抗艾滋病药物的研究进展.ppt

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1、关于抗艾滋病药物的研究进展现在学习的是第1页，共73页AIDS的蔓延的蔓延v1981 年报道首例年报道首例AIDS 以来，全世界累积以来，全世界累积 HIV感染感染者者 7000 万人，万人，2000 多万人死于多万人死于 AIDS。v2002 年年 WHO统计，全世界统计，全世界 HIV携带者和患者的总携带者和患者的总人数为人数为4200万。万。v2003 年新感染年新感染 HIV 的人数的人数 500 万，万，95%来自发展来自发展中国家。死于中国家。死于 AIDS 的人数为的人数为 330 万。万。v每年新感染人数呈指数上升趋势。每年新感染人数呈指数上升趋势。现在学习的是第2页，共73页

2、v1985 年中国发现首例年中国发现首例 AIDS 病人。病人。v1995 年每年感染年每年感染 HIV 急剧增加，现有急剧增加，现有 100 多万人多万人感染上感染上 HIV。v10%的感染人群进入发病期。的感染人群进入发病期。v中国中国 HIV 感染人数排在世界第十四位，每年增加人感染人数排在世界第十四位，每年增加人数排世界第一位。数排世界第一位。中国中国AIDS的概况的概况现在学习的是第3页，共73页AIDS的治疗的治疗v1995 年中国年中国 AIDS 病人，每人每年的平衡药费约为病人，每人每年的平衡药费约为8万元。万元。v2002 年国内病人，每人每年的平均药费约年国内病人，每人每年

3、的平均药费约3万元。万元。v2002 年国家药监局批准仿制生产年国家药监局批准仿制生产4 种国外抗种国外抗 HIV 药物，即药物，即 齐多夫齐多夫定（定（Zidovudine）、去羟肌苷（）、去羟肌苷（Didanosine）、司他夫定）、司他夫定（Stavudine）和奈韦拉平（）和奈韦拉平（Nevirapine）。）。v国产化药物可使病人用药费用降至每年约国产化药物可使病人用药费用降至每年约 30005000 元。元。v研发具有自主知识产权的药物是一个十分迫切和重要的课题研发具有自主知识产权的药物是一个十分迫切和重要的课题。现在学习的是第4页，共73页HIV病毒的结构和复制病毒的结构和复制v

4、1983 年年 Dr.Luc Montagnier 等人首先发现等人首先发现 AIDS 的病因的病因HIV(Human immunodeficiency virus)。v1984 年年Dr.Robert Gallo研究小组证实了的研究小组证实了的Dr.Montagnier研究成研究成果。果。vHIV 是是 RNA 病毒，分为病毒，分为HIV-1，HIV-2 两种。两种。2个单链个单链 RNA 表面为双脂膜表面为双脂膜 酶酶（RT，pH，Ig）结构蛋白结构蛋白（p24，p17，p7）糖蛋白糖蛋白gp120，gp41现在学习的是第5页，共73页现在学习的是第6页，共73页v HIV 体外不能繁殖，

5、借助人体细胞复制再体外不能繁殖，借助人体细胞复制再生。生。v HIV 在血液中的半衰期小于在血液中的半衰期小于6h，但进入细胞，但进入细胞内每天产生约内每天产生约 1010 病毒颗粒，每年大约可病毒颗粒，每年大约可繁殖繁殖 140 代。代。现在学习的是第7页，共73页vHIV复制过程大致可分为七个步骤：复制过程大致可分为七个步骤：1.病毒进攻细胞病毒进攻细胞（Binding）：病毒表面糖蛋白：病毒表面糖蛋白gp120、gp41与与CD4受体结合受体结合2.融合融合（Fusing）：病毒表面糖蛋白构象变化后：病毒表面糖蛋白构象变化后与细胞膜进行融合。与细胞膜进行融合。3.逆转录逆转录（Rever

