抗菌素耐药机制讲课稿.ppt

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1、抗菌素耐药机制讲课稿现在学习的是第1页，共58页 耐药相关名词耐药相关名词耐青霉素肺炎链球菌（耐青霉素肺炎链球菌（PRSPPRSP）甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌（甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌（MSCNSMSCNS）耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNSMRCNS）甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSAMSSA）耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSAMRSA）耐甲氧西林表葡菌（耐甲氧西林表葡菌（MRSEMRSE）耐万古霉素肠球菌（耐万古霉素肠球菌（VREVRE）超广谱超广谱-内酰胺酶（内酰胺酶（ESBLsESBL

2、s）高产头孢菌素酶（高产头孢菌素酶（AMPCAMPC酶）酶）碳青霉烯类酶（金属酶及碳青霉烯类酶（金属酶及-内酰胺酶）内酰胺酶）现在学习的是第2页，共58页2022/9/272细菌耐药性的概念细菌耐药性的概念细菌耐药性（细菌耐药性（drug resistancedrug resistance）亦亦称称抗抗药药性性，是是指指细细菌菌对对某某抗抗菌菌药药物物（抗抗生生素素或或消消毒毒剂剂）的的相相对对抵抵抗抗性性。指指病病原原体体或或肿肿瘤瘤细细胞胞对对反反复复应应用用的的化化学学治治疗疗药药物敏感性降低或消失的现象。物敏感性降低或消失的现象。耐药性的程度耐药性的程度 用用某某药药物物对对细细菌菌的

3、的最最小小抑抑菌菌浓浓度度（MICMIC）表表示示。临临床床上上有有效效药药物物治治疗疗剂剂量量在在血血清清中中浓浓度度大大于于最最小小抑抑菌菌浓浓度度称称为为敏感，反之称为耐药。敏感，反之称为耐药。现在学习的是第3页，共58页2022/9/273 遗传学上把细菌耐药性分为固有耐药性和获得耐药性。遗传学上把细菌耐药性分为固有耐药性和获得耐药性。1.1.固有耐药固有耐药（intrinsic resistanceintrinsic resistance）固固有有耐耐药药性性指指细细菌菌对对某某些些抗抗菌菌药药物物的的天天然然不不敏敏感感。固固有有耐耐药药性性细细菌菌称称为为天天然然耐耐药药性性细细

4、菌菌，其其耐耐药药基基因因来来自自亲亲代代，由由细细菌菌染染色色体体基基因因决决定定而而代代代代相相传传的的耐耐药药性性，存存在在于于其其染染色色体体上上,具具有有种种属属特特异异性性。如如肠肠道道杆杆菌菌对对青青霉霉素素的的耐耐药药，固固有有耐耐药药性性始始终终如如一一并并可可预测。预测。细菌耐药性的遗传机制细菌耐药性的遗传机制现在学习的是第4页，共58页2022/9/274 2.2.获得耐药性概念获得耐药性概念 获获得得耐耐药药性性指指细细菌菌DNADNA的的改改变变导导致致其其获获得得耐耐药药性性表表型型。耐耐药药性性细细菌菌的的耐耐药药基基因因来来源源于于基基因因突突变变或或获获得得新

5、新基基因因,作作用用方方式式为为接接合合、转转导导或或转转化化。可可发发生生于于染染色色体体DNADNA、质质粒粒、转转座座子子等等结结构构基基因因,也也可可发发生生于于某某些些调节基因。调节基因。在在原原先先对对药药物物敏敏感感的的细细菌菌群群体体中中出出现现了了对对抗抗菌菌药药物物的的耐耐药药性性，这这是是获得耐药性与固有耐药性的重要区别。获得耐药性与固有耐药性的重要区别。细菌耐药性的遗传机制细菌耐药性的遗传机制现在学习的是第5页，共58页2022/9/275 获获得得耐耐药药性性大大多多由由质质粒粒介介导导，但但亦亦可可由由染染色色体体介介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。导的耐药性，

6、如金葡菌对青霉素的耐药。影影响响获获得得耐耐药药性性发发生生率率有有三三个个因因素素：药药物物使使用用的的剂剂量量、细细菌菌耐耐药药的的自自发发突突变变率率和和耐耐药药基基因因的的转转移移状状况。况。细菌耐药性的遗传机制细菌耐药性的遗传机制现在学习的是第6页，共58页2022/9/276 3.3.获得耐药性基因突变类型获得耐药性基因突变类型 (1 1)染染色色体体突突变变：所所有有的的细细菌菌群群体体都都会会发发生生自自发发的的随随机机突突变变，频频率率很很低低，其其中中有有些些突突变变赋赋予予细细菌菌耐耐药药性。性。(2 2)可可传传递递的的耐耐药药性性（突突变变基基因因水水平平转转移移方方

7、式式：接接合合、转导、转化）转导、转化）细菌耐药性的遗传机制细菌耐药性的遗传机制现在学习的是第7页，共58页2022/9/277接合：接合：细胞间通过性菌毛相互沟通，将遗传物质细胞间通过性菌毛相互沟通，将遗传物质 如质粒或染色质如质粒或染色质DNADNA从供体菌转移给受体菌。从供体菌转移给受体菌。耐药基因可在同一种属或不同种属的细菌间传递。耐药基因可在同一种属或不同种属的细菌间传递。转导：转导：以噬菌体及其含有的质粒以噬菌体及其含有的质粒DNADNA为媒介，介导为媒介，介导 供体菌耐药基因转移给受体菌内。金葡菌、供体菌耐药基因转移给受体菌内。金葡菌、链球菌获得耐药。链球菌获得耐药。转化：转化：

