银杏提取物细胞调节作用的研究进展_赵晓丹.docx

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1、银杏提取物细胞调节作用的研究进展 赵晓丹 A，董妮 A，张美红 &，满红涛 （综述 ） ， 马世良 (审校） (沈阳农业大学生物科学技术学院，沈阳 110866) 中图分类号 :R285.5; R285.6 文献标识码 :A 文章编号 ： 10064084 (2014) 02020504 doi: 10.3969/j. issn. 1006084.2014. 02.000 摘要 :银杏提取物具有重要的药理学作用，如抗氧化清除活性氧自由基的能力，减少血小板聚集 和增强神经保护的活性。其在治疗阿尔茨海默病、学习记忆减退、心脑血管疾病、绝经后综合征等疾 病中具有重要意义。同时银杏提取物还具有诱导肿瘤

2、细胞凋亡与分化的抗肿瘤能力。该文就银杏提 取物在分子水平上对细胞调节作用的研宄进展予以综述，以便进一步明确银杏提取物的作用机制。 关键词 :银杏提取物 ;细胞周期 ;细胞凋亡 ;细胞损伤 ;细胞代谢 Research Progress of the Regulatory Effects of Ginkgo Biloba Extract on Cells ZHAO Xiao-dan, DONG Ni y ZHANG Mei-hong, MAN Hong-tao, MA Shi-liang. (College of Biological Science and Biotechnology j Sh

3、enyang Agricultural University, Shenyang 110866 China) Abstract ： Ginkgo biloba extract have many important pharmacological effects. It is widely believed that ginkgo biloba extract has the antioxidant ability to scavenge reactive oxygen species reduce platelets aggregation and enhance the activity

4、of neuroprotective effects. It also has great significance in treating Alzheimer disease, learning and memory degradation, cerebrovascular diseases, cardiovascular diseases, and postmenopausal syndrome. Ginkgo biloba extract has also been found to possess antitumor properties through inducing cancer

5、 cell apoptosis and differentiation. Here is to make a review of the advances of cell regulation effects of ginkgo biloba extract on molecular levels in order to further clarify the action mechanism of ginkgo biloba extract. Key words: Ginkgo biloba extract ； Cell cycle ； Apoptosis ； Cell damage ； C

6、ell metabolism 银杏提取物成分复杂，主要包括活性成分黄酮 类化合物、萜内酯（银杏内酯和白果内酯）等，还有一 些含量较少的组分，如烯醇类、酚类、酸类、留类、糖 类等 1。银杏提取物具有多种生理功能，如抗氧化 清除自由基、抗血小板激活因子、保护心血管及神经 系统等作用 2。除了上述一些功能外，近年来，对银 杏在细胞代谢、细胞凋亡、细胞周期及人类疾病等其 他方面的研宄也取得了很多新的进展，该文主要针 对这些新的研宄成果及研宄进展进行综述。 1 银杏提取物对细胞代谢的调节作用 1.1 调节细胞色素 P450 酶基因家族基因表达细 胞色素 P450 酶（ Cytochrome P450,

7、CYP)在生命过程 中有重要作用，主要参与药物和外源物质的生物转 化，化学致癌物的新陈代谢以及生理化合物，如脂 肪酸、类固醇等的合成与代谢等过程 3。在研宄银 杏提取物中主要成分分别处理大鼠后对 CYP 的影 响中发现，白果内酯能够诱导 CYPlA2、 CYP2Bl/2、 CYP3 Al、 CYP2E1 等酶蛋白的表达，提高酶的活性， 且呈剂量依赖性 4。另有研宄表明，高剂量的银杏 内酯 A 和银杏内酯 B 能诱导人原代肝细胞中 CYP3A 的表达 5。体外培养人原代肝细胞及肝癌细胞 HePG2 的研宄表明，银杏提取物的不同组分能通过 激活不同的受体途径诱导 CYP 的表达：在人原代肝 细胞中

8、，银杏内酯 A 和银杏内酯 B 能诱导CYP2B6、 基金 项目： 辽宁省首届十百千高端人才引进项目百人层次项目资助 CYP3A4 等酶蛋白的活性， 而白果内酯或黄酮类化合物 对其不起作用；在 HePG2 细 胞中，黄酮类化合物能诱导 CYP1A2 的表达 6。 12 降低胆固醇含量长 期大量摄入胆固醇含量高的 食物会增加患心血管疾病的 风险，而银杏提取物具有降 低胆固醇的作用。在研究银 杏提取物对高脂饮食鼠的作 用中发现，银杏提取物能够 降低高脂饮食诱导的脂肪肝的发生，抑制血清中胆 固醇及乳酸脱氢酶水平的升高，调节肝脏中与脂肪、 糖类等代谢有关的基因，抑制脂肪酸的合成，同时增 强脂肪酸代谢

