GMP对制药企业生产厂房的要求.doc

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1、GMP对制药企业生产厂房的要求1、 总体要求厂址选择 在条件可能的情况下，尽量选在周转环境较清洁和绿化较好的地区，并尽量远离铁路、公路、机场（尤其是防振要求高的洁净室），与交通干道之间的距离不宜小于50cm。不要选在多风沙的地区和有严重灰尘、烟气、腐蚀性气体污染的工业区。若条件不允许，必须位于工业污染或其它人为灰尘较严重的地区时，要在其全年主导风向的上风侧。不论是新建或改建的洁净车间周围都要进行绿化，车间四周应设消防车道，厂区的路面尽量选用坚固、起尘少的材料。工艺布置 在不影响生产情况下，为了减少交叉污染和便于系统布置，尽量将洁净度要求相同的洁净室安排在一起。洁净室内只布置必要的工艺设备，容易

2、产生灰尘和有害气体的工艺设备或辅机尽量布置在洁净室的外部。在同一洁净室内，尽量将洁净度要求高的工序布置在洁净气流首先到达的区域，容易产生污染的工序布置在靠近回、排风口的位置。建筑要求 洁净室的位置要尽量设在人流少的地方，人流方向要由低洁净度的洁净室向高一级的洁净室过渡，在洁净室内一般采用上送下回方式。上送上回方式虽然在某些空态测定中可能达到设计洁净度级别，但在动态时很不利于排除污染，所以是不宜推荐的方式，这是因为：（1）上送上回容易形成某一高度上某一区域气流趋向停滞，当使微粒的上升力和重力相抵时，易使大微粒（主要是5m微粒）停留在某一空间区域，所以不利于排除尘粒和保证工作区工作风速（对于局部百

3、级）；（2）容易造成气流短路，使一部洁净气流和新风不能参与全室的作用，因而降低了洁净效果和卫生效果；（3）容易使污染微粒在上升排出过程中污染其经过的操作点，在洁净走廊由于没有操作点，如用上回则一般不存在这种危险，在其两边房间之间没有特别的交叉污染的条件下，采用上送上回方式是可以允许的仅指30万级的低要求洁净室采用。药品生产企业的厂房与设施是指制剂、原料药、药用辅料和直接接角药品的药用包装材料生产中所需的建筑物以及与工艺配套的公用工程。 药品生产企业为了消除混药和污染，或将这种可能性降至最低，必须要有整洁的生产环境及与所生产医药用品相适应的厂房设施，这包括规范标准化厂房以及相配套的净化空气处理系

4、统、照明、通风、水、气体、洗涤与卫生设施、安全设施等。这里讲的制药生产企业的厂房与设施就是指药品生产所需的环境保证条件。 因为厂房与设施是药品生产的根本条件，是实现GMP的“硬件”，WHO及各国的GMP中均有厂房设施专门的章节；我国的GMP1999年修订版亦对厂房与设施条件做了具体要求。 药品生产企业为了防止来自各种渠道的污染，采取了 多方面的污染控制措施。普遍采用洁净技术，并初步形成了综合性的洁净技术体系作为洁净室的主要组成部分。空气净化是极为重要的，它与洁净室的建筑设计有着极为密切的相互依存关系。纯水及高纯工业气体也是经常遇到，它们虽各有其可以安置在洁净厂房外的独立制备工艺，但往往由于生产

5、中的种种特定条件，其使用点一般均在洁净室内。美国宇航标准中的洁净度级别表 表一级别微粒生物微粒粒径最大数量浮游最大数量沉降量（m）（粒/ft3）(粒/L)（粒/ft3）(粒/L)（粒/ft3周）（粒/ 1001003.50.10.0035120012900100000.5100003500.50.01766000646000.5652.51000000.510000035002.50.0884300003230000.5700251978年国际空气洁净度标准（草案） 表二级别空气中生物和非生物微粒总数0.5m微粒的最大数量空气中生物微粒单位容积空气中活性菌落最大数量表面生物微粒沉降菌落最大数量

6、(ft3)（L）(ft3)（L）(粒/ft2d)(粒/m2周)1不控制不控制不控制210000035002.50.08842003230003100003500.50.0176406460041003.50.10.00358129005100.350.040.001435200美国联邦标准从209C开始一直到209E都明确提出空气洁净度级别和生物微粒之间还没有建立起确定的关系，都没有给出和微粒总数相对应的生物微粒数量的规定。由于生产的需要，从209C开始出了比100级更高的级别0.5m10级、1级或者0.1m 10级、1级。美国联邦标准209E 表三级别级别的浓度上限0.1m0.2m0.3m0

7、.5m5m单位体积单位体积单位体积单位体积单位体积国际英制(m3)(ft3)(m3)(ft3)(m3)(ft3)(m3)(ft3)(m3)(ft3)M13509.9175.72.140.87510.00.283M1.5112403502657.5030.93.0035.31.00M2350099175721.41068.751002.83M2.51012400350265075.030930.035310.0M3350009917570214106087.5100028.3M3.51002650075030903003530100M4757002140106008751000283M4.510