8、少数细菌可从周围环境中摄入裸少数细菌可从周围环境中摄入裸DNADNA，并掺入到细菌染色体中。并掺入到细菌染色体中。当此当此DNADNA中含有耐中含有耐 药基因时细菌转变成耐药菌。药基因时细菌转变成耐药菌。细菌耐药性的遗传机制细菌耐药性的遗传机制现在学习的是第8页，共58页2022/9/278 耐耐药药基基因因转转移移能能依依靠靠质质粒粒、转转座座子子和和整整合合子子等等可可移移动动的的遗遗传传元元件件介介导导下下，进进行行传传播播可可传传递递耐耐药药性性传传播播的的三三种种结结构构形形式式：R R质质粒粒、转转座子和整合子。座子和整合子。RR质质粒粒的的转转移移：细细菌菌中中广广泛泛存存耐耐药

9、药质质粒粒，质质粒粒介介导导的的耐耐药药性性传传播播在在临临床床上上占占有有非非常常重重要要的的地地位位。多多数数细细菌菌的的质质粒粒具具有有传传递递和和遗遗传传交交换换能能力力,细细菌菌质质粒粒能能在在细细胞胞中中自自我我复复制制,并并随随细细菌菌分分裂裂稳稳定定地地传传递递给给后后代代，能能在在不不同细菌间转移。同细菌间转移。传递耐药性传播的三种结构形式传递耐药性传播的三种结构形式现在学习的是第9页，共58页2022/9/279 转转座座子子介介导导的的耐耐药药性性：转转座座子子（transposontransposon,TnTn）又又名名跳跳跃跃基基因因，是是比比质质粒粒更更小小的的DN

10、ADNA片片段段，可可在在染染色色体体中中跳跳跃跃，实实现现菌菌间间基基因因转转移移或或交交换换，使使结结构构基基因因的的产产物物大大量量增增加加，使使宿宿主主细细胞胞失去对抗菌药物的敏感性。失去对抗菌药物的敏感性。整整合合子子（integronintegron）与与多多重重耐耐药药：整整合合子子是是移移动动性性DNADNA序序列列，可可捕捕获获外外源源基基因因并并使使之之转转变变为为功功能能性性基基因因的的表表达达单单位位。整整合合子子在在细细菌菌耐耐药药性性的的传传播播和和扩扩散散中中起起到到重重要要的的作作用用。同同一一类类整整合合子子可可携携带带不不同同的的耐耐药药基基因因盒盒，同同一

11、一个个耐耐药药基基因因又又可可出出现现在在不不同同的的整整合子上，介导多重耐药。合子上，介导多重耐药。传递耐药性传播的三种结构形式传递耐药性传播的三种结构形式现在学习的是第10页，共58页2022/9/2710 细菌耐药性的生化机制细菌耐药性的生化机制细菌耐药的生化机制包括：细菌耐药的生化机制包括：灭活酶灭活酶的产生的产生 药物作用靶位的改变药物作用靶位的改变 抗菌药物的渗透障碍抗菌药物的渗透障碍 主动外排机制主动外排机制 改变代谢途径改变代谢途径现在学习的是第11页，共58页2022/9/2711 细菌耐药的主要机制细菌耐药的主要机制灭活酶产生灭活酶产生靶点改变靶点改变孔蛋白改变孔蛋白改变主

12、动外排主动外排其他机制其他机制现在学习的是第12页，共58页2022/9/2712细菌内靶位结构的改变细胞膜通透性的改变外排作用旁路作用灭活酶水解酶钝化酶细菌耐药的主要机制细菌耐药的主要机制现在学习的是第13页，共58页2022/9/2713 细菌的耐药机制细菌的耐药机制 一一产生灭活酶产生灭活酶 是耐药菌株产生的、具有破坏或灭活抗菌药是耐药菌株产生的、具有破坏或灭活抗菌药物活性的某种酶，它通过水解或修饰作用破坏抗物活性的某种酶，它通过水解或修饰作用破坏抗生素的结构使其失去活性生素的结构使其失去活性，如分解青霉素的酶或如分解青霉素的酶或改变氨基糖苷类抗生素结构的酶。改变氨基糖苷类抗生素结构的酶

13、。产生灭活酶是产生灭活酶是最多见的耐药机制，可通过细菌的基因突变引起，最多见的耐药机制，可通过细菌的基因突变引起，最主要是从其他细菌通过转化、转导，结合，异最主要是从其他细菌通过转化、转导，结合，异位而获得。位而获得。现在学习的是第14页，共58页2022/9/2714 1.1.-内酰胺酶内酰胺酶：特特异异性性水水解解打打开开药药物物分分子子结结构构中中的的-内内酰酰胺胺环环，使使其其完完全全失失去去抗抗菌菌活活性性，由由染染色色体体和和质质粒粒介介导导。分分青青霉霉素素型型水水解解青青霉素类霉素类,头孢菌素型水解头孢类和青霉素类。头孢菌素型水解头孢类和青霉素类。如如广广谱谱-内内酰酰胺胺酶酶

