化学制药工艺路线的设计和选择讲稿.ppt

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1、化学制药工艺路线的设计和选择第一页，讲稿共四十三页哦一、概述一、概述 n工艺路线工艺路线：一个化学合成药物往往可通过多种不同的合：一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备，成途径制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线药物的工艺路线。n工艺研究的首要任务工艺研究的首要任务：在化学合成药物的工艺研究中，：在化学合成药物的工艺研究中，首先是首先是工艺路线的设计和选择，以确定一条经济而有效的工艺路线的设计和选择，以确定一条经济而有效的生产工艺路线生产工艺路线。第二页，讲稿共四十三页哦工艺路线设计与选择的研究对象工艺路线设计与选择的研究对

2、象：n在新药研究的初期阶段，对研究中新药在新药研究的初期阶段，对研究中新药（investigational drug，IND）的成本等经济问题考）的成本等经济问题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。当虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。当IND在临床试验中显示出优异性质之后，便要加紧进行生产工在临床试验中显示出优异性质之后，便要加紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确定生产规模。这时必艺研究，并根据社会的潜在需求量确定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位。首位。（1）即将上市的新药）即将上市

3、的新药 第三页，讲稿共四十三页哦（2）专利即将到期的药物）专利即将到期的药物 n药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格将大幅度下降，成本低、价格廉物的价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争力，的生产企业将在市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。第四页，讲稿共四十三页哦（3）产量大、应用广泛的药物）产量大、应用广泛的药物 n某些活性确切老药，社会需求量大、应用面某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如能设计、选择更加合理的工艺路线，广，如能设计、选择更加合理

4、的工艺路线，简化操作程序、提高产品质量、降低生产简化操作程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企业带来极大成本、减少环境污染，可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。的经济效益和良好的社会效益。第五页，讲稿共四十三页哦二、药物合成工艺路线的设计二、药物合成工艺路线的设计 n（1）半合成半合成（semi synthesis）：）：由具有一定基本结构的天然产物由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程。n（2）全合成全合成（total synthesis）：）：以化学结构简单的化工产品以化学结构简单

5、的化工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得复杂化合为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得复杂化合物的过程物的过程。药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个分支，药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个分支，从使用的原料来分，有机合成可分为全合成和半合成两类：从使用的原料来分，有机合成可分为全合成和半合成两类：第六页，讲稿共四十三页哦合成路线的合成路线的设计策略设计策略也分为两类：也分为两类：n（1）由原料而定的合成策略由原料而定的合成策略：在由天然产：在由天然产物出发进行半合成或合成某些化合物的衍物出发进行半合成或合成某些化合物的衍生物时，通常根据原料来制定合

6、成路线。生物时，通常根据原料来制定合成路线。n SMABCDE TM 第七页，讲稿共四十三页哦n（2）由产物而定的合成策略由产物而定的合成策略：有目标分子：有目标分子作为设计工作的出发点，通过逆向变换，作为设计工作的出发点，通过逆向变换，直到找到合适的原料、试剂以及反应为止，直到找到合适的原料、试剂以及反应为止，是合成中最为常见的策略。这种是合成中最为常见的策略。这种逆合成逆合成（retrosynthesis）方法）方法，由，由E.J.Corey于于1964年正式提出。年正式提出。第八页，讲稿共四十三页哦n逆合成（逆合成（retrosynthesis）的过程是对目标）的过程是对目标分子进行切断

7、（分子进行切断（disconnection），寻找合），寻找合成子（成子（synthon）及其合成等价物）及其合成等价物（synthetic equivalent）的过程。）的过程。第九页，讲稿共四十三页哦n切断切断（disconnection）：目标化合物结构剖析的一）：目标化合物结构剖析的一种处理方法，想象在种处理方法，想象在目标分子中有价键被打断，形目标分子中有价键被打断，形成碎片，进而推出合成所需要的原料成碎片，进而推出合成所需要的原料。n切断的方式有均裂和异裂两种切断的方式有均裂和异裂两种，即切成自由基形式或即切成自由基形式或电正性、电负性形式，后者更为常用电正性、电负性形式，后者更

