GMP对制药厂房的洁净厂房要求.doc

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1、GMP对制药厂房的洁净厂房要求1、洁净厂房的洁净级别洁净厂房的洁净度标准，各国有国家标准，在电子工业、宇航工业中早已应用，例如美国联邦标准（US Fesferal standard ）209B，英国标准5295（BS5295），我国洁净厂房设计规范（GB78-84）中有洁净等级的规定。洁净厂房设计规范中空气洁净度等级等级每立方米（每升）空气中0.5微米每立方米（每升）空气中5微米尘粒数100级35100（3.5）1000级351000（3.5）250（0.25）10000级3510000（3.5）2500（2.5）100000级35100000（3.5）规范25000（25）300000级35

2、300000（3.5）规范75000（75）环境洁净度是以环境中飘浮的微料数或生物粒子数（细菌数）来规定的一般认为前者多的环境下后者也多，但没有必然的联系。对药品生产来说，在生产环境中除了对非生命污染物尘料要加以限制处理，还必须对有生命的污染物微生物作出更严格的限制。99版规范对厂房的洁净度级别分为100级、10000级、100000级和300000级四个等级。1000级对制药业来说不是十分必要，其在电子机械行业较普遍，300000级的环境洁净度控制对制药业无太大的实际意义。上述四级已基本可满足各类药品、原料药的各工序生产环境的洁净要求，而与国际上GMP对厂房洁净度别划分基本相同。新修订的规范

3、中厂房洁净级别分类如下表：洁净级别尘粒数/立方米活微生物数/立方米沉降菌换气次数0.5微米 5微米/皿100级10003,500 035，00 052011垂直层流0.3米/秒平层流0.4米/秒10,000级350,000 2,000100325次/时100,000级3,500,000 20,0005001015次/时300,000级10,500,000 60,0001512次/时WHO及欧洲共同体GMP厂房洁净度分类表尘粒的最大允许值/M3（等于或超过）微生物的最大允许值/M30.5微米5微米A层流工作站3500无5B3500无5C3500002000100D350000020000500注

4、释：1、本表来源于欧洲共同体GMP补充指南 2、层流空气系统应提供垂直方向0.30米/秒、水平方向0.45米/秒速度的一空气（按气流型式洁净可分为层流、乱流；按气流方向，层流又分为垂直层流和水平层流）。 3、为了达到B、C和D级，进入室内的空气应有一个好的流动方式和经过适当的HEPA过滤器过滤处理，换气次数至少20次/小时。 4、上表中规定的尘粒的最大粒值与美国联邦标准209E相适应，即100级（A和B级），10000级（C级），100000级（D级）。 A和B级（100级）适用于生产无菌而又不能在最后容器中灭菌药品的配液及灌封；粉针剂的分装、压盖、大输液的过滤、灌封。C级（10000级）适用

5、于大输液的稀配；小针剂的配液、滤过、灌封等。D级（100000级）适用于片剂、胶囊剂、丸剂等生产。2、洁净室的气流组织洁净室的气流组织也是净化环境实现的保证措施方法之一。气流组织有非层流方式或层流方式两种。用高度净化的空气把车间内产生的粉尘稀释，叫做非层流方式（乱流方式）。用高度净化的气流作为载体，把粉尘排出，叫做层流方式。后者有垂直层流和水平层流方式。从房顶方向吹入清洁空气通过地平面排出叫垂直层流式，从侧壁方向刮入清洁空气，从对面侧壁排出叫水平层流式。这些方式分别如图1、图2所示，表示了各种方式的模示图和特征。乱流方式由于换气次数的变化洁净度也随之变化，但通常洁净度要求10000级时换气次数

6、在2535次/小时范围内；洁净度要求100000级时换气次数在1525次/小时范围内；洁净度要求300000级时换气次数在1218次/小时范围内在100000级范围；层流方式通常规定了气体流速为0.250.5M/S。A乱流方式的优点如下：过滤器以及空气处理简便；设备费低；扩大规模比较容易；与净化台联合使用，可保持级数高的洁净度。B乱流方式的缺点如下：室内洁净度受作业人员干扰；易产生涡流有污染微粒在室内循环的可能；换气次数少，因而进入正常运转的时间长动力费增加；必须充分注意完善衣帽间、更衣室、风淋室等缓冲室，清洗工作服等。C垂直层流方式的优点：不受室内作业人数作业状态的干扰，能保持高洁净度；换气

7、数非常多，几乎在运转的同时成为稳定状态；尘埃堆积或再飘浮非常少，室内产生的尘埃随气流运行被除去，迅速从污染状态恢复到洁净状态。D垂直层流方式的缺点：安装终滤器以及交换板麻烦，易引起过滤器密封口垫破损；设备费高；扩大规模困难。E水平层流方式的优点：因涡流、死角等原因，使尘埃堆积或再飘浮的机会少；换气次数非常多，因而自身净化时间短；室内洁净度不大受作业人数，作业状态的干扰。F水平层流方式的缺点：受风面近能保持高洁净度，但接近吸风面，半净度则随之降低；扩大规模困难；设备费不加垂直层流式高；必须充分注意完善衣帽间，更衣室，风淋室等缓冲室，经常清洗工作服等。把操作室全部净化设计成上述气流方式，附加设备费

8、高，因此有必要考虑采用局部净化方式。实际上层流空气净化方式已被采用在一些关键设备内，例如输液的灌装设备、冻干针剂的灌装和加塞设备等，使药品在生产灌装时暴露于空气的局部达到100级，这样车间较大环境的洁净度不就需那么高，而且实际上要使一个车间的洁净度均达到100级是很困难的。3、生物洁净技术的原则对微生物污染的控制，从生物洁净技术的角度而言，有四个原则：对进入洁净室的空气充分地进行除菌或灭菌；（如用高效滤器、电子自净气、臭氧发生器等）；使室内微生物颗粒迅速而有效地吸收并被排出室外；（换气次数及最佳的进风口与回风口的设计）不让室内的微生物粒子积聚和衍生（气流组织形式及合格的净化装修）；防止进入室内