9、7。另有研宄证明银杏提取物能降低 肝细胞内胆固醇水平，是通过抑制胆固醇合成的限 速酶 (345 丰甲戊二酸单酰辅酶 A 还原酶的活性，以 及增加胆固醇代谢的相关基因的表达，并减少胆固 醇的内流实现的 8。进一步的研宄显示，银杏提取 物处理的人肝癌细胞 HePG2 中的 （ 3 氧化限速酶 CPT1A (carnitine palmitoyltransferase 1A)水平升高是 银杏提取物降低细胞中三酰甘油的最可能原因 9。 1.3 调节雌激素代谢雌激素是一种类固醇激素， 是人体内重要的激素，它能够调节人体内多种生理 功能。体内雌激素发生异常改变时可能会导致各种 疾病发生，如雌激素分泌低下，

10、可能会引起更年期综 合征、骨质疏松、心血管疾病等危险症状的发生，而 对于高雌激素水平者，容易发生乳腺癌、子宫内膜炎 等相关疾病 1 。银杏提取物对雌激素有一定的调节 作用。根据体内雌激素的水平以及银杏提取物使用 剂量的不同，银杏提取物分别通过依赖雌激素受体 (estrogen receptor, ER)和不依赖 ER 的途径发挥雌激 素或抗雌激素的作用。一方面，当体内雌激素相对缺 少时，一定剂量的银杏提取物通过 ER 途径，与 ER 相 互作用，发挥其弱雌激素活性，可作为激素替代疗法的 合适选择 ;另一方面，银杏提取物能通过抑制雌二醇的 合成，增强雌二醇的代谢，进而减少体内雌二醇的水 平，预防

11、疾病的发生，表现为抗雌激素作用 1142。 2 银杏提取物对细胞凋亡的调节作用 细胞凋亡是细胞 的一种基本生物学现象，在清除 不需要的或异常的细胞中发挥着必要的作用，是确保 机体健康发育，维持内环境稳定的基本措施。这种机 制同样可在某些病理刺激的条件下发生，引起不必要 的细胞凋亡，这可能与某些疾病的发生相关 13。 2.1 抑制细胞凋亡在研宄银杏提取物对香烟烟 雾提取物诱导的人肺动脉内皮细胞氧化应激及细胞 凋亡的作用中发现，银杏提取物通过激活促分裂原 活化的蛋白激酶信号系统中的细胞外信号调节激 酶、 c(un 氨基端激酶和 p38 信号通路，增加核内核转 录因子红细胞系相关因子 2 的水平，上

12、调血红素氧 合酶 1 的转录来发挥其抗氧化、抗凋亡的作用，保护 细胞免受氧化应激引起的细胞凋亡的发生 14。另 外，在研宄银杏提取物对神经毒素 645 多巴胺诱导 的神经细胞 PC12 的影响时发现，一定剂量的 6-轻多 巴胺能诱导神经细胞PC12 凋亡，而银杏提取物能够 抑制 PC12 细胞的凋亡，并且这种抑制作用可能是通 过增加钙结合蛋白 D28K的表达量以及减少胞内 Ga2+水平来保护细胞免受细胞凋亡的影响 15。 2.2 抑制细胞凋亡基因银杏提取物能够抑制促 细胞凋亡基因的表达，如银杏提取物能够降低高糖 诱导的人晶状体上皮细胞的凋亡速率以及降低凋 亡诱导基因Bax 与凋亡抑制基因 Bc

13、l4 的比率，进 而保护细胞免受高糖的影响等 16。研宄还显示， 银杏提取物在细胞凋亡调节蛋白胱天蛋白酶诱导 的细胞凋亡中有保护作用17。最近的研宄表明， 银杏对神经细胞凋亡很可能是通过 Toll 样受体信 号通路实现的 18。 3 银杏提取物对细胞周期的调节作用 细胞周期是生命的基本特征，它对生物体正常 发育、自我修复等有重要意义。细胞周期受机体调 节系统的影响，但在一些条件影响下，宿主失去对 它的调控，进而引起一些恶性增殖。银 杏外果皮多 糖能够抑制人急性髓性白血病 HL40 细胞的分裂， 同时抑制促进细胞分裂、调控细胞周期的 cmyc 基 因的表达，进而调节细胞周期，诱导 HLZhao