14、、AmpCAmpC酶酶、超超广广谱谱-内内酰酰胺胺酶酶，金金属属-内酰胺酶等，目前已发现内酰胺酶等，目前已发现300300多种多种.重要的灭活酶有以下几种：重要的灭活酶有以下几种：现在学习的是第15页，共58页2022/9/2715 2.2.氨基糖苷类钝化酶：氨基糖苷类钝化酶：由由质质粒粒介介导导，其其机机制制是是通通过过羟羟基基磷磷酸酸化化、氨氨基基乙乙酰酰化化或或羧羧基基腺腺苷苷化化作作用用，对对氨氨基基糖糖苷苷类类抗抗生生素素进进行行修修饰饰使使不不易易与与细细菌菌核核糖糖体体30S30S亚亚基基结结合合，从从而而失失去去抗抗菌菌作用作用。3.3.氯霉素乙酰转移酶：氯霉素乙酰转移酶：由质

15、粒编码产生该酶，使氯霉素乙酰化而失去抗菌活性。由质粒编码产生该酶，使氯霉素乙酰化而失去抗菌活性。4.4.红霉素酯化酶：红霉素酯化酶：此酶是一种体质酶，由质粒介导，主要作用是水解红霉素及大环内酯类抗此酶是一种体质酶，由质粒介导，主要作用是水解红霉素及大环内酯类抗生素结构中的内酯而使之失去抗菌活性。生素结构中的内酯而使之失去抗菌活性。重要的灭活酶有以下几种：重要的灭活酶有以下几种：现在学习的是第16页，共58页2022/9/2716 细菌的耐药机制细菌的耐药机制 二二 药物作用的靶部位发生改变药物作用的靶部位发生改变 细菌通过产生诱导酶对抗生素的作用靶位进行化学修饰细菌通过产生诱导酶对抗生素的作用

16、靶位进行化学修饰,或或通过基因突变造成靶位变异通过基因突变造成靶位变异,使抗菌药物不能与靶位结合或亲和使抗菌药物不能与靶位结合或亲和力下降力下降,或或产生新的低亲和力蛋白酶，替代原先途径，拮抗抗产生新的低亲和力蛋白酶，替代原先途径，拮抗抗菌药物作用，菌药物作用，失去杀菌作用失去杀菌作用,但细菌的生理功能正常。但细菌的生理功能正常。如如:某些革兰阳性菌某些革兰阳性菌(如肺炎链球菌如肺炎链球菌)和革兰阴性菌和革兰阴性菌(如淋病如淋病奈瑟菌、铜绿假单胞菌奈瑟菌、铜绿假单胞菌)能改变其能改变其PBPPBP的结构或出现新的替代途的结构或出现新的替代途径径,使之与使之与-内酰胺类亲和力降低而导致耐药。肺炎

17、链球菌不产内酰胺类亲和力降低而导致耐药。肺炎链球菌不产生生-内酰胺酶内酰胺酶,PBP,PBP发生改变在耐药性形成上具有非常重要的作发生改变在耐药性形成上具有非常重要的作用。用。现在学习的是第17页，共58页2022/9/2717 细菌的耐药机制细菌的耐药机制 三三.抗菌药物的渗透障碍抗菌药物的渗透障碍(膜通透性下降及生物被膜膜通透性下降及生物被膜)由于细胞壁的有效屏障或细胞膜通透性的改变由于细胞壁的有效屏障或细胞膜通透性的改变,阻止药物阻止药物吸收吸收,使抗生素无法进入菌体内发挥作用。例如使抗生素无法进入菌体内发挥作用。例如,分枝杆菌的细胞分枝杆菌的细胞壁存在异常紧密的结构壁存在异常紧密的结构

18、,通透性极低通透性极低;铜绿假单胞菌外膜上由孔铜绿假单胞菌外膜上由孔蛋白构成的蛋白通道较特殊蛋白构成的蛋白通道较特殊,通透能力比大肠埃希菌低通透能力比大肠埃希菌低100100多倍多倍,加加之生物膜的形成而使抗菌药物不易进入菌体之生物膜的形成而使抗菌药物不易进入菌体,故结核分支杆菌故结核分支杆菌和铜绿假单胞菌对众多的抗菌药物呈现明显的天然耐药性。和铜绿假单胞菌对众多的抗菌药物呈现明显的天然耐药性。现在学习的是第18页，共58页2022/9/2718 细菌的耐药机制细菌的耐药机制 革兰阴性菌具有选择性低通透性的外膜屏障革兰阴性菌具有选择性低通透性的外膜屏障,微孔蛋白通道微孔蛋白通道对一些抗菌药物的

19、进人具有阻碍作用对一些抗菌药物的进人具有阻碍作用,故对许多抗菌药物产生耐药故对许多抗菌药物产生耐药性性;而革兰阳性菌无外膜屏障而革兰阳性菌无外膜屏障,对许多疏水性抗生素对许多疏水性抗生素(如如-内酰胺内酰胺类类)更为敏感。在接触抗生素后更为敏感。在接触抗生素后,细菌可改变外膜蛋白的组成或细菌可改变外膜蛋白的组成或减少其数量，降低外膜通透性减少其数量，降低外膜通透性,产生获得性耐药产生获得性耐药,如鼠伤寒沙门菌如鼠伤寒沙门菌对多种抗生素耐药对多种抗生素耐药,即为其缺乏蛋白通道。即为其缺乏蛋白通道。现在学习的是第19页，共58页2022/9/2719 现在学习的是第20页，共58页2022/9/2