8、003530010002477.00M5100000283061817.5M5.51000035300010000247070.0M61000000283006180175M6.5100000355300010000024700700M710000000283000618001750关于工业用洁净室方面的指南、规定、标准参考资料、解说和实际用例，我国过去已经发表介绍了许多。空气中的悬浮尘埃的控制技术，70年代初期在我国药品生产企业运用中还是先进技术，而现在已从一般尘埃的控制转变到生物微粒的控制。目前在生物净化的名义下，正以医院为中心，向着新的领域继续发展，形成了生物洁净技术。在药品生产企业洁净

9、室的发展过程中，1950年高效过滤器的研制，1962年层流（现在称单向流）概念在洁净室方面的应用以及1963年美国联邦标准209的发表，都是很大的技术革新。若没有高效过滤器的发展，便无法以用0.5um悬浮尘粒来规定空气洁净度（附表三）。水与工业气体在药品生产上都普遍使用，它们或者与产品多次接触，或者直接参与产品的化学、物理过程，它们的纯净程度往往要比空气洁净程度对于产品质量有更加直接的影响。 2、制药生产企业洁净室的特点 GMP规定制剂、原料药的精烘包、制剂所用的原辅料、直接与药品接触的包装材料的生产均应在洁净区域内进行。药品生产企业的洁净室或洁净区系指对尘粒及微生物污染需进行规定的环境控制的

10、区域，其建筑结构、设备及其使用均具有减少对该区域污染源的介入、产生和滞留的功能。因此药品生产企业的洁净室有其自身的特点，它同时兼顾了诸如电子行业的以控制微尘颗粒为目的的工业洁净厂房以及医院手术室等以控制微生物为主要目的的生物洁净室的要求。 控制环境中的微尘颗粒，对药品生产企业洁净室同样重要。微尘颗粒 特别是尘粒存在直接质量及寄生了微生物危及人们的生命安全。大量临床资料表明，如污染了712um的尘粒的尤其是静脉注射用药，可以导致热原反应、肺动脉炎、微血栓或异物肉芽肿等，严重的会致人死命。微尘颗粒进入血管系统对人体的危害，与粒子数量、粒径及理化性质有关。因而一些国家纷纷各自对此做出限制性规定：US

11、PXXL版规定每瓶输液中大于或等于10um的粒子不得超过10000个，大于或等于25um的粒子不得超过2000个；BP自1973年版起规定朦胧，每ml输液中大于或等于2um的粒子不得超过1000个，大于或等于5um的粒子不得超过100我国药典1985年版也首次对输液不沉性微粒作出限定，规定每毫升输液中大于或等 于10um的粒子不得超过50个，大于或等于25um粒止不得超过5个。除输液外，其它注射剂、滴眼济和口服剂等也都要求在洁净的环境中生产，只是各自要求的洁净度不尽相同。根据这个要求，在设计药品生产企业洁净室时，必须对可能产生微粒、尘埃的环节，如室内装修、环境空气、设备、设施、容器、工具等做出

12、必要的规定，此外还必须对进入洁净厂房的人员和物料进行净化处理，分为人流通道和物流通道。 然而，药品生产企业洁净室对环境洁净度的控制尚不仅限于微粒。 药品，鉴于它治病救人的特殊作用，在生产环境中除了对非生命污染物微粒要加以限制外，还必须对有生命的污染物微生物做出必要的规定。害为它们对药品的污染要比微粒更甚，不加以控制则对人体危害更为严重。微生物多指细菌和真菌可以在一切地方产生，有很强的繁殖力。空气中的微生物多数附着灰尘上，也有的以芽孢状态悬浮在空气中。微生物产生、附着而给特定的环境带来的不良影响。由于微生物不断生长和繁殖，因此，它是“活的粒子”。不同环境中微生物量也不相同（表2-1）。在温度温度

13、条件适宜的情况下，它们一昼夜可增殖10的21-24倍，因而对微生物的控制尤为重要，也更为棘手。对制药待业造成污染主要是微尘、细菌、病毒、热原、过敏性物质。注射药如果污染了细菌，轻则局部红肿化脓，重则可引起全身细菌性感染性疾病。口服及外用药除了不能有大肠杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、活螨和螨卵外，对霉菌和杂菌也要进行限制（表2-2）。 正是这些原因，药品生产企业洁净室必须同时对生产环境中的微粒和微生物加以控制。卫生部颁布的GMP第十四条中提出的洁净级别（表2-3）就体现了这方面的要求，同时也反映出药品生产企业洁净室不同于其它工业洁净厂房的特点。表2-1 不同环境微生物量环境土壤水空气人本皮肤地

14、板微生物量1041010/g10104/g10105/ft31104/in210103/in2表 2-2 药品的微生物检查要求类别剂型含细菌量含霉菌量附注固体不含生药原料口服剂1000个/g或ml100个/g或ml不得检出大肠杆菌含生药原料 片剂0.5m0.5m1003,50005垂直层流0.3m/s10,000级35,.5002,0020次/h100,000级3,500,50020,00015次/h无论是哪个国家的GMP，其基本目的都在于将人为的差错控制到最低限度，有效地防止药品受到污染和质量下降，建立起完整的质量保证体系等三个方面。因此，作为药品生产必要条件的厂房、设施、设备等硬件，也必须从这方面予以考虑，并给以满足。