8、为常用。n切断的部位极为重要，原则是切断的部位极为重要，原则是“能合的地方才能切能合的地方才能切”，合是目的，切是手段合是目的，切是手段，与，与200余种常用的有机反应相对应。余种常用的有机反应相对应。第十页，讲稿共四十三页哦n合成子（合成子（synthon）：已切断的分子的各个）：已切断的分子的各个组成单元，包括电正性、电负性和自由基组成单元，包括电正性、电负性和自由基形式。形式。n合成等价物（合成等价物（synthetic equivalent）：具）：具有合成子功能的化学试剂，包括亲电物种有合成子功能的化学试剂，包括亲电物种和亲核物种两类。和亲核物种两类。第十一页，讲稿共四十三页哦逆合成

9、分析基本原则：逆合成分析基本原则：n每步都有合适又合理的反应机理和合成每步都有合适又合理的反应机理和合成方法；方法；n整个合成做到最大可能的简单化；整个合成做到最大可能的简单化；n有被认可的（即市场能够供应的）原料。有被认可的（即市场能够供应的）原料。第十二页，讲稿共四十三页哦例如除草剂莎稗磷的逆合成分析与合成路线例如除草剂莎稗磷的逆合成分析与合成路线:逆合成分析：逆合成分析：合成路线：合成路线：第十三页，讲稿共四十三页哦逆合成方法的基本过程逆合成方法的基本过程：n（1）化合物结构的宏观判断化合物结构的宏观判断：找出基本结构特征，：找出基本结构特征，确定采用全合成或半合成策略确定采用全合成或半

10、合成策略。n（2）化合物结构的初步剖析化合物结构的初步剖析：分清主要部分（基本骨分清主要部分（基本骨架）和次要部分（官能团），架）和次要部分（官能团），在通盘考虑各官能团的在通盘考虑各官能团的引入或转化的可能性之后，引入或转化的可能性之后，确定目标分子的基本骨架确定目标分子的基本骨架，这是合成路线设计的这是合成路线设计的重要基础重要基础。第十四页，讲稿共四十三页哦n（3）目标分子基本骨架的切断目标分子基本骨架的切断：在确定目标分子的基本：在确定目标分子的基本骨架之后，骨架之后，对该骨架的第一次切断对该骨架的第一次切断，将分子骨架转化为，将分子骨架转化为两个大的合成子，两个大的合成子，第一次切断

11、部位的选择是整个合成路线第一次切断部位的选择是整个合成路线的设计关键步骤的设计关键步骤。n（4）合成等价物的确定与再设计合成等价物的确定与再设计：对所得到的合成子：对所得到的合成子选择合适的合成等价物选择合适的合成等价物，再，再以此为目标分子进行切以此为目标分子进行切断断，寻找合成子与合成等价物。，寻找合成子与合成等价物。第十五页，讲稿共四十三页哦n（5）重复上述过程，直至得到可购得的原料）重复上述过程，直至得到可购得的原料。n在化合物合成路线设计的过程中，除了上述的各种构建骨在化合物合成路线设计的过程中，除了上述的各种构建骨架的问题之外，架的问题之外，还涉及官能团的引入、转换和消除，官还涉及

12、官能团的引入、转换和消除，官能团的保护与去保护能团的保护与去保护等；若系手性药物，还必须考虑等；若系手性药物，还必须考虑手手性中心的构建方法和在整个工艺路线中的位置等性中心的构建方法和在整个工艺路线中的位置等问题。问题。第十六页，讲稿共四十三页哦 合成路线设计的基本方法，是合成路线设计的基本方法，是逆合成方法逆合成方法，即，即追溯求源追溯求源法法；在此基础上，还有；在此基础上，还有分子对称性法、模拟类推法、类型反应分子对称性法、模拟类推法、类型反应法法等。等。n追溯求源法：从药物分子的化学结构出发，将其化学合追溯求源法：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方

13、法，又称倒成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法，又称倒推法或逆向合成分析推法或逆向合成分析 1、追溯求源法、追溯求源法 第十七页，讲稿共四十三页哦常见的切断部位常见的切断部位：n药物分子中药物分子中C-N、C-S、C-O等碳等碳-杂键杂键的部位，通常是的部位，通常是该分子的该分子的首先选择切断部位首先选择切断部位。n在在C-C的切断时，通常选择与某些基团相邻或相近的部的切断时，通常选择与某些基团相邻或相近的部位作为切断部位位作为切断部位，由于该基团的活化作用，是合成反应，由于该基团的活化作用，是合成反应容易进行。容易进行。n通常碳通常碳-杂键为易拆键，也易于合成。因此，杂键为易拆键，也易于