20、720 细菌的耐药机制细菌的耐药机制 生物被膜：系细菌吸附于生物材料或机体腔生物被膜：系细菌吸附于生物材料或机体腔道表面，分泌多糖基质，将其自身包绕其中形道表面，分泌多糖基质，将其自身包绕其中形成的膜样物；可以阻滞抗生素的渗透；吸附抗成的膜样物；可以阻滞抗生素的渗透；吸附抗生素灭活酶，促进抗生素水解；被膜下细菌代生素灭活酶，促进抗生素水解；被膜下细菌代谢低下，呈谢低下，呈“亚冬眠状态亚冬眠状态”，对抗生素的敏感，对抗生素的敏感性降低；低于致死量的抗菌药物又容易使细菌性降低；低于致死量的抗菌药物又容易使细菌产生高度耐药性；阻止机体免疫系统对细菌的产生高度耐药性；阻止机体免疫系统对细菌的清除，产生

21、免疫逃逸现象，减弱机体免疫力与清除，产生免疫逃逸现象，减弱机体免疫力与抗生素的协同杀菌作用。抗生素的协同杀菌作用。现在学习的是第21页，共58页2022/9/2721 细菌的耐药机制细菌的耐药机制 易产生生物被膜的细菌：绿脓杆菌易产生生物被膜的细菌：绿脓杆菌 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 绿脓杆菌：容易吸附在体内黏膜表面形成生物被膜，绿脓杆菌：容易吸附在体内黏膜表面形成生物被膜，如弥漫性泛细支气管炎、囊性肺纤维化、支气管扩张及如弥漫性泛细支气管炎、囊性肺纤维化、支气管扩张及慢性阻塞性肺疾病。慢性阻塞性肺疾病。金黄色葡萄球菌：在各种生物医学材料如导尿管、大静脉金黄色葡萄球菌：在各种生物医学材料如

22、导尿管、大静脉导管、气管插管等的表面形成生物被膜，导致所谓生物医学导管、气管插管等的表面形成生物被膜，导致所谓生物医学材料相关感染。材料相关感染。现在学习的是第22页，共58页2022/9/2722 细菌的耐药机制细菌的耐药机制 喹诺酮类药物：喹诺酮类药物：氟罗沙星、加替沙星等对细菌生物被氟罗沙星、加替沙星等对细菌生物被膜有较好的渗透性，膜有较好的渗透性，对生物被膜下生长缓慢的细菌也有的对生物被膜下生长缓慢的细菌也有的杀菌作用；杀菌作用；大环内酯类药物：大环内酯类药物：克拉霉素、阿齐霉素、罗红霉素等克拉霉素、阿齐霉素、罗红霉素等可抑制细菌生物被膜的形成，与氟喹诺酮类药物联用时，可抑制细菌生物被

23、膜的形成，与氟喹诺酮类药物联用时，可提高后者对细菌生物被膜的渗透性和对被膜下细菌的可提高后者对细菌生物被膜的渗透性和对被膜下细菌的杀菌活性。杀菌活性。现在学习的是第23页，共58页2022/9/2723 细菌的耐药机制细菌的耐药机制 四四.主动外排机制主动外排机制 细菌产生多重耐药性的主要原因是细菌产生多重耐药性的主要原因是,具有能量依赖性的主动外排系具有能量依赖性的主动外排系统统,可将不同结构的抗生素可将不同结构的抗生素(如氯霉素、大环内酯类、氟喹诺酮如氯霉素、大环内酯类、氟喹诺酮类、类、-内酰胺类等内酰胺类等)同时泵出体外同时泵出体外,使菌体内的抗生素浓度明显降低使菌体内的抗生素浓度明显降

24、低,不足以杀死细菌。细菌还具有仅排出一种或一类抗菌药物的不足以杀死细菌。细菌还具有仅排出一种或一类抗菌药物的“单单”耐药系统耐药系统,如最早发现的大肠埃希菌四环素主动外排泵如最早发现的大肠埃希菌四环素主动外排泵,能通过质膜能通过质膜蛋白蛋白TetATetA利用跨膜氢离子梯度利用跨膜氢离子梯度,即质子驱动力作为能量即质子驱动力作为能量,将累积到一将累积到一定浓度的四环素泵出胞外定浓度的四环素泵出胞外,阻止它作用于靶位核糖体。阻止它作用于靶位核糖体。现在学习的是第24页，共58页2022/9/2724 细菌的耐药机制细菌的耐药机制 据组成和外排机制据组成和外排机制,主动外排系统可分为主要易化家族、

25、肿主动外排系统可分为主要易化家族、肿瘤耐药性调节分化家族、萄球菌多重耐药家族和瘤耐药性调节分化家族、萄球菌多重耐药家族和ATPATP结合转运器结合转运器;按能量依赖形式按能量依赖形式,分为分为:具有具有2 2个跨膜单位和个跨膜单位和2 2个个ATPATP结合单位结合单位,利用利用ATP-Na+-K+ATP-Na+-K+泵作动力泵作动力;单跨膜单位单跨膜单位,利用质子泵作动力进利用质子泵作动力进行反向转运。行反向转运。主动外排系统通常由外排转运蛋白、外膜通道蛋白和连接蛋白主动外排系统通常由外排转运蛋白、外膜通道蛋白和连接蛋白(或辅助蛋白或辅助蛋白)三部分成。例如三部分成。例如,铜绿假单胞菌铜绿假

