级级、一一级、伪一级反应处理。级、伪一级反应处理。现在学

9、习的是第9页，共134页（一）零级反应（一）零级反应凡凡反反应应速速率率与与反反应应物物浓浓度度无无关关，而而受受其其它它因因素素影影响响的的反反应应，称称为为零零级级反反应应，其其它它因因素素如如反反应应物物的的溶溶解解度度，或或某某些些光光化化反反应应中中光光的的照照度度等等。零零级反应的微分速率方程为级反应的微分速率方程为（11-1）积分式为积分式为C0-C=k0t或或C=C0-k0t式式中中，Cot=0时时反反应应物物浓浓度度；Ct时时反反应应物物的的浓浓度度；ko零零级级速速率率常常数数，其其量量纲纲为为浓浓度度.时时间间-1，单单位位为为mol.L-1s。C与与t呈呈线线性性关关系

10、系，直直线线的的斜斜率率为为-ko，截截距距为为Co。复复方方磺磺胺胺液液体体制制剂剂的的颜颜色消退符合零级反应动力学。色消退符合零级反应动力学。现在学习的是第10页，共134页（二）一级反应（二）一级反应凡凡反反应应速速率率与与反反应应物物浓浓度度的的一一次次方方成成正正比比的的反反应应称称为为一一级级反反应应，其微分速率方程为其微分速率方程为（11-2）积分式为积分式为lgC=+lgCo或或C=Coe-kt式中，式中，k一级速率常数，其量纲为一级速率常数，其量纲为时间时间-1，单位为，单位为S-1（或或min-1,h-1,d-1等）。以等）。以lgC与与t作图呈直线，直线的斜率为作图呈直线

11、，直线的斜率为-k/2.303，截距为截距为lgCo。现在学习的是第11页，共134页通通常常将将反反应应物物消消耗耗一一半半所所需需的的时时间间为为半半衰衰期期（halflife）,记作记作t1/2，恒温时，恒温时，t1/2与反应物浓度无关。与反应物浓度无关。(11-3)对对于于药药物物降降解解，常常用用降降解解10%所所需需的的时时间间，称称十十分分之之一一衰衰期期，记作记作t0.9，恒温时，恒温时，t0.9也与反应物浓度无关。也与反应物浓度无关。(11-4)现在学习的是第12页，共134页l如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应,称称

12、为二级反应。为二级反应。l若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。现在学习的是第13页，共134页二、温度对反应速率的影响与药物稳定性预测二、温度对反应速率的影响与药物稳定性预测 一）阿仑尼乌斯（一）阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程。方程。大多数反应温度对反应速率

13、的影响比浓度更为显著，温度升高大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著，温度升高时，绝大多数化学反应速率增大。时，绝大多数化学反应速率增大。Arrhenius根据大量的实验数据，根据大量的实验数据，提出了速率常数与温度之间的关系式，即著名的提出了速率常数与温度之间的关系式，即著名的Arrhenius经验经验公式公式现在学习的是第14页，共134页(11-5)式式中中,A频频率率因因子子；E为为活活化化能能；R为为气气体体常常数。上式取对数形式为数。上式取对数形式为lgk=+lgA或或lg(11-6)现在学习的是第15页，共134页l（二）药物稳定性预测（二）药物稳定性预测l药药物物稳稳定定

14、性性预预测测有有多多种种方方法法，但但基基本本的的方方法法仍仍是是经经典典恒恒温温法法，根根 据据Arrhenius方方 程程 以以lgk对对 1/T作作 图图 得得 一一 直直 线线，此此 图图 称称Arrhenius图图，直直线线斜斜率率=-E/（2.303R）,由由此此可可计计算算出出活活化化能能E。l若若将将直直线线外外推推至至室室温温，就就可可求求出出室室温温时时的的速速度度常常数数（k25）。由由k25可可求求出出分分解解10%所所需需的的时时间间（即即t0.9）或或室室温温贮贮藏藏若若干干时时间以后残余的药物的浓度。间以后残余的药物的浓度。现在学习的是第16页，共134页实验时，