6、se transcription）：进入细胞的：进入细胞的单链病毒单链病毒RNA在在HIV-RT作用下合成双链病毒作用下合成双链病毒DNA。现在学习的是第8页，共73页4.整合整合（Integration）：双链病毒：双链病毒DNA在整合酶作用下在整合酶作用下进入细胞核内。进入细胞核内。5.转录转录（Transcription）：病毒：病毒DNA借助细胞核转录大借助细胞核转录大量病毒量病毒RNA。6.转译转译（Translation）：病毒：病毒RNA合成长链蛋白。合成长链蛋白。7.组合并溢出组合并溢出(Assembly&Budding)：病毒：病毒RNA、酶、结构蛋白在细胞内组合成大量新病毒

7、，溢出细胞，酶、结构蛋白在细胞内组合成大量新病毒，溢出细胞，进攻其他细胞。进攻其他细胞。现在学习的是第9页，共73页v基于基于HIV复制过程，药物化学家采用不同策略阻断病毒复复制过程，药物化学家采用不同策略阻断病毒复制。制。v已有已有17种抗种抗HIV的化学药的化学药(20种剂型种剂型)被被FDA批准。批准。v按作用机制分为四类：按作用机制分为四类：A：核苷类逆转录酶抑制剂（核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIS）B：非核苷类逆转录酶抑制剂（非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIS）C：蛋白水解抑制剂（蛋白水解抑制剂（PIS）D：融合抑制剂（融合抑制剂（FIS）抗抗AIDS药物药物现在学习的是第10页，

8、共73页临床治疗临床治疗AIDS的药物的药物名名 称称批准日期批准日期公公 司司NRTIS齐多夫定齐多夫定(Zidovudine,AZT)1987.3Glaxo Smith Kline去羟肌苷去羟肌苷(Didanosine,ddI)1991.10Bristol Myers Squibb扎西他宾扎西他宾(Zaicitabine,ddC)1992.6Roche司他夫定司他夫定(Stavudine,d4T)1994.6Bristol Myers Squibb拉米夫定拉米夫定(Lamivudine,3TC)1995.11Glaxo Smith Kline双汰芝双汰芝(AZT+3TC)1997.9Gla

9、xo Smith Kline阿巴卡伟阿巴卡伟(Abacavir,ABC)1998.12Glaxo Smith Kline三协维三协维(AZT+3TC+ABC)2000.11Glaxo Smith Kline替诺福韦替诺福韦(Tenofovir)2001.10Glaxo Smith Kline现在学习的是第11页，共73页NNRTIS奈韦拉平奈韦拉平(Nevirapine)1996.6Boehring Roxane地拉韦啶地拉韦啶(Delavirdine)1997.4Pharmacia依非韦伦依非韦伦(Efavirenz)1998.9Bristol Meyers Squibb/DupontPIS

10、沙奎那韦沙奎那韦(硬胶囊硬胶囊)1995.12 Roche茚地那韦茚地那韦(Indinavir)1996.3Merck利托那韦利托那韦(Ritonavir)1996.3Abbott沙奎那韦沙奎那韦(软胶囊软胶囊)1997.7Roche奈非那韦奈非那韦(Nelfinavir)1993.3Rfizer,Roche安普那韦安普那韦(Amprenavir)1999.4Glaxo Smith Kline洛匹那韦洛匹那韦2000.9AbbotFIST202003.3Trimeris现在学习的是第12页，共73页NRTIS结构结构现在学习的是第13页，共73页NNRTIS结构结构现在学习的是第14页，共73

11、页PIS 结构结构现在学习的是第15页，共73页现在学习的是第16页，共73页Combination Therapyv 主要问题：主要问题：抗药性抗药性v 组合疗法组合疗法(鸡尾酒疗法鸡尾酒疗法)三种药物，占总处方的三种药物，占总处方的76.8%。1 PI+2 NRTI+0 NNRTI 37%0 PI+2 NRTI+1 NNRTI 32.4%0 PI+3 NRTI+0 NNRTI 7.4%2 PI+2 NRTI+0 NNRTI 6.8%0 PI+2 NRTI+0 NNRTI 3.3%其他其他 13.3%现在学习的是第17页，共73页组合疗法的优缺点组合疗法的优缺点优点：优点：疗效明显优于单方药