26、单胞菌MexAB-OprWIMexAB-OprWI外排系外排系统包括统包括:MexB:MexB:具有主动转运功能具有主动转运功能,镶嵌在细胞膜镶嵌在细胞膜;OPrM:;OPrM:位位于细胞外膜于细胞外膜,具有孔蛋白的作用具有孔蛋白的作用;MexA:;MexA:为辅助蛋白为辅助蛋白,存在于外膜存在于外膜和膜之间和膜之间,起连接起连接MexBMexB和和OprMOprM的作用。的作用。现在学习的是第25页，共58页2022/9/2725 细菌的耐药机制细菌的耐药机制 具有抗菌药物主动外排系统的病原菌主要是具有抗菌药物主动外排系统的病原菌主要是:大肠杆菌、绿脓大肠杆菌、绿脓杆菌、肺炎杆菌、流感杆菌、

27、空肠弯曲菌、金葡菌和结核杆菌等。杆菌、肺炎杆菌、流感杆菌、空肠弯曲菌、金葡菌和结核杆菌等。但伤寒杆菌、志贺菌未见主动外排系统但伤寒杆菌、志贺菌未见主动外排系统,可能是这两种菌耐药性上升可能是这两种菌耐药性上升较慢的原因。目前未发现能够泵出氨基糖苷类抗生素的主动外排系统较慢的原因。目前未发现能够泵出氨基糖苷类抗生素的主动外排系统,可能与其独特的化学结构有关。可能与其独特的化学结构有关。现在学习的是第26页，共58页2022/9/2726 什么是多重耐药菌？什么是多重耐药菌？多重耐药菌（多重耐药菌（MDRMDR），主要是指对临床使用的三类或三类以上），主要是指对临床使用的三类或三类以上抗菌药物同时

28、呈现耐药的细菌。抗菌药物同时呈现耐药的细菌。常见多重耐药菌包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌常见多重耐药菌包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSAMRSA）、耐万古霉素肠球菌、耐万古霉素肠球菌（VREVRE）、产超广谱、产超广谱-内酰胺酶内酰胺酶（ESBLsESBLs）细菌、耐碳青霉烯类抗菌药物肠杆菌科细菌细菌、耐碳青霉烯类抗菌药物肠杆菌科细菌（CRECRE）（如产（如产型新德里金属型新德里金属-内酰胺酶内酰胺酶(NDM-1)(NDM-1)或产碳青霉烯或产碳青霉烯酶酶(KPC)(KPC)的肠杆菌科细菌）、耐碳青霉烯类抗菌药物鲍曼不动的肠杆菌科细菌）、耐碳青霉烯类抗菌药物鲍曼不动杆菌杆菌（CR-ABCR

29、-AB）、多重耐药、多重耐药/泛耐药铜绿假单胞菌泛耐药铜绿假单胞菌（MDR/PDR-PA)MDR/PDR-PA)和多重耐药结核分枝杆菌等。和多重耐药结核分枝杆菌等。现在学习的是第27页，共58页2022/9/2727 泛耐药菌泛耐药菌 泛耐药菌泛耐药菌(PDR)(PDR)是指对除多黏菌素外的所有临是指对除多黏菌素外的所有临床上可获得抗生素均耐药的非发酵菌床上可获得抗生素均耐药的非发酵菌,包括假单包括假单胞菌属、不动杆菌属、窄食单胞菌属等。新的超胞菌属、不动杆菌属、窄食单胞菌属等。新的超广谱广谱-内酰胺酶及碳青霉烯酶的大量使用导致内酰胺酶及碳青霉烯酶的大量使用导致泛耐药菌逐渐增多。泛耐药菌逐渐增

30、多。现在学习的是第28页，共58页2022/9/2728 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 铜铜绿绿假假单单胞胞菌菌是是非非发发酵酵革革兰兰阴阴性性杆杆菌菌中中毒毒力力最最强强者者,是是住住院院患患者者特特别别是是危危重重患患者者最最常常见见的的定定植植及及感感染染菌菌。2 20 00 02 22 20 00 06 6 年年美美国国进进行行的的耐耐药药监监测测显显示示大大约约1 16 6%临临床床分分离离的的铜铜绿绿假假单单胞胞菌菌表表现现为为对对至至少少3 3 种种以以上上的的主主要要抗抗铜铜绿绿假假单单胞胞菌菌药药物物(阿阿米米卡卡星星、头头孢孢他他啶啶、环环丙丙沙沙星星、庆庆大大霉霉素素、亚亚胺

31、胺培培南南、哌哌 拉拉 西西 林林)耐耐 药药,1 1%对对 所所 有有 的的 抗抗 生生 素素 耐耐 药药。现在学习的是第29页，共58页2022/9/2729 鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌 鲍曼不动杆菌在既往接受抗生素治疗的危重感染患者中鲍曼不动杆菌在既往接受抗生素治疗的危重感染患者中较常见较常见,在非发酵革兰阴性杆菌中居于第在非发酵革兰阴性杆菌中居于第2 2 位。鲍氏不动杆菌位。鲍氏不动杆菌在健康人群中其定植率在健康人群中其定植率40%,40%,而在住院患者中其定植率为而在住院患者中其定植率为75%75%。可在大多数环境表面存活较长时间可在大多数环境表面存活较长时间,因此因此,可定植于所有实