14、合成。因此，先合成碳先合成碳-杂键，然后再建立碳杂键，然后再建立碳-碳键碳键。第十八页，讲稿共四十三页哦例：抗真菌药益康唑例：抗真菌药益康唑 第十九页，讲稿共四十三页哦第二十页，讲稿共四十三页哦第二十一页，讲稿共四十三页哦第二十二页，讲稿共四十三页哦2、分子对称法、分子对称法n对某些药物或者中间体进行结构剖析时，常发现存在对某些药物或者中间体进行结构剖析时，常发现存在分子对称性（分子对称性（molecular symmetry），具有分子对），具有分子对称性的化合物往往可由两个相同的分子经化学合成反称性的化合物往往可由两个相同的分子经化学合成反应制得，或可以在同一步反应中将分子的相同部分同应制

15、得，或可以在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。分子对称法也是药物合成工艺路线设计时构建起来。分子对称法也是药物合成工艺路线设计中可采用的方法。中可采用的方法。n分子对称法的切断部位：沿对称中心、对称轴、对称面分子对称法的切断部位：沿对称中心、对称轴、对称面切断切断。第二十三页，讲稿共四十三页哦例如叶枯唑的逆合成分析例如叶枯唑的逆合成分析 第二十四页，讲稿共四十三页哦3、模拟类推法、模拟类推法 n对化学结构复杂、合成路线设计困难的药物，可对化学结构复杂、合成路线设计困难的药物，可模拟类模拟类似化合物的合成方法进行合成路线设计似化合物的合成方法进行合成路线设计。从初步的设。从初步的设想开始

16、，通过文献调研，改进他人尚不完善的概念和方想开始，通过文献调研，改进他人尚不完善的概念和方法来进行药物工艺路线设计。法来进行药物工艺路线设计。n模拟类推法的要点在于适当的类比和对有关化学反应的了模拟类推法的要点在于适当的类比和对有关化学反应的了解。解。第二十五页，讲稿共四十三页哦三、药物合成工艺路线的评价与选择三、药物合成工艺路线的评价与选择 n（1）化学合成途径简洁化学合成途径简洁，即原辅材料转化为药物的路线要简短；，即原辅材料转化为药物的路线要简短；n（2）所需的）所需的原辅材料品种少且易得原辅材料品种少且易得，并有，并有足够数量的供应足够数量的供应；n（3）中间体容易提纯中间体容易提纯，

17、质量符合要求质量符合要求，最好是多步反应连续操最好是多步反应连续操作作；1、药物合成工艺路线的评价标准、药物合成工艺路线的评价标准理想工艺路线的特点：理想工艺路线的特点：第二十六页，讲稿共四十三页哦n（4）反应在易于控制的条件下进行反应在易于控制的条件下进行，如，如安全、无毒安全、无毒；n（5）设备条件要求不苛刻设备条件要求不苛刻；n（6）“三废三废”少且易于治理少且易于治理；n（7）操作简便，经分离、纯化易达到药用标准操作简便，经分离、纯化易达到药用标准；n（8）收率最佳、成本最低、经济效益最好收率最佳、成本最低、经济效益最好。第二十七页，讲稿共四十三页哦2、药物合成工艺路线的选择、药物合成

18、工艺路线的选择 n在化学合成药物的工艺研究中常常遇到多条不同的合成路在化学合成药物的工艺研究中常常遇到多条不同的合成路线，而每条合成路线中又由不同的化学反应组成，因此首线，而每条合成路线中又由不同的化学反应组成，因此首先要了解化学反应的类型。先要了解化学反应的类型。1）化学反应类型的选择）化学反应类型的选择 第二十八页，讲稿共四十三页哦“平顶型平顶型”反应和反应和“尖顶型尖顶型”反应反应 第二十九页，讲稿共四十三页哦n尖顶型反应来说，反应条件要求苛刻，稍有变化就尖顶型反应来说，反应条件要求苛刻，稍有变化就会使收率下降，副反应增多；尖顶型反应往往与安会使收率下降，副反应增多；尖顶型反应往往与安全

