抗肿瘤药中间体.ppt

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1、关于抗肿瘤药中间体现在学习的是第1页，共93页第五章 抗肿瘤药中间体Antineoplastic Agent现在学习的是第2页，共93页恶性肿瘤排行榜n n肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、乳腺癌n n我国 主要为：胃肠道肿瘤、肺癌 美国 主要为：前列腺癌、肺癌现在学习的是第3页，共93页一肿瘤的定义n n机体在各种致瘤因素的作用下，局部组织的细胞在基机体在各种致瘤因素的作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的控制，导致因水平上失去对其生长的控制，导致克隆性异常增生克隆性异常增生和分化障碍和分化障碍而形成的新生物。（细胞或变异细胞的（细胞或变异细胞的异常增殖形成的肿块。）形成的肿块。）n n

2、良性者称瘤：包在荚膜内，增值慢，不转移；良性者称瘤：包在荚膜内，增值慢，不转移；n n恶性肿瘤Cancer：不包在荚膜内，增值快，转移转移；现在学习的是第4页，共93页 多因素作用多因素作用 长时间积累长时间积累 多步骤发展多步骤发展 多基因参与多基因参与 肿瘤的病因现在学习的是第5页，共93页 正常细胞正常细胞 细胞恶性转化细胞恶性转化 瘤细胞增生瘤细胞增生 肿瘤形成肿瘤形成 血管新生血管新生 侵袭和转移侵袭和转移 肿瘤的多步骤发展肿瘤的多步骤发展现在学习的是第6页，共93页恶性肿瘤细胞的特点恶性肿瘤细胞的特点增殖失控增殖失控侵略性生长转移现在学习的是第7页，共93页肿瘤：三种细胞肿瘤：三种

3、细胞分裂增殖的细胞（大部分药物作用对象）增殖细胞群增殖细胞群 生长比率处于处于G G0期的细胞：复发根源无分裂增殖能力的细胞：无害现在学习的是第8页，共93页恶性肿瘤-人类的杀手n n据世界卫生组织报道，年全球60多亿人口中，因癌症而死亡的达600余万人，约占总死亡人数的10%。n n国家卫生部统计资料表明，我国每10万人有119.54死于恶性肿瘤，患病者每年死亡154万，新增患者212万。现在学习的是第9页，共93页二肿瘤的治疗n n殷墟甲骨文殷墟甲骨文殷墟甲骨文殷墟甲骨文-瘤瘤n古埃及：砷化物油膏治疗皮肤癌古埃及：砷化物油膏治疗皮肤癌n1865年年年年LissauerLissauer亚砷酸

4、溶液治疗慢性白血病亚砷酸溶液治疗慢性白血病亚砷酸溶液治疗慢性白血病亚砷酸溶液治疗慢性白血病n1939年激素用于乳腺癌、前列腺癌的治疗年激素用于乳腺癌、前列腺癌的治疗n n19421942年年“巴里灾难巴里灾难”，氮芥成功治疗淋巴肉瘤，氮芥成功治疗淋巴肉瘤 -开创了恶性肿瘤近代化疗的时代开创了恶性肿瘤近代化疗的时代现在学习的是第10页，共93页手术治疗手术治疗药物治疗药物治疗放射治疗放射治疗生物学治疗生物学治疗支技疗法支技疗法现在学习的是第11页，共93页目前肿瘤的常用治疗手段有手术，放疗和化疗。由于现在目前对肿瘤的病因和发病机制尚未完全阐明，也无特效药物，但上述三种方法联合使用，有些肿瘤可以治

5、愈。现在学习的是第12页，共93页抗肿瘤药主要是指抗恶性肿瘤药，又叫抗癌药。50年代 烷化剂和抗代谢物60-70年代 抗生素，生物碱，金属络合物80年代之后，生物效应调节剂如白细胞介素，多肽，多糖和单抗等现在学习的是第13页，共93页n n一）生物烷化剂：氮芥n n二）.抗代谢药物：氟尿嘧啶n n三）抗肿瘤抗生素：阿霉素n n四）抗肿瘤的植物药有效成分及其衍 生物：紫杉醇n n五）金属络合物：顺铂n n六）.其他类 抗癌药的分类抗癌药的分类现在学习的是第14页，共93页抗肿瘤药的作用原理n n针对肿瘤细胞生长快的特点，作用于细胞进行分裂的过程n n选择性差，骨髓抑制，胃肠道反应，免疫抑制现在学