32、体表可定植于所有实体表面面,包括各种医疗设备、空调、湿化装置等。纽约最近一次暴发包括各种医疗设备、空调、湿化装置等。纽约最近一次暴发流行显示流行显示12%12%的鲍曼不动杆菌对所有抗生素耐药。深圳市第二的鲍曼不动杆菌对所有抗生素耐药。深圳市第二人民医院人民医院20052005年年20072007年对鲍曼不动杆菌进行分析统计，全耐年对鲍曼不动杆菌进行分析统计，全耐药、高耐药、泛耐药不动杆菌占药、高耐药、泛耐药不动杆菌占15.6%15.6%。现在学习的是第30页，共58页2022/9/2730 鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌 鲍曼不动杆菌的耐药机制极为复杂，该耐药株均产生多种鲍曼不动杆菌的耐药机制极为复

33、杂，该耐药株均产生多种内内酰胺酶：酰胺酶：OXAOXA一一2323碳青霉烯酶或碳青霉烯酶或IMPIMP一一8 8型金属酶、型金属酶、PERPER一一1 1型型ESBLsESBLs、质粒介导的、质粒介导的AmpCAmpC酶和酶和TEM 1TEM 1酶等。整合子含有携带氨基糖苷酶等。整合子含有携带氨基糖苷类抗生素、利福平、氯霉素的修饰酶。此外并可有外膜孔蛋白多个类抗生素、利福平、氯霉素的修饰酶。此外并可有外膜孔蛋白多个通道的缺失。以上多种因素共同介导多重耐药性或泛耐药性。通道的缺失。以上多种因素共同介导多重耐药性或泛耐药性。现在学习的是第31页，共58页2022/9/2731 嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦

34、芽窄食单胞菌 嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌 (stenotrophomonas maltophilia)(stenotrophomonas maltophilia)感染多见于免疫抑制宿主或全身衰竭的患者感染多见于免疫抑制宿主或全身衰竭的患者,且感染发且感染发生率逐年升高，列第生率逐年升高，列第3 3位。位。嗜麦芽窄食单胞菌对临床常用嗜麦芽窄食单胞菌对临床常用的多种抗生素天然耐药的多种抗生素天然耐药,并且出现高水平耐药的泛耐药株。并且出现高水平耐药的泛耐药株。嗜麦芽窄食单胞菌可产生许多诱导酶如碳青霉烯酶及头孢嗜麦芽窄食单胞菌可产生许多诱导酶如碳青霉烯酶及头孢菌素酶菌素酶,可水解碳青霉烯及头孢

35、菌素类抗生素。同时细菌外可水解碳青霉烯及头孢菌素类抗生素。同时细菌外膜孔通道的改变及外排机制均可导致多重耐药的发生。膜孔通道的改变及外排机制均可导致多重耐药的发生。现在学习的是第32页，共58页2022/9/2732 嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌 嗜麦芽窄食单胞菌感染多数是在使用碳青酶烯类后被嗜麦芽窄食单胞菌感染多数是在使用碳青酶烯类后被选择出来选择出来,其处理首先是停用此类药物。甲氧苄啶其处理首先是停用此类药物。甲氧苄啶-磺胺甲磺胺甲恶唑恶唑(TMP-SMZ)(TMP-SMZ)可用于治疗嗜麦芽窄食单胞菌引起的感可用于治疗嗜麦芽窄食单胞菌引起的感染染,然而最近几年重症监护病房亦出现然而最近

36、几年重症监护病房亦出现TMP-SMZTMP-SMZ耐药的嗜麦芽耐药的嗜麦芽窄食单胞菌。窄食单胞菌。现在学习的是第33页，共58页2022/9/2733细胞壁细胞浆细胞浆PBPPBPPBPb-lactamPBP细胞壁被破坏抑制PBPsb-lactamb-lactamb-lactamb-lactam细胞膜-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素细菌细胞壁的合成有赖于细菌细胞壁的合成有赖于PBP的存在，的存在，beta-内酰胺类抗生素通过与内酰胺类抗生素通过与PBP结合，使结合，使PBP失活，失活，导致细菌细胞壁合成障碍，从而起到杀菌作用。导致细菌细胞壁合成障碍，从而起到杀菌作用。不同的细菌有不同的不同的细菌

37、有不同的PBP，beta-内酰胺类抗内酰胺类抗生素的抗菌谱取决于其能与哪种生素的抗菌谱取决于其能与哪种PBP结合结合 b-内酰胺类抗生素的杀菌机制内酰胺类抗生素的杀菌机制现在学习的是第34页，共58页2022/9/2734b-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素的主要耐药的主要耐药机制机制机制机制产生产生 -内酰胺酶内酰胺酶抗生素结合靶位抗生素结合靶位-PBPs的变异的变异细胞外膜通透性的改变细胞外膜通透性的改变现在学习的是第35页，共58页2022/9/2735PBPPBPPBP-lactamase-内酰胺类抗生素被破坏-lactamaseb-lactamb-lactam

38、b-lactam细胞浆细胞浆细胞壁细胞膜-lactamaseb-lactam细菌产生的细菌产生的-内酰胺酶，抢先水解破内酰胺酶，抢先水解破坏坏-内酰胺抗生素，使之不能与内酰胺抗生素，使之不能与PBP结合，从而导致细菌耐药。结合，从而导致细菌耐药。bbbb-内酰胺酶介导的耐药内酰胺酶介导的耐药现在学习的是第36页，共58页2022/9/2736 -内酰胺酶种类内酰胺酶种类现在学习的是第37页，共58页2022/9/2737ESBLs介导的致病菌耐药现在学习的是第38页，共58页 超广谱超广谱-内酰胺酶内酰胺酶(ESBLs)(ESBLs)是肠杆菌科细菌对是肠杆菌科细菌对-内酰胺内酰胺类抗菌药物产生