19、生产技术、全生产技术、“三废三废”防治、设备条件等密切相关。防治、设备条件等密切相关。n工业生产倾向采用工业生产倾向采用“平顶型平顶型”类型反应类型反应，工艺操作条，工艺操作条件要求不甚严格，稍有差异也不至于严重影响产品质件要求不甚严格，稍有差异也不至于严重影响产品质量和收率，可减轻操作人员的劳动强度。量和收率，可减轻操作人员的劳动强度。第三十页，讲稿共四十三页哦2）合成步骤和总收率）合成步骤和总收率 n理想的药物合成工艺路线应具备合成步骤少，操作简便，理想的药物合成工艺路线应具备合成步骤少，操作简便，设备要求低，各步收率较高等特点。设备要求低，各步收率较高等特点。n“直线方式直线方式”和和“

20、汇聚方式汇聚方式”第三十一页，讲稿共四十三页哦直线方式直线方式汇聚方式汇聚方式第三十二页，讲稿共四十三页哦总收率比较总收率比较:“直线方式直线方式”的总收率的总收率:总收率为总收率为(0.90)9 x 100%=38.74%第三十三页，讲稿共四十三页哦仅有仅有5步连续反应，总收率为步连续反应，总收率为(0.90)5 x 100%=59.05%“汇聚方式汇聚方式”的总收率的总收率:第三十四页，讲稿共四十三页哦 格列美格列美脲脲的合成的合成：除：除-苯乙基异氰酸酯（苯乙基异氰酸酯（2-107）和反式）和反式-4-甲基环己甲基环己胺（胺（2-108）的制备与参加反应具有）的制备与参加反应具有“汇聚方

21、式汇聚方式”的特征外，基本属于的特征外，基本属于“直线方式直线方式”装配，装配，9步反应的总收率为步反应的总收率为13.3%第三十五页，讲稿共四十三页哦3）原辅材料供应）原辅材料供应 n选择工艺路线，首先应了解每一条合成路线所用的各种原选择工艺路线，首先应了解每一条合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情况，其辅材料的来源、规格和供应情况，其基本要求是利用率高、基本要求是利用率高、价廉易得；价廉易得；n必须对不同合成路线所需的原料和试剂作全面地了解，必须对不同合成路线所需的原料和试剂作全面地了解，包括理化性质、相类似反应的收率、操作难易以及市场包括理化性质、相类似反应的收率、操作难易以及

22、市场来源和价格等。来源和价格等。第三十六页，讲稿共四十三页哦4）原辅材料更换和合成步骤改变）原辅材料更换和合成步骤改变 n对于相同的合成路线或同一个化学反应，若能因地制宜地更改原辅材对于相同的合成路线或同一个化学反应，若能因地制宜地更改原辅材料或改变合成步骤，虽然得到的产物是相同的，但收率、劳动生产率料或改变合成步骤，虽然得到的产物是相同的，但收率、劳动生产率和经济效果会有很大的差别。和经济效果会有很大的差别。更换原辅材料和改变合成步骤常常更换原辅材料和改变合成步骤常常是选择工艺路线的重要工作之一，也是制药企业同品种间相互是选择工艺路线的重要工作之一，也是制药企业同品种间相互竞争的重要内容竞争

23、的重要内容。不仅是为了获得高收率和提高竞争力，而。不仅是为了获得高收率和提高竞争力，而且有利于将排出废物减少到最低限度，消除污染，保护环境。且有利于将排出废物减少到最低限度，消除污染，保护环境。第三十七页，讲稿共四十三页哦5）反应次序的合理安排）反应次序的合理安排n在多步农药合成反应中，合理安排反应次序可以降低成本、缩短在多步农药合成反应中，合理安排反应次序可以降低成本、缩短生产周期，其生产周期，其基本原则基本原则为：为：n产率低的反应尽量安排在前面产率低的反应尽量安排在前面。如果将产率低的安排在后面，则前。如果将产率低的安排在后面，则前面产率高的反应产物作为后一步的原料将会有更大的损失，合成