6、习的是第15页，共93页例如：例如：n干扰核酸生物合成的药物：甲氨蝶呤等。干扰核酸生物合成的药物：甲氨蝶呤等。n破坏破坏DNA结构和功能的药物：烷化剂等。结构和功能的药物：烷化剂等。n嵌入嵌入DNA干扰转录干扰转录RNA的药物：放线菌素的药物：放线菌素Dn干扰蛋白质合成的药物：长春碱类等。干扰蛋白质合成的药物：长春碱类等。n激素药物：肾上腺皮质激素激素药物：肾上腺皮质激素现在学习的是第16页，共93页抗肿瘤药（化疗药）主要不良反应抗肿瘤药（化疗药）主要不良反应n n骨髓抑制n n胃肠道反应胃肠道反应n n脱发脱发n n心脏毒性n n肝肾损害肝肾损害n n神经毒性神经毒性n n远期毒性:第二原发

7、肿瘤,不育,畸胎现在学习的是第17页，共93页第一节 （生物）烷化剂及其中间体Bioalkylating Agents现在学习的是第18页，共93页 生物烷化剂n n药物在体内药物在体内能形成碳正离子能形成碳正离子或其他具有活泼的亲电性基团的化或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而合物，进而与肿瘤细胞的生物大分子（，酶与肿瘤细胞的生物大分子（，酶系统、糖代谢系统）中富电子基团（氨基，巯基，羟基等）系统、糖代谢系统）中富电子基团（氨基，巯基，羟基等）发生共价结合，发生共价结合，使其丧失活性，细胞复制受阻，导致肿使其丧失活性，细胞复制受阻，导致肿瘤细胞死亡瘤细胞死亡n n大多数是通过和大多数是通

8、过和DNADNA上的上的鸟嘌呤和胞嘧啶碱基鸟嘌呤和胞嘧啶碱基，产生，产生DNADNA链内，链内，链间相联或交联，或者链间相联或交联，或者DNADNA与蛋白质交联而抑制与蛋白质交联而抑制DNADNA合成，合成，阻止细胞分裂。阻止细胞分裂。n n作用于迅速分裂的肿瘤细胞比正常细胞强得多，所以烷化作用于迅速分裂的肿瘤细胞比正常细胞强得多，所以烷化剂可以剂可以控制肿瘤控制肿瘤。属于细胞毒类。属于细胞毒类。n n副作用大：影响造血功能和机体免疫功能，恶心、呕吐、副作用大：影响造血功能和机体免疫功能，恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等骨髓抑制、脱发等现在学习的是第19页，共93页 药物的分类与特点n n一氮芥类

9、n n二.乙烯亚胺类n n三.磺酸酯及卤代多元醇类n n四.亚硝基脲类现在学习的是第20页，共93页一氮芥类及其中间体芥子气氮芥现在学习的是第21页，共93页氮芥类n n结构通式载体部分烷化剂部分双-氯乙胺脂肪基、芳基、氨基酸、多肽、糖类、杂环现在学习的是第22页，共93页典型药物 盐酸氮芥 N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺 盐酸盐现在学习的是第23页，共93页盐酸氮芥的临床用途n n选择性低，局部刺激性强，必须静脉注射，作用迅速；n n用于恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤的化学治疗；n n恶心、呕吐、静脉炎；骨髓抑制、脱发、口腔溃疡与不育；现在学习的是第24页，共93页作用机制CI-XCI-Y

10、快慢快慢高活性的乙烯亚胺离子X、Y代表细胞成分的亲核中心现在学习的是第25页，共93页氮甲（氮甲酰溶肉瘤素）(+/-)-N-甲酰基-对-双(-氯乙基)-氨基苯丙氨酸现在学习的是第26页，共93页氮甲的临床用途n n精原细胞瘤、多发性骨髓瘤疗效明显，对恶性淋巴癌有效；n n有轻度恶心，骨髓抑制；现在学习的是第27页，共93页芳香氮芥的作用机制慢快慢快碳正离子中间体X、Y代表细胞成分的亲核中心现在学习的是第28页，共93页环磷酰胺（癌得星）N,N-双-(-氯乙基)-N-(3-羟丙基)磷酰二胺内酯一水合物现在学习的是第29页，共93页环磷酰胺的体内代谢氧化为羧基化物无毒现在学习的是第30页，共93页