15、首先设计实验温度与取样时间。计划实验时，首先设计实验温度与取样时间。计划好后，将样品放入各种不同温度的恒温水浴中，好后，将样品放入各种不同温度的恒温水浴中，定时取样测定其浓度（或含量），求出各温度下定时取样测定其浓度（或含量），求出各温度下不同时间药物的浓度变化。不同时间药物的浓度变化。以药物浓度或浓度的其它函数对时间作图，以判以药物浓度或浓度的其它函数对时间作图，以判断反应级数。若以断反应级数。若以lgC对对t作图得一直线，则为一级作图得一直线，则为一级反应。再由直线斜率求出各温度的速度常数，然后反应。再由直线斜率求出各温度的速度常数，然后按前述方法求出活化能和按前述方法求出活化能和t0.9

16、。现在学习的是第17页，共134页要想得到预期的结果，除了精心设计实验外，很重要的问题要想得到预期的结果，除了精心设计实验外，很重要的问题是对实验数据进行正确的处理。化学动力学参数（如反应级数、是对实验数据进行正确的处理。化学动力学参数（如反应级数、k、E、t1/2）的计算，有图解法和统计学方法，后一种方法的计算，有图解法和统计学方法，后一种方法比较准确、合理，故近来在稳定性的研究中广泛应用。比较准确、合理，故近来在稳定性的研究中广泛应用。l下下面面介介绍绍线线性性回回归归法法。例例如如某某药药物物制制剂剂，在在40、50、60、70四四个个温温度度下下进进行行加加速速实实验验，测测得得各各个

17、个时时间间的的浓浓度度，确确定定为为一一级级反反应应，用用线线性性回回归归法法求求出出各各温温度的速度常数，结果见表度的速度常数，结果见表11-1现在学习的是第18页，共134页表11-1动力学数据表t/1/T103k105/h-1lgk403.1922.66-4.575503.0947.94-4.100603.00122.38-3.650702.91356.50-3.248现在学习的是第19页，共134页将上述数据（将上述数据（lgk对对1/T）进行一元线性回归，得回归方程：进行一元线性回归，得回归方程：lgk=-4765.98/T+10.64E=-(4765.98)2.3038.319=9

18、1309.77(J/mol)=91.31(kJ/mol)求求25时的时的klgk=-4765.98/298+10.64k25=4.43410-6h-1t0.9=年年现在学习的是第20页，共134页l由由于于药药物物反反应应十十分分复复杂杂，影影响响因因素素较较多多，此此种种方方法法预预测测稳稳定定性性与与实实际际尚尚有有一一定定距距离离。故故此此法法目目前前在在新新药药研研究究中中只只作作参参考考，不不能能作作为为制制订订有有效效期期的的依依据据，药药物物制制剂剂有有效效期期，仍仍以以长长期期试试验验来来确定，详见本章第六节。确定，详见本章第六节。现在学习的是第21页，共134页第三节第三节第

19、三节第三节 制剂中药物化学降解途径制剂中药物化学降解途径制剂中药物化学降解途径制剂中药物化学降解途径l药物由于化学结构的不同，其降解反应也不药物由于化学结构的不同，其降解反应也不一样，水解和氧化是药物降解二个主要途径。其一样，水解和氧化是药物降解二个主要途径。其他如异构化、聚合、脱羧等反应，在某些药物中他如异构化、聚合、脱羧等反应，在某些药物中也有发生。有时一种药物还可能同时产生两种或也有发生。有时一种药物还可能同时产生两种或两种以上的反应。两种以上的反应。现在学习的是第22页，共134页l一、水解一、水解l水水解解是是药药物物降降解解的的主主要要途途径径，属属于于这这类类降降解解的的药药物物