12、疗效明显优于单方药 延缓药物抗药性的产生延缓药物抗药性的产生缺点：缺点：剂量大，品种多，药物自身及之间的毒副剂量大，品种多，药物自身及之间的毒副 作用使病人难以忍受作用使病人难以忍受 服药次数频繁，病人难以坚持服药次数频繁，病人难以坚持 药品价格昂贵，病人难以承受药品价格昂贵，病人难以承受现在学习的是第18页，共73页抗抗AIDS药物研究进展药物研究进展v重要靶点：重要靶点：HIV-RT，HIV-Pv现有药物：现有药物：7个个NRTIS，3个个NNRTIS，6个个PISv设计：设计：基于酶的三维结构、生理功能和药物作用的基于酶的三维结构、生理功能和药物作用的活性部位。活性部位。vFDA对现有类

13、型药物的评价指标：对现有类型药物的评价指标：活性更高、活性更高、毒性更低；毒性更低；对耐药性的病毒有很强的抑制作用；对耐药性的病毒有很强的抑制作用；很好的药代性质，如较长的作用时间，服用方便很好的药代性质，如较长的作用时间，服用方便等。等。现在学习的是第19页，共73页NRTIS的研究进展的研究进展v NRTIS的作用机理的作用机理现在学习的是第20页，共73页现在学习的是第21页，共73页NRTIS的结构特点的结构特点v分子中含有碱基和类似五元环糖的结构分子中含有碱基和类似五元环糖的结构v五元糖环没有五元糖环没有3-位羟基位羟基v在糖环单元有不同的杂原子被引入在糖环单元有不同的杂原子被引入v

14、也有开环的糖的类似物也有开环的糖的类似物v构型与天然核苷相同，只有构型与天然核苷相同，只有3TC与天然核苷构型与天然核苷构型相反，为左旋体，它比右旋体毒性更低，活性更相反，为左旋体，它比右旋体毒性更低，活性更强，能抑制强，能抑制HIV-1、HIV-2，HBV。现在学习的是第22页，共73页第二代第二代NRTISvTenofovir（替诺福韦）为单磷酸核苷类药物，越过（替诺福韦）为单磷酸核苷类药物，越过了体内单磷酸化了体内单磷酸化(体内活化最困难步骤体内活化最困难步骤)。v前药形式：前药形式：将磷酸核苷做成某种前药形式，以提将磷酸核苷做成某种前药形式，以提高体内的吸收，是提高药物生物利用度的一种

15、有高体内的吸收，是提高药物生物利用度的一种有效形式。效形式。现在学习的是第23页，共73页v较成功例子：较成功例子：现在学习的是第24页，共73页现在学习的是第25页，共73页v前药前药 单磷酸核苷单磷酸核苷(NRTI-P)NRTI-3Pv化合物化合物（A）(Tenofovir disproxil)已完成已完成期临床试期临床试验，验，2002年在欧美已完成了新药和销售申请。年在欧美已完成了新药和销售申请。代谢代谢前药代谢前药代谢 细胞细胞 代谢代谢现在学习的是第26页，共73页v化合物化合物（B）正在抗正在抗HBV 期临床后期试验。期临床后期试验。v（A）和和（B）均为口服前药。均为口服前药。

16、现在学习的是第27页，共73页v化合物化合物（C）是是 ddA 前药，它对前药，它对 HIV 的活性要比母的活性要比母体体 ddA 强强 1000 倍。倍。现在学习的是第28页，共73页v化合物化合物（D）是是 d4T 单磷酯化后的一种前药形式，它单磷酯化后的一种前药形式，它的活性比母体化合物的活性比母体化合物 d4T 强约强约 100 倍。倍。现在学习的是第29页，共73页vFTC是一个新的是一个新的NRTI，已完成了抗，已完成了抗HIV期临床，期临床，2002年秋已向年秋已向FDA申请新药，同时它作为抗申请新药，同时它作为抗HBV药物药物处处期临床试验。期临床试验。现在学习的是第30页，共

17、73页vFTC是是3TC的一个衍生物，对的一个衍生物，对HIV、HBV有很强的有很强的抑制作用，它与许多抗抑制作用，它与许多抗HIV药物有很好的协同作药物有很好的协同作用，可与另一个核苷类药物、蛋白酶抑制剂、非用，可与另一个核苷类药物、蛋白酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂联合使用。核苷类逆转录酶抑制剂联合使用。vFTC的安全性和有效性比同类药物更好。的安全性和有效性比同类药物更好。vFTC对对3TC产生的变异病毒没有抑制作用。产生的变异病毒没有抑制作用。现在学习的是第31页，共73页vSPD754 已进入已进入期临床试验，是期临床试验，是 3TC 的同分异构的同分异构体。体。v对变异病毒菌株对