11、环磷酰胺的临床用途n n广谱抗肿瘤药，对恶性淋巴癌疗效显著，小细胞肺癌、对多发性骨髓瘤、急性淋巴白血病、卵巢癌、乳腺癌有效；n n恶心和呕吐，静脉给药面部发黑，视物模糊；骨髓抑制、脱发、对肾和膀胱有刺激，引起血尿；现在学习的是第31页，共93页环磷酰胺的合成现在学习的是第32页，共93页环磷酰胺的合成现在学习的是第33页，共93页二、乙烯（撑）亚胺类n n受氮芥的作用机理的启发，合成了一系列乙撑亚胺受氮芥的作用机理的启发，合成了一系列乙撑亚胺衍生物。在脂肪氮芥的生物转化过程中是通过乙撑衍生物。在脂肪氮芥的生物转化过程中是通过乙撑亚胺活性中间体发挥作用的。为降低反应性，亚胺活性中间体发挥作用的。

12、为降低反应性，N上用强的吸电子基团。乙烯亚胺 取代乙烯亚胺现在学习的是第34页，共93页典型药物三三(1-(1-氮杂环丙基氮杂环丙基)硫代磷酰胺硫代磷酰胺噻替派Thiotepa替派Tepa三三(1-(1-氮杂环丙基氮杂环丙基)磷酰胺磷酰胺治疗白血病治疗白血病现在学习的是第35页，共93页n n塞替派是替派的前药，体内可代谢转化。n nThiotepa的临床用途 治疗乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等。副作用：恶心和呕治疗乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等。副作用：恶心和呕吐吐;骨髓抑制，月经异常，精子发生受干扰。P450现在学习的是第36页，共93页三、亚硝基脲类n n结构通式现在学习的是第37页，共93页2.作

13、用特点n n有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液，适用于脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统肿瘤和恶性淋巴瘤；n n迟发性骨髓抑制，6-8W后毒性最大；现在学习的是第38页，共93页3.典型药物卡莫司汀Carmustine,BCNU，卡氮芥1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲现在学习的是第39页，共93页卡莫司汀的临床用途n n脑瘤及转移性脑瘤、急性白血病、霍奇金病n n恶心、呕吐和静脉炎；骨髓抑制，肺部纤维化、肾损伤；现在学习的是第40页，共93页四.磺酸酯及卤代多元醇类n n结构通式n现在学习的是第41页，共93页典型药物白消安Busulfan，马利兰1,4-丁二醇二甲磺酸酯现在学习的是第

14、42页，共93页Busulfan的作用机理n n甲磺酸酯是好的离去基团，易于生成碳正离子，与生物大分子（鸟嘌呤核苷酸N7与半胱氨酸）发生亲核取代反应现在学习的是第43页，共93页Busulfan临床用途n n慢性粒细胞白血病；n n恶心和呕吐、骨髓抑制、肺部纤维化；n n代谢成甲烷磺酸经尿排出；现在学习的是第44页，共93页卤代多元醇类+n n结构通式X:溴代为主现在学习的是第45页，共93页典型药物二溴甘露醇二溴甘露醇 慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病二溴卫矛醇二溴卫矛醇 抗癌谱广，抗癌谱广，实体瘤如胃癌、肺癌和实体瘤如胃癌、肺癌和结直肠癌结直肠癌脱水卫矛醇脱水卫矛醇 白血病、肺癌、胃肠道及

15、尿道肿瘤白血病、肺癌、胃肠道及尿道肿瘤双乙酰脱水卫矛醇双乙酰脱水卫矛醇现在学习的是第46页，共93页现在学习的是第47页，共93页第二节 抗代谢药物Antimetabolic Agents现在学习的是第48页，共93页抗代谢药物的开发思路n n干扰DNA合成中所需的核苷、嘌呤、嘧啶及叶酸的利用，从而抑制肿瘤细胞生存和复制；现在学习的是第49页，共93页抗代谢物的分类n n一嘧啶类n n二嘌呤类n n三叶酸类现在学习的是第50页，共93页一嘧啶类F、H原子为电子等排体，半径相近，分别为1.35，1.2A;且C-F键稳定，在代谢中不易被分解药物分子在分子水平代替正常代谢物，从而影响DNA的合成；尿

16、嘧啶n n结构通式氟尿嘧啶现在学习的是第51页，共93页胞嘧啶 核苷胞嘧啶现在学习的是第52页，共93页典型药物5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮氟尿嘧啶Fluorouracil,5-FU现在学习的是第53页，共93页氟尿嘧啶的临床用途n n广谱抗肿瘤药，治疗实体瘤的首选药物；对消化道癌和乳腺癌疗效好，对头颈癌、绒毛膜上皮癌等有效；副作用大；恶心、呕吐和腹泻；口腔及胃肠道溃疡，骨髓抑制，小脑缺陷，心律失常；现在学习的是第54页，共93页 氟铁龙Doxifluridinen n在肿瘤组织内浓度高，有选择性，用于胃癌、结肠直肠癌和乳腺癌的治疗；嘧啶核苷磷酸化酶现在学习的是第55页，共93页1-