20、主主要要有有酯酯类类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺）等。（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺）等。l（一）酯类药物的水解（一）酯类药物的水解l含含有有酯酯键键药药物物的的水水溶溶液液，在在H+或或OH-或或广广义义酸酸碱碱的的催催化化下下，水水解解反反应应加加速速。特特别别在在碱碱性性溶溶液液中中，由由于于酯酯分分子子中中氧氧的的负负电电性性比比碳碳大大，故故酰酰基基被被极极化化，亲亲核核性性试试剂剂OH-易易于于进进攻攻酰酰基基上上的的碳碳原原子子，而而使使酰酰-氧氧键键断断裂裂，生生成成醇醇和和酸酸，酸酸与与OH-反反应应，使使反反应应进行完全。进行完全。l盐盐酸酸普普鲁鲁卡卡因因的的水水解

21、解可可作作为为这这类类药药物物的的代代表表，水水解解生生成成对对氨氨基基苯苯甲甲酸酸与与二二乙乙胺胺基基乙乙醇醇，此此分分解解产产物物无无明明显显的的麻醉作用。麻醉作用。现在学习的是第23页，共134页内内酯酯与与酯酯一一样样，在在碱碱性性条条件件下下易易水水解解开开环环。硝硝酸酸毛毛果果芸芸香香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。对对乙乙酰酰水水杨杨酸酸的的水水解解过过程程曾曾作作过过详详细细的的研研究究，在在所所研研究究的的范范围围，有有六六个个不不同同的的降降解解途途径径，但但仍仍然然可可用用伪伪一一级级反反应应来来处处理理。酯酯类类水水解解，

22、往往往往使使溶溶液液的的pH下下降降，有有些些酯酯类类药药物物灭灭菌菌后后pH下下降降，即提示有水解可能。即提示有水解可能。现在学习的是第24页，共134页l（二）酰胺类药物的水解（二）酰胺类药物的水解l酰酰胺胺类类药药物物水水解解以以后后生生成成酸酸与与胺胺。属属这这类类的的药药物物有有氯氯霉霉素素、青青霉霉素素类类、头头孢孢菌菌素素类类、巴巴比比妥妥类类等等药药物物。此此外外如如利利多多卡卡因因、对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚（扑扑热热息息痛痛）等等也也属此类药物。属此类药物。l氯霉素在水中的分解主要是酰胺水解，生成氨氯霉素在水中的分解主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。基物与二氯乙酸。现在学

23、习的是第25页，共134页在在pH27范范围围内内，pH对对水水解解速速度度影影响响不不大大。在在pH6最最稳稳定定。在在pH2以以下下或或8以以上上水水解解作作用用加加速速。而而且且在在pH8时时还还有有脱脱氯氯的的水水解解作作用用。氯氯霉霉素素水水溶溶液液120 C加加热热，氨氨基基物物可可能能进进一一步步发发生生分分解解生生成成对对硝硝基基苯苯甲甲醇醇。水水溶溶液液对对光光敏敏感感，在在pH5.4暴暴露露于于日日光光下下，变变成成黄黄色色沉沉淀淀。对对光光解解产产物物进进行行分分析析，结结果果表表明明可可能能是是由由于于进进一一步发生氧化、还原和缩合反应所致。步发生氧化、还原和缩合反应所

24、致。现在学习的是第26页，共134页l青青霉霉素素类类药药物物的的分分子子中中存存在在着着不不稳稳定定的的-内内酰酰胺胺环环，在在H+或或OH-影影响响下下，很很易易裂裂环环失失效效。如如氨氨苄苄青青霉霉素素在在酸酸、碱性溶液中，水解产物为碱性溶液中，水解产物为 氨苄青霉酰胺酸。氨苄青霉酰胺酸。l氨氨苄苄青青霉霉素素水水溶溶液液最最稳稳定定的的pH为为5.8。pH6.6时时，t1/2为为39天天。本本品品只只宜宜制制成成固固体体剂剂型型（注注射射用用无无菌菌粉粉末末）。注注射射用用氨氨苄苄青青霉霉素素钠钠在在临临用用前前可可用用0.9%氯氯化化钠钠注注射射液液溶溶解解后后输输液液，但但10%葡