18、变异病毒菌株(如如AZT，3TC 和和 PIS 等引起的）等引起的）均有很强的抑制作用，而均有很强的抑制作用，而它并不产生抗药性。它并不产生抗药性。vFTC 和和 SPD754 在体内作用时间长，每天只需服药在体内作用时间长，每天只需服药一次。一次。现在学习的是第32页，共73页vDAPP 和和 F-ddA 正处在正处在期临床，它可抑制由期临床，它可抑制由AZT 和和 3TC 引起的变异引起的变异 HIV 菌株的复制。菌株的复制。v DAPP 单独或联合使用都单独或联合使用都表现出很好疗效，强于表现出很好疗效，强于d4T、ddI、Adefovir。单。单独使用，每天独使用，每天2次，每次次，每

19、次300 mg，可使病人体内病，可使病人体内病毒快速降低毒快速降低 90%以上。以上。现在学习的是第33页，共73页v F-ddA 很有效，但不良反应严重，甚至有病人很有效，但不良反应严重，甚至有病人死亡，已终止了临床试验。死亡，已终止了临床试验。现在学习的是第34页，共73页NNRTI的研究进展的研究进展vNNRTIS的作用机理的作用机理现在学习的是第35页，共73页作用部位：作用部位：HIV-1RT疏水腔疏水腔(亲脂性强亲脂性强)与其底物与其底物 作用部位作用部位1nm处。处。作用方式：作用方式：NNRTI进入进入“疏水腔疏水腔”后与其表面的活后与其表面的活 性性AA形成稳定的复合物。形成

20、稳定的复合物。作用机理：作用机理：改变改变HIV-1RT的构象而影响到底物作的构象而影响到底物作 用部位构象的变化，而使酶丧失逆转用部位构象的变化，而使酶丧失逆转 录病毒录病毒DNA的正常功能。的正常功能。vNNRTIS有非常强的抑制活性，有非常强的抑制活性，IC50可达可达nM。现在学习的是第36页，共73页 目前临床上使用的药物有目前临床上使用的药物有 3 个个 (Nevirapine、Delavirdine、Efavirenz）l缺点：缺点：容易产生抗药性，原因是酶活性部位容易产生抗药性，原因是酶活性部位AA 易发生变异。易发生变异。l克服缺点：克服缺点：与与NRTI合用，初期使用足够大

21、的量。合用，初期使用足够大的量。现在学习的是第37页，共73页新新NNRTISNNRTIS的结构特点的结构特点v结构多样性，已有结构多样性，已有 30 多种各类化合物作用于多种各类化合物作用于HIV-1RT的的“疏水腔疏水腔”。v进入临床的候选药物进入临床的候选药物现在学习的是第38页，共73页现在学习的是第39页，共73页NNRTIS的临床试验的临床试验vEmivirine(MKC-442)作为第二代作为第二代NNRTI进入进入期期临床，它在联合用药（三种）显示出了良好抑制临床，它在联合用药（三种）显示出了良好抑制活性，但不幸的是，与现在使用的同类药物相比活性，但不幸的是，与现在使用的同类药

22、物相比优势不明显。优势不明显。现在学习的是第40页，共73页vDPC083已进入已进入期临床，它对单变异或双变异病毒期临床，它对单变异或双变异病毒菌株的抑制活性可达菌株的抑制活性可达nM。vDPC083是是Efavirenz的衍生物，的衍生物，但它比但它比Efavirenz的抑制活性要的抑制活性要强强 1020 倍，其原因是它与血倍，其原因是它与血液中蛋白的结合力较弱，药物在液中蛋白的结合力较弱，药物在血液中有较高的浓度。血液中有较高的浓度。vDPC083的副作用主要在神经系统，如头昏、眼花、的副作用主要在神经系统，如头昏、眼花、皮疹。皮疹。现在学习的是第41页，共73页vUC781可使可使A