24、成本面产率高的反应产物作为后一步的原料将会有更大的损失，合成成本将提高。将提高。n先难后易先难后易。难度大的反应排在前面进行，可以提高合成效果。难度大的反应排在前面进行，可以提高合成效果。n原料价格高的反应尽量安排在后面原料价格高的反应尽量安排在后面。价格高的原料使用的越。价格高的原料使用的越晚，将使合成总成本越低。晚，将使合成总成本越低。第三十八页，讲稿共四十三页哦四、化学合成药物的工艺研究四、化学合成药物的工艺研究 n在药物合成在药物合成工艺路线的设计和选择之后工艺路线的设计和选择之后，接下来要进行接下来要进行工艺条件研究工艺条件研究。n一个药物的合成一个药物的合成工艺路线工艺路线通常可由

25、若干个通常可由若干个合成工序合成工序组组成，每个合成工序包含若干个成，每个合成工序包含若干个化学单元反应化学单元反应，每个单元每个单元反应又包括反应和后处理两部分反应又包括反应和后处理两部分，后处理是产物的分离、后处理是产物的分离、精制的物理处理过程精制的物理处理过程，只有经过适当而有效的后处理才，只有经过适当而有效的后处理才能得到符合质量标准的药物。能得到符合质量标准的药物。第三十九页，讲稿共四十三页哦n在合成工艺上多倾向于在同一反应器中，连在合成工艺上多倾向于在同一反应器中，连续地加入原辅材料，以进行一个以上的化续地加入原辅材料，以进行一个以上的化学单元反应，成为一个合成工序；即学单元反应

26、，成为一个合成工序；即多个多个化学单元反应合并成一个合成工序的生产化学单元反应合并成一个合成工序的生产工艺，习称为工艺，习称为“一勺烩一勺烩”工艺工艺。第四十页，讲稿共四十三页哦化学反应的化学反应的内因和外因内因和外因n主要是指反应物和反应试剂分子中原子的结合状态、键的主要是指反应物和反应试剂分子中原子的结合状态、键的性质、立体结构、官能团的活性，各种原子和官能团之间性质、立体结构、官能团的活性，各种原子和官能团之间的相互影响及物化性质等，的相互影响及物化性质等，是设计和选择药物合成工艺是设计和选择药物合成工艺路线的理论依据路线的理论依据。1、化学反应的、化学反应的内因内因第四十一页，讲稿共四

27、十三页哦2、化学反应的外因、化学反应的外因n即即反应条件反应条件，也就是各种化学反应的一些共同点：配料比、，也就是各种化学反应的一些共同点：配料比、反应物的浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应温度与压反应物的浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应温度与压力、溶剂、催化剂、力、溶剂、催化剂、pH值、设备条件，以及反应终点控制、产值、设备条件，以及反应终点控制、产物分离与精制、产物质量监控等等。在各种化学反应中，反应条物分离与精制、产物质量监控等等。在各种化学反应中，反应条件变化很多，千差万别，但又相辅相成或相互制约。有机反应大件变化很多，千差万别，但又相辅相成或相互制约。有机反应大多比较缓慢，且副

28、反应很多，因此，多比较缓慢，且副反应很多，因此，反应速率和生成物的分离、反应速率和生成物的分离、纯化等常常成为化学合成药物工艺研究中的难题纯化等常常成为化学合成药物工艺研究中的难题。第四十二页，讲稿共四十三页哦反应条件和影响因素反应条件和影响因素:n（1）配料比配料比：参与反应的各物料之间物质量的比例：参与反应的各物料之间物质量的比例称为配料比（也称投料比）。通常物料量以摩尔为称为配料比（也称投料比）。通常物料量以摩尔为单位，则称为物料的摩尔比。单位，则称为物料的摩尔比。n（2）溶剂溶剂：溶剂主要作为化学反应的介质，反应溶：溶剂主要作为化学反应的介质，反应溶剂性质和用量直接影响反应物的浓度、溶剂化作用、剂性质和用量直接影响反应物的浓度、溶剂化作用、加料次序、反应温度和反应压力等。加料次序、反应温度和反应压力等。第四十三页，讲稿共四十三页哦