25、葡萄萄糖糖注注射射液液对对本本品品有有一一定定的的影影响响，最最好好不不要要配配合合使使用用，若若两两者者配配合合使使用用，也也不不宜宜超超过过1h。乳乳酸酸钠钠注注射射液液对对本品水解有显着的催化作用，二者不能配合本品水解有显着的催化作用，二者不能配合1。现在学习的是第27页，共134页（三）其它药物的水解（三）其它药物的水解阿阿糖糖胞胞苷苷在在酸酸性性溶溶液液中中，脱脱氨氨水水解解为为阿阿糖糖脲脲苷苷。在在碱碱性性溶溶液液中中，嘧嘧啶环破裂，水解速度加快。啶环破裂，水解速度加快。另另外外，如如维维生生素素B、地地西西泮泮、碘碘苷苷等等药药物物的的降降解解，主主要要也也是是水水解解作用。作用

26、。本本品品在在pH6.9时时最最稳稳定定，水水溶溶液液经经稳稳定定性性预预测测t0.9约约为为11个个月月左左右右，常常制制成成注注射射粉针剂使用。粉针剂使用。现在学习的是第28页，共134页二、氧化二、氧化氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子为氧化。在有机化学中氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子为氧化。在有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化分解常是自动氧化。即在大气中氧的影常把脱氢称氧化。药物氧化分解常是自动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。自氧化反应常为游离的链式反应，如以响下进行缓慢的氧化过程。自氧化反应常为游离的链式反应，如以RH代表药物，一般链反应分以下三步：代表药物

27、，一般链反应分以下三步：第一步链开始形成：第二步第二步链传播：链传播：RO+O2ROO 第一步第一步链开始形成链开始形成 现在学习的是第29页，共134页过氧化根过氧化根ROO 从有机物中夺取从有机物中夺取H形成氢过氧化物：形成氢过氧化物：ROO+RHROOH+R 金属离子能催化此传播过程。金属离子能催化此传播过程。第第三三步步为为链链反反应应终终止止期期，游游离离基基抑抑制制剂剂X，或或二二个个游游离离基基结结合合形形成一个非游离基，链反应终止：成一个非游离基，链反应终止：现在学习的是第30页，共134页l氧氧化化过过程程一一般般都都比比较较复复杂杂，有有时时一一个个药药物物，氧氧化化、光光

28、化化分解、水解等过程同时存在。分解、水解等过程同时存在。l 药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药物氧化后，芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。有些药物即使不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。药品的质量，甚至成为废品。现在学习的是第31页，共134页l（一）酚类药物（一）酚类药物l这这类类药药物物分分子子中中

29、具具有有酚酚羟羟基基，如如肾肾上上腺腺素素、左左旋旋多多巴巴、吗吗啡啡、去去水水吗吗啡啡、水水杨杨酸酸钠钠等等。左左旋旋多多巴巴氧氧化化后后形形成成有有色色物物质质，最最后后产产物物为为黑黑色色素素。左左旋旋多多巴巴用用于于治治疗疗震震颤颤麻麻痹痹症症，拟拟定定处处方方时时应应采采取取防防止止氧氧化化的的措措施施。肾肾上上腺腺素素的的氧氧化化与与左左旋旋多多巴巴类类似似，先先生生成成肾肾上腺素红，最后变成棕红色聚合物或黑色素。上腺素红，最后变成棕红色聚合物或黑色素。l（二）烯醇类药物（二）烯醇类药物维维生生素素C是是这这类类药药物物的的代代表表，分分子子中中含含有有烯烯醇醇基基，极极易易氧氧化

30、化，氧氧化化过过程程较较为为复复杂杂。在在有有氧氧条条件件下下，先先氧氧化化成成去去氢氢抗抗坏坏血血酸酸，然然后后经经水水解解为为2、3二二酮酮古古罗罗糖糖酸酸，此此化化合合物物进进一一步氧化为草酸与步氧化为草酸与L-丁糖酸。丁糖酸。现在学习的是第32页，共134页在在无无氧氧条条件件下下，发发生生脱脱水水作作用用和和水水解解作作用用生生成成呋呋喃喃甲甲醛醛和和二二氧氧化化碳碳，由由于于H+的的催催化化作作用用，在在酸酸性性介介质质中中脱脱水水作作用用比比碱碱性性介介质质快快，实实验验中中证证实实有有二二氧化碳气体产生。氧化碳气体产生。现在学习的是第33页，共134页l（三）其它类药物（三）其