23、ZT恢复对由其自身导致的抗药性病恢复对由其自身导致的抗药性病毒产生抑制活性。毒产生抑制活性。UC781还有杀菌作用。还有杀菌作用。现在学习的是第42页，共73页vAG1549可与可与 RT 酶在酶在 p66 区域形成广泛的氢键区域形成广泛的氢键(如如 101、103、236等等)，对多种变异的对多种变异的HIV病毒病毒 有很强的抑制作用，对有很强的抑制作用，对 狗的长期毒性试验中都狗的长期毒性试验中都 出现了血管炎副作用。出现了血管炎副作用。研制该药的研制该药的Agouron公司正与公司正与 FDA合作进行更多的毒合作进行更多的毒性试验。性试验。现在学习的是第43页，共73页vSJ3366是是

24、 MKC-442 的一个衍生物，对的一个衍生物，对 HIV-1抑制活性抑制活性 EC501nM。毒性与活性比要大于。毒性与活性比要大于 4百万。百万。vSJ3366还可抑制还可抑制 HIV-2进入细胞。进入细胞。现在学习的是第44页，共73页vTMC125它可以非常有效地它可以非常有效地抑制变异病毒的复制。单独使抑制变异病毒的复制。单独使用用7天可使血液内病毒量降低天可使血液内病毒量降低约约2个数量级，其效果类似于个数量级，其效果类似于正在试验中的正在试验中的5药处方。药处方。现在学习的是第45页，共73页vPNU142721有很好的生物利用度，并能透过血脑有很好的生物利用度，并能透过血脑屏障

25、，有利于抑制储存在大脑细胞内的病毒。屏障，有利于抑制储存在大脑细胞内的病毒。现在学习的是第46页，共73页v(+)Calanolide A 是唯一来源是唯一来源于植物的天然产物，已进入于植物的天然产物，已进入 期临床，它是四环香豆素类期临床，它是四环香豆素类化合物，分子中有化合物，分子中有3个手性中心，个手性中心，在体内有很好的生物利用度，体在体内有很好的生物利用度，体内半衰期约为内半衰期约为20h，有利于病人，有利于病人每天服药的次数。每天服药的次数。现在学习的是第47页，共73页蛋白水解酶抑制剂研究进展蛋白水解酶抑制剂研究进展vHIV-PR图图，P145现在学习的是第48页，共73页v作用

26、机制：作用机制：HIV-PR作用于作用于HIV复制过程的后期环节，复制过程的后期环节，它的功能是在病毒它的功能是在病毒 RNA转译的长链蛋白质的特定位置转译的长链蛋白质的特定位置(pro-phe)进行水解，以产生新病毒组装时所需的功能进行水解，以产生新病毒组装时所需的功能性酶和结构蛋白。性酶和结构蛋白。vHIV-PR抑制剂：抑制剂：它是基于酶的结构和作用机制而设它是基于酶的结构和作用机制而设计的一类药物，是模仿多肽结构和水解反应的过渡计的一类药物，是模仿多肽结构和水解反应的过渡态，使药物和酶之间有很强的亲和力。态，使药物和酶之间有很强的亲和力。vHIV-PR抑制剂抑制剂可逆性地占据了酶与底物作

27、用的空间，可逆性地占据了酶与底物作用的空间，使使HIV-PR不能与底物结合而水解相应的肽键肽。不能与底物结合而水解相应的肽键肽。现在学习的是第49页，共73页目前临床上使用的目前临床上使用的HIV-PR抑制剂抑制剂vSaquinavir、Ritonavir、Indinavir、Nelfinavir、Amprenavir、Lopinavir。v结构特点：结构特点：多肽分子中都含有一个不可水解的羟乙基多肽分子中都含有一个不可水解的羟乙基()结构。结构。v单独使用单独使用412周，体内病毒降低周，体内病毒降低23个数量级。个数量级。v与与NRTI联合使用时，联合使用时，6095%的病人体内病毒可降低