14、LZei al. Induction of cytochrome P450s by terpene trilactones and flavonoids of the Ginkgo biloba extract EGb 761 in rats j .Xenobiotica， 2008,38(5) :465481. 5 He NCai HBXie HGef al. Induction of cyp3a in primary cultures of human hepatocytes by ginkgolides a and B j . Clin Exp Pharmacol Physiol, 20

15、07,34 (7) : 632-635. 6 Li L， Stanton JD， Tolson AH， ef a 厂 Bioactive terpenoids and fla vonoids from Ginkgo biloba extract induce the expression of hepatic drugnetabolizing enzymes through pregnane X receptor, constitutive androstane receptor, and aryl hydrocarbon receptonnediated pathways D . Pharm

16、 Res,200926 (4) :872-882. 7 Gu X,Xie Z, Wang Q,et al. Transcriptome profiling analysis reveals multiple modulatory effects of Ginkgo biloba extract in the liver of rats on a highat diet D . FEBS J,2009,276 (5) : 14504458. 8 Xie ZQ Liang G Zhang h,et al. Molecular mechanisms underlying the cholestero

17、Mowering effect of Ginkgo biloba extract in hepato- cytes: a comparative study with lovastatin CJ . Acta Pharmacol Sin， 2009,30(9) : 12624275. 9 Wang SD,Xie ZQ,Chen J,et al. Inhibitory effect of Ginkgo biloba extract on fatty liver: regulation of carnitine palmitoyltransferase 1 a and fatty acid met

18、abolism D . J Dig Dis,2012,13 (10) :525-535. 10 程泽能，周宏灏 .雌激素的代谢机制及其与疾病的相关性 D. 中国临床药理学杂志， 2000， 16(4):304-308. 11 Oh SM, Chung KH. Estrogenic activities of Ginkgo biloba extracts CJ .Life sci,2004,74(ll) :13254335. 12 Oh SM， Chung KH. Antiestrogenic activities of Ginkgo biloba extracts D .J Steroid B

19、iochem Mol Biol， 2006,100 (4/5) : 1674 76. 13 Favaloro B Allocati NGraziano W j e t al. Role of Apoptosis in disease D .Aging(Albany NY) ,2012,4(5) :330-349. 14 Hsu CL Wu YL,Tang G,et al. Ginkgo biloba extract confers protection from cigarette smoke extractnduced apoptosis in human lung endothelial

20、cells ： role of heme oxygenase-1 j . Pulm Pharma- col Ther,2009,22(4) :28696. 15 Meng HLi CFeng h, et al. Effects of ginkgolide B on 6-OHDA induced apoptosis and calcium over load in cultured PC 12 j . Int J Dev Neurosci,2007,25(8) :50914. 16 Wu ZM Yin XX, Ji h,et al. Ginkgo biloba extract prevents

21、against apoptosis induced by high glucose in human lens epithelial cells D . Acta Pharmacol Sin,2008,29 (9) : 10424050. 17 Nevado JSanz R,Sanchezlodriguez Q,et al. Ginkgo biloba extract (EGb76l) protects against aging-related caspasenediated apoptosis in rat cochlea Q . Acta Otolaryngol,2010,130 (10

22、) ： 11014112. 18 Hu YY, Huang MDong Q,et al. Ginkgolide B reduces neuronal cell apoptosis in the hemorrhagic rat brain: Possible involvement of TolHike receptor 4 / nuclear factor4tappa B pathway D J Ethno- pharmacol，2011， 137 (3) : 14624468. 19 Xu A,Chen H, Sun B. Experimental study of Ginkgo bilob

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26、 Allergy Asthma Immunol， 2012， 108 (5) : A12. 24 Lee YW, Lin JA, Chang CC et al. Ginkgo biloba extract suppresses endotoxirnnediated monocyte activation by inhibiting nitric oxide and tristetraprolirnnediated toll4ike receptor 4 expression j . J Nutr Biochem,2011,22(4) :351-359. 25 Lin HD Wang H, Ch

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30、n rat liver transplantation |j . Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban200732 (l) :54-58. 30 Eltzschig HK, Eckle T. Ischemia and reperfusion from mechanism to translation D . Nat Med,2011,17 (11) : 13914401. 31 Hrehorovska M, Burda J, Domorakova l,et al. Effect of Tanakan on postischemic activity of pr

31、otein synthesis machinery in the rat brain j . Gen Physiol Biophys2004,23 (4) :457-465. 32 Sun BLHu DM Yuan H,et al. Extract of Ginkgo biloba promotes the expression of VEGF following subarachnoid hemorrhage in rats CJ . Int J Neurosci,2009,119 (7) :9954005. 33 Tousoulis DAntoniades CStefanadis C. A