31、它类药物芳芳胺胺类类如如磺磺胺胺嘧嘧啶啶钠钠。吡吡唑唑酮酮类类如如氨氨基基比比林林、安安乃乃近近。噻噻嗪嗪类类如如盐盐酸酸氯氯丙丙嗪嗪、盐盐酸酸异异丙丙嗪嗪等等。这这些些药药物物都都易易氧氧化化，其其中中有有些些药药物物氧氧化化过过程程极极为为复复杂杂，常常生生成成有有色色物物质质。含含有有碳碳-碳碳双双键键的的药药物物如如维维生生素素A或或D的的氧氧化化，是是典典型型的的游游离离基基链链式式反反应应。易易氧氧化化药药物物要要特特别别注注意意光光、氧氧、金金属属离离子子对对他他们们的的影影响响，以以保保证证产产品品质质量。量。现在学习的是第34页，共134页l三、其它反应三、其它反应l（一）异

32、构化（一）异构化l异异构构化化一一般般分分光光学学异异构构化化(opticalisomerization)和和几几何何异异构构(geometricisomerization)二二种种。通通常常药药物物异异构构化化后后，生生理理活性降低甚至没有活性。活性降低甚至没有活性。l光学异构化光学异构化光学异构化可分为外消旋化作用光学异构化可分为外消旋化作用(racemization)和差向异构和差向异构(epimerization)。左旋肾上腺左旋肾上腺素具有生理活性，外消旋以后，只有素具有生理活性，外消旋以后，只有50%的活性。本品水的活性。本品水溶液在溶液在pH4左右产生外消旋化作用。肾上腺又是易氧

33、化左右产生外消旋化作用。肾上腺又是易氧化的药物，故还要从含量色泽等全面质量要求考虑，选择的药物，故还要从含量色泽等全面质量要求考虑，选择适宜的适宜的pH。左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应经动左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应经动力学研究系一级反应。力学研究系一级反应。现在学习的是第35页，共134页l差差向向异异构构化化指指具具有有多多个个不不对对称称碳碳原原子子上上的的基基团团发发生生异异构构化化的的现现象象。四四环环素素在在酸酸性性条条件件下下，在在4位位上上碳碳原原子子出出现现差差向向异异构构形形成成4差差向向四四环环素素。现现在在已已经经分分离离出出差差向向异异构构四四环环素

34、素，治治疗疗活活性性比比四四环环素素低低。毛毛果果芸芸香香碱碱在在碱碱性性pH时时，-碳碳原原子子也也存存在在差差向向异异构构化化作作用用，生生成成异异毛毛果果芸芸香香碱碱，为为伪伪一一级级反反应应。麦麦角角新新碱碱也也能能差差向向异异构构化化，生生成成活活性性较较低低的的麦麦角角袂袂春春宁宁(ergometrinine)。l1.几几何何异异构构化化有有些些有有机机药药物物，反反式式异异构构体体与与顺顺式式几几何何异异构构体体的的生生理理活活性性有有差差别别。维维生生素素A的的活活性性形形式式是是全全反反式式(all-trans)。在在多多种种维维生生素素制制剂剂中中，维维生生素素A除除了了氧

35、氧化化外外，还还可可异异构构化化，在在2,6位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。现在学习的是第36页，共134页l（二）聚合（二）聚合l聚聚合合(polymerization)是是两两个个或或多多个个分分子子结结合合在在一一起起形形成成的复杂分子。的复杂分子。l已已经经证证明明氨氨苄苄青青霉霉素素浓浓的的水水溶溶液液在在贮贮存存过过程程中中能能发发生生聚聚合合反反应应，一一个个分分子子的的-内内酰酰胺胺环环裂裂开开与与另另一一个个分分子子反反应应形形成成二二聚聚物物。此此过过程程可可继继续续下下去去形形成成高高聚聚物物。据据报报告告这这类