17、D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2（1H)-嘧啶酮盐酸盐盐酸阿糖胞苷（Cytarabine Hydrochloride）现在学习的是第56页，共93页盐酸阿糖胞苷临床用途n n急性粒细胞白血病(20 80%)，治疗单疱疹病毒 n n严重的骨髓抑制，白细胞减少，消化道反应和静脉炎现在学习的是第57页，共93页二嘌呤类次黄嘌呤（腺嘌呤和鸟嘌呤合成的中间体）巯嘌呤现在学习的是第58页，共93页典型药物乐疾宁6-嘌呤巯醇一水合物 6-巯嘌呤Meraptopurine,6-MP现在学习的是第59页，共93页巯嘌呤的临床用途n n对儿童急性淋巴白血病疗效好，起效慢，作维持用药，大剂量时治疗绒毛膜上皮癌；恶心

18、、呕吐及腹泻；骨髓抑制，肝坏死；现在学习的是第60页，共93页 巯嘌呤的衍生物：磺巯嘌呤钠n n白色鳞片状晶体，无嗅n n遇酸性和巯基化合物易释放出巯嘌呤n n显效快，毒性低溶癌岭溶癌岭现在学习的是第61页，共93页三叶酸类叶酸红细胞和白细胞发育的重要因子合成辅酶F的重要原料抗贫血药现在学习的是第62页，共93页n n 结构通式现在学习的是第63页，共93页典型药物甲氨喋呤甲氨喋呤Methotrexate,MTXMethotrexate,MTXL-(+)-N-4-(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基甲胺基苯甲酰基-谷氨酸146现在学习的是第64页，共93页MTX临床用途n n急性白血病和绒毛膜上

19、皮癌n n恶心、呕吐、腹泻和肝坏死 口腔和胃肠溃疡，骨髓抑制 与亚叶酸钙合用 现在学习的是第65页，共93页抗代谢药物设计原理n n代谢拮抗-采用电子等排的原理，改变基本代谢物的结构，使其与基本代谢物竞争性的与体内酶相互作用，抑制酶的催化作用；或干扰基本代谢物的被利用，形成伪生物大分子，导致致死合成。现在学习的是第66页，共93页抗代谢药物的共同点：n n结构：n n作用机制：细胞周期特异性药物 n n作用特点：主要用于白血病n n副作用：多,骨髓抑制、胃肠道反应、免疫抑制现在学习的是第67页，共93页现在学习的是第68页，共93页第三节 抗肿瘤抗生素Anticancer Antibiotic

20、s现在学习的是第69页，共93页抗肿瘤抗生素的共性n n1.来源：微生物产生n n.机制：直接作用于，为细胞周期非特异性药物n n.副作用：骨髓抑制，胃肠道反应现在学习的是第70页，共93页抗肿瘤抗生素的分类：n n一、肽类抗生素：放线菌素Dn n二、醌类抗生素：阿霉素 现在学习的是第71页，共93页一肽类抗生素 放线菌素(Dactinomycin D)：更生霉素：更生霉素n n 结构：吩恶嗪酮与两个多肽链；n n 机理：阻断DNADNA的复制；的复制；n n 临床用途：绒毛膜上皮癌、睾丸癌；恶心、呕吐、腹泻和肝坏死恶心、呕吐、腹泻和肝坏死 口腔溃疡，骨髓抑制现在学习的是第72页，共93页二醌

21、类抗生素 丝裂霉素C (自力霉素)n n结构：醌n n临床用途：乳腺癌、胃癌、慢性粒细胞白血病 恶心、呕吐、组织坏死、骨髓抑制、脱发、肺纤维化280现在学习的是第73页，共93页盐酸多柔比星（阿霉素)柔红霉素（Daunorubicin)H现在学习的是第74页，共93页n n来源：放线菌，1970n n结构与性质：蒽醌环与糖，易溶于水；酸碱两性；n n机理:DNA的裂解280现在学习的是第75页，共93页阿霉素与柔红霉素临床用途n n阿霉素：抗瘤谱广，对乳腺癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌等实体瘤有效；n n柔红霉素：白血病 n n恶心、呕吐、组织损坏、发热；骨髓抑制、心脏毒性n n衍生物：表柔比星心