32、ssessing inflammatory status in cardiovascular disease D Heart 2007,93 (8) : 1001-1007. 34 Chen YH,Lin SJ,Chen YL,et al. Antiinflammatory effects of different drugs /agents with antioxidant property on endothelial expression of adhesion molecules D Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets,2006,6 (4) :

33、279-304. 35 Woo CW, Cheung F, Chan VW, et al. Homocysteine stimulates inducible nitric oxide synthase expression in macrophages ： antagonizing effect of ginkgolides and bilobalide j Mol Cell Biochem, 2003,243(1/2) :3747. 36 Cheung F,Siow YL,0 K. Inhibition by ginkgolides and bilobalide of the produc

34、tion of nitric oxide in macrophages (THP-1) but not in endothelial cells ( HUVEC) j . Biochem Pharmacol 2001 61 (4) :503-510. 37 Abd-Ellah MFMariee AD. Ginkgo biloba leaf extract (EGb 761) diminishes adriamycinnduced hyperlipidaemic nephrotoxicity in rats: association with nitric oxide production j

35、. Biotechnol Appl Biochem,2007,46(1) :35-40. 收稿日期 :201304;8 修回日期 :20130807 编辑 :伊姗 肥大细胞激活在术后肠梗阻神经免疫机制中的作用 张少辉，周春宇 ,杨成城 *， 门斯烨，安佳琳 (综述 ) ， 吴伟 （审校 ） (北京中医药大学东方医院普外科，北京 100078) 中图分类号： R602 文献标识码 :A 文章编号： 10064084 (2014) 024)20803 doi: 10. 3969/j. issn. 1006084.2014. 02.000 摘要 :术后肠梗阻 （ POI)是临床常见并发症，其发病机制

36、复杂，一直是外科临床关注的焦点。除 己知的神经反射抑制作用外，随着临床与基础研宄的深入，炎性反应在本病发生、发展中的重要作用 越来越受到重视，而由于肠操作激活肥大细胞成为炎性反应启动的关键，进一步导致巨噬细胞激活 及白细胞聚集，加重肠肌层炎症并且与神经机制相互协同作用，从而不利于胃肠运动功能障碍的恢 复。该文就肥大细胞在 POI神经免疫机制中的效应与促炎过程的研宄状况予以综述。 关键词 :肥大细胞；术后肠梗阻； Toll 样受体；巨噬细胞 Role of Mast Cells Activation in the Neuroimmunonechanism of Postoperative Ueu

37、s ZHANG Shao- hui,ZHOU Chun-yuj YANG Cheng-eheng, MEN Si-ye,AN Jia-lin, WU Wei. Department of General Surgery, the Affiliated Dongfang Hospital of Beijing University of Chinese Medicine J Beijing 100078； China) Abstract: Postoperative ileus (POI) is the common complication after surgical operation w

38、ith complicated physiopathological mechanisms focused by surgeons. The vital development and progression of inflammatory reaction to POI are more and more concerned about except for inhibitory action of neural reflex. The critical point that exasperating the inflammation of intestinal muscularis and

39、 gastroenteric dysmobility is the activation of mast cells triggered by intestinal manipulation cooperated with neural inhibitory by macrophage and leuko cyte aggregation. Here is to make a review of the effect of mast cells and proinflamatory status in neuroimmuno mechanism of POI. Key words: Mast

40、cell； Postoperative ileus； TolHike receptor； Macrophage 长期以来，外科手术特别是腹部手术导致的术 后 肠梗阻 （ postoperative ileus， POI) 直是临床关注 基金项 北 京 中 医 药 大学 中 青 年 教师 自 主 课 題 项 目 （ 2013- JYBZZ- JS-070) 的焦点，主要表现为术后胃 肠动力减弱，虽然发病机制 复杂，但多数情况下能够在 2 4 d 内恢复，或者偶尔呈 现短暂甚至一过性的，常被 经验性的认为是消化道对手 术创伤 “ 正常 ” 或 “ 生理性 ” 的反应，因而仅仅将其视为 手术相关的病理生理过程。 自 21 世纪初以来对 P0I 病 理生理的研宄进展迅速，除 过去外科医师熟知的神经机 制外，炎性反应促 P0I 发生、 发展的作用日益受到关注，越来越多的研宄证实肥大 细胞参与了 P0I 炎性反应的启动，该免疫机制与神经 机制呈双向交互作用 共同促进 P0I 的发展 1，严重阻 碍了胃肠动力的改善。因此，认识肥大细胞激活对 P0I 的作用及早期预防其发生、发展临床意义重大。