36、类聚聚合合物物能能诱诱发发氨氨苄苄青青霉霉素素产产生生过过敏敏反反应应。甲甲醛醛聚聚合合生生成成三三聚聚甲甲醛醛，这这是大家熟知的现象。是大家熟知的现象。l噻噻替替派派在在水水溶溶液液中中易易聚聚合合失失效效，以以聚聚乙乙醇醇400为为溶溶剂剂制制成注射液，可避免聚合，使本品在一定时间内稳定。成注射液，可避免聚合，使本品在一定时间内稳定。现在学习的是第37页，共134页l（三）脱羧（三）脱羧l对对氨氨基基水水杨杨酸酸钠钠在在光光、热热、水水分分存存在在的的条条件件下下很很易易脱脱羧羧，生生成成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。l普普鲁鲁卡卡因因水水解解产产物物

37、对对氨氨基基苯苯甲甲酸酸，也也可可慢慢慢慢脱脱羧羧生生成成苯苯胺胺，苯苯胺胺在在光光线线影影响响下下氧氧化化生生成成有有色色物物质质，这这就就是是盐盐酸酸普普鲁卡因注射液变黄的原因。鲁卡因注射液变黄的原因。l 碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳，故溶液及碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳，故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳。安瓿空间均应通以二氧化碳。现在学习的是第38页，共134页第四节第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法影响药物制剂降解的因素及稳定化方法l影影响响药药物物制制剂剂分分解解的的因因素素很很多多，从从处处方方因因素素与与外外界界因因素素两个方面来讨论。两个方面来讨论。l一

38、、处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法一、处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法l制备任何一种制剂，首先要进行处方设计，因处方的组成制备任何一种制剂，首先要进行处方设计，因处方的组成对制剂稳定性影响很大。对制剂稳定性影响很大。pH、广义的酸碱催化、溶剂、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料等因素，均可影响易离子强度、表面活性剂、某些辅料等因素，均可影响易于水解药物的稳定性。于水解药物的稳定性。现在学习的是第39页，共134页l（一）（一）pH的影响的影响l许许多多酯酯类类、酰酰胺胺类类药药物物常常受受H+或或OH-催催化化水水解解、这这种种催催化化作作用用也也叫叫专专属属

39、酸酸碱碱催催化化(specificacid-basecatalysis)或或特特殊殊酸酸碱碱催催化化，此此类类药药物物的的水水解解速速度度，主主要要由由pH决决定定。pH对对速速度度常数常数K的影响可用下式表示：的影响可用下式表示：lk=k0+kH+H+kOH-OH-l(11-7)式式中中，k0参参与与反反应应的的水水分分子子的的催催化化速速度度常常数数；kH+，kOH-H+和和OH-离离子子的的催催化化速速度度常常数数。在在pH很很低低时时，主主要要是酸催化，则上式可表示为：是酸催化，则上式可表示为：lgk=lgkH+pH(11-8)现在学习的是第40页，共134页l以以lgk对对pH作作图

40、图得得一一直直线线，斜斜率率为为-1。设设Kw为为水水的的离离子子积积即即Kw=H+OH-，故在故在pH较高时得：较高时得：llgk=lgkOH-+lgKw+pH(11-9)l以以lgk对对pH作作图图得得一一直直线线，斜斜率率为为+1，在在此此范范围围内内主主要要由由OH-催催化化。这这样样，根根据据上上述述动动力力学学方方程程可可以以得得到到反反应应速速度度常常数数与与pH关关系系的的图图形形，如如图图11-1。这这样样图图形形叫叫pH-速速度度图图。在在pH-速速度度曲曲线线图图最最低低点点所所对对应应的的横横座座标标，即即为为最最稳稳定定pH，以以pHm表表示。示。现在学习的是第41页