28、到血液中检的病人体内病毒可降低到血液中检测不出，是最有效药物。测不出，是最有效药物。v缺点：缺点：易与血液中很多蛋白结合，且体内代谢快，临床用量大。易与血液中很多蛋白结合，且体内代谢快，临床用量大。现在学习的是第50页，共73页新的新的(第二第二/三代三代)HIV-PRI研究进展研究进展v 原则：原则：着重于具有非多肽骨架结构的分子，以期有更广泛着重于具有非多肽骨架结构的分子，以期有更广泛的抗的抗HIV活性、或能增加口服生物利用度，或改活性、或能增加口服生物利用度，或改善药物的代谢性质，能对变异病毒有强的抑制作善药物的代谢性质，能对变异病毒有强的抑制作用。用。合成成本要低，设计结构简单、合成方

29、便的、手性合成成本要低，设计结构简单、合成方便的、手性中心少的非肽类药物。中心少的非肽类药物。现在学习的是第51页，共73页临床正在试验的临床正在试验的HIV-PRIv Atazanavir(2322632)是一个新的多肽类药物，在是一个新的多肽类药物，在期临床试验中，它的体外期临床试验中，它的体外活性要优于现有药物活性要优于现有药物(IC50=2.65.3nM)。特点是体内易吸收，。特点是体内易吸收，不易产生抗药物，有良好的药代动力学性质。不易产生抗药物，有良好的药代动力学性质。现在学习的是第52页，共73页v Tipranavir(PNU140690)v进入进入/期临床，对现有药物产生抗药

30、性的病毒有期临床，对现有药物产生抗药性的病毒有作用。在肝脏代谢快，临床试验与作用。在肝脏代谢快，临床试验与Ritonavir合并使用。合并使用。现在学习的是第53页，共73页v Mozennavir(DMP450)是环脲类化合物，是环脲类化合物，期临床试验中，体外试验强于期临床试验中，体外试验强于所有所有 PRI 的活性，对的活性，对 HIV-1、HIV-2都有很好的抑制都有很好的抑制活性，有良好的口服生物利用度，合成简便，可降低活性，有良好的口服生物利用度，合成简便，可降低未来的药品价格。未来的药品价格。现在学习的是第54页，共73页整合酶抑制剂整合酶抑制剂v整合酶整合酶(Integrase

31、)是是 HIV 复制过程中必需酶之一，是药物复制过程中必需酶之一，是药物 设计的理设计的理想靶点。想靶点。v整合酶是整合酶是HIV所特有的酶，在人体细胞中不存在。所特有的酶，在人体细胞中不存在。v成功的整合酶抑制剂应该有良好的选择性和较低的毒性，到目前为止无成功的整合酶抑制剂应该有良好的选择性和较低的毒性，到目前为止无整合酶抑制剂问世。整合酶抑制剂问世。v作用机制：作用机制：该酶是将双螺旋的病毒该酶是将双螺旋的病毒 DNA 带入细胞核内，水带入细胞核内，水 解病解病毒毒 DNA 双链中两个双链中两个 3 端的磷酸核苷，产生的羟基在整合酶的作用下端的磷酸核苷，产生的羟基在整合酶的作用下进攻细胞宿

32、主基因，并以共价键的方式与细胞宿主进攻细胞宿主基因，并以共价键的方式与细胞宿主 DNA 链相连，病链相连，病毒毒 DNA 和宿主和宿主 DNA 结为一体，继而病毒结为一体，继而病毒DNA开始借助细胞核的开始借助细胞核的功能和环境转录大量病毒功能和环境转录大量病毒RNA。现在学习的是第55页，共73页整合酶抑制剂研究中存在的问题及进展整合酶抑制剂研究中存在的问题及进展v早期筛选模型不可靠：早期筛选模型不可靠：不少化合物在酶试验中显示不少化合物在酶试验中显示出了活性，但在细胞试验中无活性。不同模型筛选结出了活性，但在细胞试验中无活性。不同模型筛选结果不一致，是主要的问题。果不一致，是主要的问题。v

33、活性化合物的选择性、毒性和药代动力学性质也活性化合物的选择性、毒性和药代动力学性质也是该类药物研究中存在的困难。是该类药物研究中存在的困难。vMerck最近建立了一套全新的药理模型，使该酶研最近建立了一套全新的药理模型，使该酶研究取得了突破性进展。究取得了突破性进展。现在学习的是第56页，共73页候选的整合酶抑制剂候选的整合酶抑制剂v 结构特征：结构特征：多聚酰胺、多羟基芳香化合物、二酮酸多聚酰胺、多羟基芳香化合物、二酮酸v L870810 是是 Merck 公司发现的，体外试验对整合酶有很强的抑制作用，公司发现的，体外试验对整合酶有很强的抑制作用，猕猴试验表明，在给药猕猴试验表明，在给药7.