39、耐药的主要机制之一类抗菌药物产生耐药的主要机制之一。ESBLsESBLs主要存在于临床分离的革兰阴性杆菌主要存在于临床分离的革兰阴性杆菌,其中又多见其中又多见于肠杆菌科细菌。在肠杆菌科细菌中以大肠埃希菌和克雷伯于肠杆菌科细菌。在肠杆菌科细菌中以大肠埃希菌和克雷伯菌最为常见菌最为常见,克雷伯菌包括肺炎克雷伯菌和产酸克雷伯菌。其克雷伯菌包括肺炎克雷伯菌和产酸克雷伯菌。其他常见产他常见产ESBLsESBLs细菌有产气肠杆菌、变形杆菌、沙门属菌、阴细菌有产气肠杆菌、变形杆菌、沙门属菌、阴沟肠杆菌、粘质沙雷菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属等。可沟肠杆菌、粘质沙雷菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属等。可水解一、二、

40、三代头孢菌素和单环类抗生素水解一、二、三代头孢菌素和单环类抗生素.产产ESBLsESBLs细菌主要在医院内引起感染和流行细菌主要在医院内引起感染和流行,其中其中60%60%发生发生在大型医院在大型医院,特别是教学医院。产特别是教学医院。产ESBLsESBLs细菌不仅引起院内细菌不仅引起院内暴发流行暴发流行,还可以向院外传播。还可以向院外传播。超广谱超广谱-内酰胺酶内酰胺酶(ESBLs)(ESBLs)现在学习的是第39页，共58页2022/9/2739 导致产导致产ESBLsESBLs细菌感染的危险因素细菌感染的危险因素 重症监护病房重症监护病房 住院日延长住院日延长(7 d)(7 d)机械通气

41、机械通气 导尿管和动脉导管的留置导尿管和动脉导管的留置 严重疾病状态严重疾病状态(如器官移植如器官移植)不适当联合使用抗菌药物或三代头孢菌素不适当联合使用抗菌药物或三代头孢菌素 年龄年龄 6060岁岁 都是导致产都是导致产ESBLsESBLs细菌感染的危险因素。细菌感染的危险因素。现在学习的是第40页，共58页2022/9/2740产产ESBLsESBLs细菌感染的抗生素选择细菌感染的抗生素选择 1.碳青霉烯类碳青霉烯类:碳青霉烯类对产碳青霉烯类对产ESBLsESBLs细菌敏感性很高细菌敏感性很高,在严重在严重感染或其他抗菌药物治疗疗效不佳时感染或其他抗菌药物治疗疗效不佳时,可选择碳青霉烯类抗

42、菌药物。可选择碳青霉烯类抗菌药物。对可能的产对可能的产ESBLsESBLs细菌的社区感染、院内感染如重症监护室的呼吸细菌的社区感染、院内感染如重症监护室的呼吸机相关肺炎机相关肺炎,均可经验性使用碳青霉烯类抗菌药物治疗。药物包括均可经验性使用碳青霉烯类抗菌药物治疗。药物包括亚胺培南亚胺培南/西司他丁钠、美罗培南、帕尼培南、厄他培南、多尼培西司他丁钠、美罗培南、帕尼培南、厄他培南、多尼培南等。美罗培南、帕尼培南不易发生神经系统的不良反应南等。美罗培南、帕尼培南不易发生神经系统的不良反应,可用于可用于产产ESBLsESBLs细菌引起的中枢神经系统感染。目前尚无确切临床资料说细菌引起的中枢神经系统感染

43、。目前尚无确切临床资料说明碳青霉烯类与其它抗菌药物联合应用的疗效是否优于碳青霉烯明碳青霉烯类与其它抗菌药物联合应用的疗效是否优于碳青霉烯类单独应用类单独应用,但大多临床医生倾向于运用碳青霉烯类联合氨基糖苷但大多临床医生倾向于运用碳青霉烯类联合氨基糖苷类治疗产类治疗产ESBLsESBLs细菌引起的严重感染。细菌引起的严重感染。现在学习的是第41页，共58页2022/9/2741产产ESBLsESBLs细菌感染的抗生素选择细菌感染的抗生素选择 2.2.-内酰胺酶抑制剂复方制剂内酰胺酶抑制剂复方制剂:产产ESBLsESBLs细菌对细菌对-内酰胺内酰胺类抗菌药物联合克拉维酸、舒巴坦或他唑巴坦的复方制剂

44、较为敏感。类抗菌药物联合克拉维酸、舒巴坦或他唑巴坦的复方制剂较为敏感。此类药物可首选用于产此类药物可首选用于产ESBLsESBLs细菌所致的轻度至中度感染细菌所致的轻度至中度感染,但由于但由于-内酰胺酶抑制剂复方对产内酰胺酶抑制剂复方对产ESBLsESBLs细菌的临床疗效不够理想细菌的临床疗效不够理想,对产对产ESBLsESBLs细菌严重感染的患者细菌严重感染的患者,不宜作为首选药物。在已上市的不宜作为首选药物。在已上市的-内内酰胺类酰胺类、-内酰胺酶抑制剂复方中内酰胺酶抑制剂复方中,以头孢哌酮以头孢哌酮/舒巴坦和哌舒巴坦和哌拉西林拉西林/他唑巴坦的抗菌作用较强。他唑巴坦的抗菌作用较强。应该注