22、脏毒性低现在学习的是第76页，共93页现在学习的是第77页，共93页第四节 抗肿瘤的植物药及其衍生物Anticancer Compounds From Plants and their Derivatives现在学习的是第78页，共93页主要类别n n一喜树碱类n n二鬼臼生物碱n n三长春碱n n四紫杉烷类现在学习的是第79页，共93页一喜树碱类n n结构特征(Camptothecin)五元环含两个氮原子一个内酯环现在学习的是第80页，共93页n n作用机理：拓扑异构酶I抑制剂n n临床用途：对消化道肿瘤（胃癌、结肠直肠癌）、肝癌、膀胱癌和白血病疗效好；n n 尿道出血；n n药物及衍生物：

23、喜树碱、羟基喜树碱、伊立替康、拓扑替康 现在学习的是第81页，共93页二鬼臼生物碱类n n来源：根茎提取n n鬼臼霉素(Podophyllotoxin)(Podophyllotoxin)n n机理：抑制DNA拓扑异构酶拓扑异构酶IIn n药物及衍生物：鬼臼霉素(Podophyllotoxin)(Podophyllotoxin)托泊甙VP-16:治疗小细胞肺癌的首选药物 鬼臼噻吩甙鬼臼噻吩甙VM-26:治疗脑瘤的首选药物；治疗脑瘤的首选药物；现在学习的是第82页，共93页三长春碱n n来源来源:长春花长春花n n结构特点结构特点n n作用机理：与微管蛋白结合，诱导微管解聚，妨碍纺垂体形成，抑作用

24、机理：与微管蛋白结合，诱导微管解聚，妨碍纺垂体形成，抑制有丝分裂；制有丝分裂；n n临床用途：临床用途：VLBVLB绒毛膜上皮癌；绒毛膜上皮癌；VCRVCR：急性白血病：急性白血病n n药物及其衍生物：药物及其衍生物：长春碱长春碱(VLB)(VLB)、长春新碱、长春新碱(VCR)(VCR)长春地辛（长春地辛（LillyLilly艾西克，艾西克，19751975）长春瑞滨长春瑞滨(89)(89)现在学习的是第83页，共93页四紫杉烷类n n生产来源：三个来源，生产来源：三个来源，红豆杉树皮红豆杉树皮0.01%0.01%n n结构：结构：n n作用机制：抑制微管解聚；作用机制：抑制微管解聚；n n

25、临床用途：卵巢癌临床用途：卵巢癌95%95%、乳腺癌和肺癌；、乳腺癌和肺癌；n n药物及其衍生物：药物及其衍生物：紫杉醇（紫杉醇（Taxol):Taxol):泰素泰素 B.M.SquibbB.M.Squibb，1993;1993;紫杉特尔紫杉特尔DocetaxelDocetaxel现在学习的是第84页，共93页现在学习的是第85页，共93页第四节 金属络合物 顺铂Cisplatin，1969Z-二氨二氯铂现在学习的是第86页，共93页Cisplatin的剂型n n含甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉；1mg顺铂、9mg氯化钠、10mg甘露醇 使用前配制。甘露醇促溶；氯化钠分解有毒的低聚物；现在学习的是

26、第87页，共93页Cisplatin的临床用途n n广谱抗肿瘤药，睾丸癌（与博来霉素及长春碱连用可根治）、卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴癌、膀胱癌有效；毒性；肾毒性、呕吐、恶心的发生率高；耐药性；水溶性小，注射给药；现在学习的是第88页，共93页卡铂Carboplatin(碳铂），1986Z-二氨络(1，1环丁二羧酸)铂现在学习的是第89页，共93页Carboplatin的性质n n临床用途：小细胞肺癌、卵巢癌疗效好，对膀胱癌和颈部癌不如顺铂，无交叉耐药性；n n肾毒性小，主要为骨髓抑制；仍要注射给药现在学习的是第90页，共93页奥沙利铂Oxaliplatin(草铂)稳定性好、水溶性高对黑色素瘤、卵巢癌、胃癌、淋巴癌有效；外周神经毒性及骨髓抑制；现在学习的是第91页，共93页本章知识点1,6-MP,磺巯嘌呤钠，5-FU,顺铂、美法仑，喜树碱的结构和用途2，生物烷化剂3，环磷酰胺的合成4，氮芥类、亚硝基脲和铂类的结构通式和作用靶点；5，环磷酰胺作用机理；现在学习的是第92页，共93页感谢大家观看现在学习的是第93页，共93页