34、5 天后体内病毒载量降低天后体内病毒载量降低4个数量级，该药正个数量级，该药正处处期临床。期临床。现在学习的是第57页，共73页v S1360 S1360 对整合酶的抑制活性对整合酶的抑制活性 IC50=20nM，它对由，它对由 NRTI，NNRTI 和和 PI 产生抗药性的病毒有明显的抑制产生抗药性的病毒有明显的抑制 作用。目前处在作用。目前处在 期临床试验，不足之处在于对人体期临床试验，不足之处在于对人体血液中的蛋白质有广泛的亲和力，这将阻碍药物有血液中的蛋白质有广泛的亲和力，这将阻碍药物有效地到达靶点发挥效力。效地到达靶点发挥效力。现在学习的是第58页，共73页阻止阻止HIV进入细胞的抑

35、制剂进入细胞的抑制剂v抗抗 HIV 药物药物研究的另一热研究的另一热点是寻找阻止点是寻找阻止痛毒进入细胞痛毒进入细胞的药物。的药物。vHIV进入细胞进入细胞的模型，图的模型，图1-10。v融合抑制剂，融合抑制剂，gp120、CD4受体、协同受受体、协同受体抑制剂。体抑制剂。图图1-10 HIV进入人体免疫细胞的过程和药物作用靶点（如进入人体免疫细胞的过程和药物作用靶点（如CD4 受体抑制剂、受体抑制剂、gp120 抑制剂、化学激活受体抑制剂、化学激活受体 CXCR4 或或 CCR5 的抑制剂、的抑制剂、gp41 抑制剂）（抑制剂）（p13）现在学习的是第59页，共73页融合抑制剂融合抑制剂v第

36、一个治疗第一个治疗AIDS的融合酶抑制剂的融合酶抑制剂T20 AcYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWFNH2vT20是一个合成的是一个合成的36个个AA的多肽，其来源于的多肽，其来源于gp41中的一段多肽结中的一段多肽结构（构（AA643-678）。）。v作用机理：作用机理：T20对对gp41有很强的亲和力，二者结合干扰了有很强的亲和力，二者结合干扰了gp41六六聚体的生成，阻止了病毒膜与细胞膜之间的融合。聚体的生成，阻止了病毒膜与细胞膜之间的融合。vT20 有效浓度为有效浓度为 110 g/ml，其毒性浓度为有效浓度的其毒性浓度为有效浓度的104105 倍

37、。倍。v不足：不足：口服生物利用度差，只能皮下或静脉注射，口服生物利用度差，只能皮下或静脉注射，2次次/天。天。现在学习的是第60页，共73页v正在研发的融合抑制剂正在研发的融合抑制剂T1249 AcWQEWEQKITALLEQAQIQQEKNEYELQKLDKWASLWEWFNH2vT1249 是含是含 39 个个AA的多肽，体外活性比的多肽，体外活性比 T20 高高10倍，倍，正在正在期临床试验，是期临床试验，是gp41抑制剂。抑制剂。现在学习的是第61页，共73页vgp41抑制剂抑制剂RPR103611，YK-FH312vRPR103611 和和 YKFH312 都是三萜类化合物，它们有

38、都是三萜类化合物，它们有效地抑制效地抑制 HIV-1 对对 T 细胞的感染，有效浓度在细胞的感染，有效浓度在 10nM 左左右，确切的机理尚在研究中。右，确切的机理尚在研究中。现在学习的是第62页，共73页gp120抑制剂抑制剂v当当HIV表面的表面的gp120与细胞接触时，要有与细胞接触时，要有CD4和协同受体的和协同受体的结合。因此三个靶点的任何一个抑制剂都可阻断这一过结合。因此三个靶点的任何一个抑制剂都可阻断这一过程。程。vgp120抑制剂抑制剂CosalaneCosalane现在学习的是第63页，共73页v分子中有多个负电荷，作用于分子中有多个负电荷，作用于 gp120 的的V3弯曲部