41、，共134页lgk图图11-1pH速度图速度图现在学习的是第42页，共134页lpH-速速度度图图有有各各种种形形状状，一一种种是是V型型图图，如如图图11-1。药药物物水水解解，典典型型的的V型型图图是是不不多多见见的的。硫硫酸酸阿阿托托品品、青青霉霉素素G在在一一定定pH范范围围内内的的pH-速速度度图图与与V型型相相似似。硫硫酸酸阿阿托托品品水水溶溶液液最最稳稳定定pH为为3.7，因因其其kOH-比比kH+大大，故故pHm出出现现在在酸酸性性一一侧侧，本本品品0.05%、pH6.54的的水水溶溶液液120 C30分分钟钟分分解解3.4%，而而在在pH7.3磷磷酸酸缓缓冲冲液液120 C同

42、同样样时时间间则则分分解解达达51.8%。硫硫酸酸阿阿托托品品注注射射液液的的pH中中国国药药典典1995年年版版规规定定3.55.5，实实际际生生产产控控制制在在4.04.5。青霉素。青霉素GpHm为为6.5，因，因kH+与与kOH-相差不多。相差不多。现在学习的是第43页，共134页 某些药物的某些药物的pH-速度图呈速度图呈S型，如乙酰水杨酸水解型，如乙酰水杨酸水解pH-速度图，盐酸普鲁卡速度图，盐酸普鲁卡因因pH速度图有一部分呈速度图有一部分呈S型（如图型（如图11-2）。这是因为）。这是因为pH不同，普鲁卡因以不同，普鲁卡因以不同的形式（即质子型和游离碱型）存在。不同的形式（即质子型

43、和游离碱型）存在。图11-237C普鲁卡因pH-速度图图11-237C普鲁卡因pH-速度图现在学习的是第44页，共134页令令R COOR代表普鲁卡因游离碱，代表普鲁卡因游离碱，R COORH+代表质子型普鲁卡因，则水解反应式代表质子型普鲁卡因，则水解反应式可写成：可写成：现在学习的是第45页，共134页l故动力学速度方程为：故动力学速度方程为：l速度速度=kH+R COORH+H+kR COORH+l+kOH-R COORH+OH-+k OH-R COOROH-l(11-10)l式中，式中，kH+，kOH-质子型普鲁卡因专属酸催化和碱催化二级质子型普鲁卡因专属酸催化和碱催化二级速度常数；速度

44、常数；k 质子型普鲁卡因一级速度常数；质子型普鲁卡因一级速度常数；k OH-普普鲁卡因游离碱专属碱催化二级速度常数。鲁卡因游离碱专属碱催化二级速度常数。现在学习的是第46页，共134页根根据据上上述述速速度度方方程程，在在pH2.5以以下下主主要要为为质质子子型型普普鲁鲁卡卡因因的的专专属属酸酸催催化化，而而在在pH5.58.5时时，是是质质子子型型的的碱碱催催化化。曲曲线线S型型部部分分是是由由普普鲁鲁卡卡因因去去质质子子作作用用而而形形成成游游离离碱碱的的结结果果。在在pH12以以上上是是游游离离碱的专属碱催化。如果在碱的专属碱催化。如果在pH4，则上述动力方程可简化为则上述动力方程可简化

45、为速度速度=k R COORH+(11-11)可按一级反应处理。在其它可按一级反应处理。在其它pH范围，若用缓冲液控制其范围，若用缓冲液控制其pH，也符合一级反应（伪一级反应）。这样对整个曲线作出也符合一级反应（伪一级反应）。这样对整个曲线作出合理的解释。合理的解释。现在学习的是第47页，共134页l盐酸普鲁卡因最稳定的盐酸普鲁卡因最稳定的pH为为3.5左右，据研究本品水溶液左右，据研究本品水溶液t0.9与与pH的关系如下表的关系如下表11-2。由此可见，。由此可见，pH对本品稳定性影响极对本品稳定性影响极大。盐酸普鲁卡因注射液中国药典（大。盐酸普鲁卡因注射液中国药典（1995年版）规定年版）