9、的人员或物品散发细菌，如不能防止，则应尽量限制其扩散。在上述原则中：、两项与除菌及灭菌的措施，操作及管理有关。而、两项与室内气流组织换气次数有关。良好的气流组织可以使这两项内容得以圆满完成。必须指出：洁净室微生物的污染的控制，是严格的管理和限制人员的除菌宇密切关联的。良好的除尘、除菌措施，例如：防尘服、防静电设施等均是生物洁净技术中十分重要的内容。4、净化过滤器方案的选择与特性进入洁净室的洁净空气不仅要有洁净度的要求，还应要有温湿度的要求，洁净室温度一般控制在1826，相对湿度为45%65%之间，为保证人员的生理学要求新风比不应小于15%，但是针对贵州地区的独特气候特点（四季如春、全年湿度大）

10、，在固体制剂、头孢制剂、防爆车间、动物房等排风要求高的净化空调系统中可适当提高新风比。净化空调系统要确保洁净室的洁净度必须设置三级过滤，制药生产企业的净化空调系统一般设计初中效两级过滤于中央空调机组中，采用洁净室末端高效送风口进行高效过滤后的洁净风送如洁净室，正确选用初中高效过滤器是洁净度达标的重要因素：初效滤器：主要是滤除大于10微米的尘粒，用于新风过滤和对空调机组作保护，滤料为WY-CP-200涤沦无纺布，它由箱体、滤料和固定滤料的框架三部分组成。当滤材积尘到一定程度，通过初效过滤段的压差报警装置提醒操作人员即时更换过滤器。初效过滤器用过的滤材可以水洗再生重复使用。中效滤器：主要是滤除1-

11、10微米的尘埃颗粒，一般置于高效滤器前，风机之后，用于保护高效滤器。一般为袋式中效滤器，滤材为WZ-CP-2涤纶无纺布。亚高效滤器：可滤除小于5微米的尘埃颗粒，滤材一般为玻璃纤维制品。（4）高效过滤器（HEPA）：主要用于滤除小于1微米的尘埃颗粒，一般装于净化空调通风系统末端，即高效送风口上，可选用GB-01型高效滤器，滤材为超细玻璃纤维纸，滤尘效率为99.97%以上，高效滤器的特点是效力高、阻力大。高效滤器一般能用2-3年。据国外最新研究资料显示，高效滤器对细菌（1微米以上的生物体）的穿透率为0.0001%，对病毒（0.3微米以上的生物体）的穿透率为0.0036%，因此HEPA对细菌的滤除率

12、基本上是100%，即通过合格高效过滤器的空气可视为无菌。各种过滤器性能别过滤对象滤材对阻力H2O滤速M/S和安装位置初效10粗中孔泡沫塑料20%30.4-1.2新风过滤中效1-10中细孔泡沫塑料20-50%100.2-0.4风机后亚高效5玻璃纤维、短纤维滤纸90-99.9%150.01-0.03洁净室送风口高效1玻璃纤维、合成纤维99.91%250.01-0.03洁净室送风口我国空气过滤器分类 表4-1 性能指标类别额定风量下的效率（%）20%额定风量下的效率（%）额定风量下的初阴力（pa）注粗效中效高中效来高效粒径5m，8020粒径1m，7020粒径1m，9970粒径0.5m，99.995-

13、5080100120效率为大气尘计数效率高效ABCD99.999.9999.999粒径0.1m，99.999-99.9999.999粒径0.1m，99.999190220250280A、B、C、三类效率为钠焰法效率；D类效率为计数效率；C、D类出厂要检漏5、静电自净器小规模的独立洁净室常用的一种静电除尘设备静电自净器。在乱流洁净室中，由于送风方式的局限性，一些地方表成涡流，如房间的四个角落，这些地方很难通过室内气流组织得到净化处理，由于涡流区的存在，而同时又有尘源，将对房间洁净度产生很大的影响。为了降低这些地方的含尘浓度，可以采用一种局部净化设备自净器，它使局部气流通过它反复循环而得到净化处理

14、。静电自净器由于阻力很小，整机只有10-20pa，可用轴流风扇，噪音极低，而且还有小巧灵活、使用方便等优点，所以特别适合于小型洁净室内空气的自净处理。如在静电自净器中加一层活性碳过滤器，则还有吸附烟气、二氧化碳气等作用。现在，这种静电自净器不仅用在洁净房间起自净作用。实测表明，一台效率为95%的静电自净器，在一间25m2的房间中运行一个半小时，房间含尘浓度可降到原来的1/8，菌落数可降到原来的1/6。在洁净度要求高的场合，静电除尘设备不宜作为末级过滤器使用，以免尘粒再飞散时造成意外的后果。6、洁净室的洁净度检测方法和措施洁净厂房洁净度（尘埃颗粒数及微生物菌落数）的测定一般可分为三种状态：A、空态 指洁净厂房建好后所有设备尚未放入时的洁净室中的洁净度，空态一般不含生产设备的动态工况。B、静态 指生产设备机器运转或空转，不带生产状况下的热湿量和产尘量，但无人生产，此时洁净厂房在各处都应达到相应的洁净度级别。C、动态 指生产工况中的状态。生产过程中产品暴露的周围区域应达到规定的洁净度。药品生产环境的尘埃颗粒数及细菌菌落数的测定方法可参见卫生部药品监督办公室编写出版的药品生产监督检查参考资料及洁净室施工验收规范等文献。