45、意应该注意,当细菌产生大量当细菌产生大量-内酰胺酶或同时伴有外膜蛋白丢失内酰胺酶或同时伴有外膜蛋白丢失时时,-内酰胺类内酰胺类、-内酰胺酶抑制剂复方的抗菌活性也会降内酰胺酶抑制剂复方的抗菌活性也会降低。低。现在学习的是第42页，共58页2022/9/2742 3.3.头霉素类头霉素类:体外研究显示体外研究显示,头霉素类抗菌药物对于产头霉素类抗菌药物对于产ESBLsESBLs细菌细菌具有良好的抗菌作用具有良好的抗菌作用,可以作为产可以作为产ESBLsESBLs细菌的次选药物细菌的次选药物,也可也可以与氨基糖苷类抗菌药物等联合使用。头霉素类药物包括头孢美以与氨基糖苷类抗菌药物等联合使用。头霉素类药

46、物包括头孢美唑和头孢西丁。需要注意到是唑和头孢西丁。需要注意到是,头霉素类易诱导细菌产生诱导头霉素类易诱导细菌产生诱导酶酶(AmpC(AmpC酶酶),),从而出现耐药。从而出现耐药。如果细菌同时有膜蛋白缺失也可引起细菌对头霉素类耐药。如果细菌同时有膜蛋白缺失也可引起细菌对头霉素类耐药。产产ESBLsESBLs细菌感染的抗生素选择细菌感染的抗生素选择现在学习的是第43页，共58页2022/9/2743 4.4.氨基糖苷类抗菌药物可作为产氨基糖苷类抗菌药物可作为产ESBLsESBLs细菌严重感染时的细菌严重感染时的联合用药之一。喹诺酮类抗菌药物可用于治疗产联合用药之一。喹诺酮类抗菌药物可用于治疗产

47、ESBLsESBLs细菌引起细菌引起的轻、中度感染的轻、中度感染(如尿路感染如尿路感染),),但产但产ESBLsESBLs细菌对喹诺酮类的细菌对喹诺酮类的耐药性不断增加耐药性不断增加,限制了喹诺酮类药物在产限制了喹诺酮类药物在产ESBLsESBLs细菌感染中的细菌感染中的应用。研究显示应用。研究显示,替加环素对产替加环素对产EBSLsEBSLs细菌有较好疗效细菌有较好疗效,磷霉磷霉素对产素对产ESBLsESBLs大肠埃希菌所致的下尿路感染有效率可达大肠埃希菌所致的下尿路感染有效率可达93.8%93.8%,呋喃坦丁也可用于大肠埃希菌、变形杆菌等引起的急性呋喃坦丁也可用于大肠埃希菌、变形杆菌等引起

48、的急性尿路感染。尿路感染。ESBLsESBLs细菌可水解头孢菌素，不管体外试验结果如何细菌可水解头孢菌素，不管体外试验结果如何,所有所有的产的产ESBLsESBLs细菌均应视为对第三、四代头孢菌素耐药。细菌均应视为对第三、四代头孢菌素耐药。产产ESBLs细菌感染的抗生素选择细菌感染的抗生素选择现在学习的是第44页，共58页2022/9/2744 产产ESBLsESBLs细菌的抗菌药物治疗的推荐方案细菌的抗菌药物治疗的推荐方案 1.1.肠杆菌科肠杆菌科:产产ESBLsESBLs细菌感染的研究中细菌感染的研究中,对肠杆菌科的大肠埃希菌、克对肠杆菌科的大肠埃希菌、克雷伯菌的研究最多雷伯菌的研究最多,

49、其产其产ESBLsESBLs率也最高。对产率也最高。对产ESBLsESBLs肠杆菌科细菌肠杆菌科细菌(主要是主要是大肠埃希菌、克雷伯菌、阴沟肠杆菌大肠埃希菌、克雷伯菌、阴沟肠杆菌),),应结合药敏试验结果和临床表现应结合药敏试验结果和临床表现严重性严重性,确定抗菌药物治疗方案。确定抗菌药物治疗方案。对轻至中度感染患者对轻至中度感染患者,首选复方首选复方-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂(药物包括阿莫药物包括阿莫西林西林/克拉维酸、氨苄西林克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦、哌拉西林舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林他唑巴坦、替卡西林/克拉维克拉维酸等酸等)。次选氨基糖苷类与头霉素类抗菌药物联合治疗。次选

50、氨基糖苷类与头霉素类抗菌药物联合治疗(药物包括阿米卡星、药物包括阿米卡星、妥布霉素、头孢西丁、头孢美唑等妥布霉素、头孢西丁、头孢美唑等)。治疗效果不佳者。治疗效果不佳者,换用碳青霉烯类抗菌换用碳青霉烯类抗菌药物药物(药物包括亚胺培南、美罗培南、厄他培南、帕尼培南药物包括亚胺培南、美罗培南、厄他培南、帕尼培南)。对严重的产对严重的产ESBLsESBLs肠杆菌科细菌感染肠杆菌科细菌感染,以及医院发生产以及医院发生产ESBLsESBLs肠杆菌科感肠杆菌科感染染,可以首选碳青霉烯类抗菌药物或联合治疗方案。可以首选碳青霉烯类抗菌药物或联合治疗方案。现在学习的是第45页，共58页2022/9/2745 产