46、规定pH为为3.55.0，实际生产一般控制在，实际生产一般控制在4.04.5。若。若pH=8，则则37 C时的时的t1/2仅为仅为66.5小时。小时。表表11-2盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因pH与与t0.9的关系（的关系（20 C）pH值5.05.56.06.57.0t0.9/d28009002809028现在学习的是第48页，共134页 确定最稳定的确定最稳定的pH是溶液型制剂处方研究首先要解决的问题。是溶液型制剂处方研究首先要解决的问题。pHm可可以通过下式计算以通过下式计算pHm=pKwlg(11-12)一般是通过实验求得，方法如下：保持处方中其它成分不变，配制一系列不同一般是通过实验求得，

47、方法如下：保持处方中其它成分不变，配制一系列不同pH的溶液，在较高温度（恒温，例如的溶液，在较高温度（恒温，例如60 C）下进行加速实验。求出各种下进行加速实验。求出各种pH溶液溶液的速度常数的速度常数(k)，然后以然后以lgk对对pH作图，就可求出最稳定的作图，就可求出最稳定的pH。在较高恒温下所得到在较高恒温下所得到的的pHm一般可适用于室温，不致产生很大误差。三磷酸腺苷注射液最稳定的一般可适用于室温，不致产生很大误差。三磷酸腺苷注射液最稳定的pH为为9，就是用这种方法确定的。，就是用这种方法确定的。现在学习的是第49页，共134页 一般药物的氧化作用，也受一般药物的氧化作用，也受H+或或

48、OH-的催化，这是因的催化，这是因为一些反应的氧化为一些反应的氧化-还原电位依赖于还原电位依赖于pH值，对此可用醌与值，对此可用醌与氢醌的例子说明氢醌的例子说明.根据根据Nernst方程方程E=E0+(11-13)现在学习的是第50页，共134页 式中，式中，Q醌，为氧化型；醌，为氧化型；HQ氢醌，为还原型；氢醌，为还原型；E实际氧化实际氧化-还原电位；还原电位；E0标准氧化标准氧化-还原电位；还原电位；n氧氧化型变为还原型获得的电子数目。由（化型变为还原型获得的电子数目。由（11-13）式可以看出，氢）式可以看出，氢离子浓度增加，则还原不易变为氧化型，故还原型药物在离子浓度增加，则还原不易变

49、为氧化型，故还原型药物在pH低时（如低时（如pH34）比较稳定。吗啡在比较稳定。吗啡在pH4以下较为稳定，在以下较为稳定，在pH5.57.0之间反应速度迅速增加。之间反应速度迅速增加。现在学习的是第51页，共134页l前面我们讨论了前面我们讨论了pH对水解影响的规律。对水解影响的规律。l为了研究药物的降解，就要查阅资料或通过实践找出其最为了研究药物的降解，就要查阅资料或通过实践找出其最稳定的稳定的pH范围，并调节范围，并调节pH。lpH调节剂常用的是盐酸与氢氧化钠。为了不再引入其它离子而影调节剂常用的是盐酸与氢氧化钠。为了不再引入其它离子而影响药液的澄明度等原因，生产上常用与药物本身相同的酸和

50、碱，响药液的澄明度等原因，生产上常用与药物本身相同的酸和碱，如氨茶碱用乙二胺，马来酸麦角新碱用马来酸，苯巴比妥钠用苯如氨茶碱用乙二胺，马来酸麦角新碱用马来酸，苯巴比妥钠用苯巴比妥，硫酸卡那霉素用硫酸调节巴比妥，硫酸卡那霉素用硫酸调节pH值。值。l此外，为了保持药液的此外，为了保持药液的pH不变，常用磷酸、枸橼酸、醋酸及其不变，常用磷酸、枸橼酸、醋酸及其盐类组成的缓冲系统来调节，但是使用这些酸碱时要注意广义盐类组成的缓冲系统来调节，但是使用这些酸碱时要注意广义酸碱催化的影响。酸碱催化的影响。现在学习的是第52页，共134页lpH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。如调节要同时考虑稳定性、