39、弯曲部分的一些精氨酸和赖氨酸分的一些精氨酸和赖氨酸(带有正电荷区域带有正电荷区域)，Cosalane 通过屏蔽通过屏蔽 gp120 表面正电荷阻止病毒与表面正电荷阻止病毒与T细胞表面接触。细胞表面接触。v另外从海藻中提取的硫酸化多糖，也含有负电荷，另外从海藻中提取的硫酸化多糖，也含有负电荷，也是也是 gp120 抑制剂。抑制剂。现在学习的是第64页，共73页CD4 抑制剂抑制剂vCD4 受体的抑制剂是受体的抑制剂是 PRO542，它是，它是 CD4 免疫血球免疫血球蛋白，能有效地消除游离于细胞的蛋白，能有效地消除游离于细胞的HIV-1，现已进入，现已进入临床临床/期。期。vPRO542 与与

40、T20 在较宽的浓度范围内有协同作用，在较宽的浓度范围内有协同作用，它们的合用可使病毒一细胞的融合作用有明显的抑它们的合用可使病毒一细胞的融合作用有明显的抑制，并可使每个药物的有效浓度至少降低制，并可使每个药物的有效浓度至少降低 1 个数量个数量级。级。现在学习的是第65页，共73页协同受体抑制剂协同受体抑制剂v淋巴细胞淋巴细胞(T细胞细胞)表面存在着表面存在着CXCR4协同受体，巨噬细胞的表面协同受体，巨噬细胞的表面有有CCR5协同受体。协同受体。v两种协同受体均属两种协同受体均属G蛋白家族，含有蛋白家族，含有7个横跨细胞的区域。个横跨细胞的区域。vCXCR4抑制剂有：抑制剂有：ALX40-

41、4C、T22 和和 AMD3100 ALX40-4C 是一个含有是一个含有9个精氨酸的多肽。个精氨酸的多肽。T22 是含有是含有18个个AA的合成肽。的合成肽。AMD3100 是个双环胺类化合物。是个双环胺类化合物。现在学习的是第66页，共73页vALX40-4C和和T22作用机理：作用机理：它们分子中都含有多个正电荷，它们与受体它们分子中都含有多个正电荷，它们与受体CXCR4 在细胞膜外含负电荷的部位相互作用，在细胞膜外含负电荷的部位相互作用，阻止负电荷区域与阻止负电荷区域与gp120正电荷部位相互作用。正电荷部位相互作用。vAMD3100 在体外有强的抗在体外有强的抗 HIV 活性，且毒性

42、较小活性，且毒性较小(CC50500 M)，治疗指数（，治疗指数（T1）大于）大于100000，但，但期临床发现该药在体内没有作用于它的生物靶点期临床发现该药在体内没有作用于它的生物靶点，病毒在体内数量没有明显降低，因此病毒在体内数量没有明显降低，因此 2001 年终止了年终止了研究。研究。现在学习的是第67页，共73页vCCR5抑制剂有利于抑制病毒对巨噬细胞的感染，而该细胞是病毒在体抑制剂有利于抑制病毒对巨噬细胞的感染，而该细胞是病毒在体内的贮藏池。内的贮藏池。vCCR5的抑制剂的抑制剂TAK779 和和 SCH-C TAK779是个季胺盐，也是第一个被报道的非肽类是个季胺盐，也是第一个被报

43、道的非肽类CCR5受体受体抑制剂，它选择性地抑制抑制剂，它选择性地抑制CCR5，有效浓度为，有效浓度为 10nM。SCH-C是最新报道的是最新报道的CCR5抑制剂，它在体内外试验中都有很好抑制剂，它在体内外试验中都有很好的抑制活性，且口服生物利用度好。的抑制活性，且口服生物利用度好。现在学习的是第68页，共73页抗抗HIV的天然产物及其衍生物的天然产物及其衍生物v以天然产物作为先导化合物进行结构修饰和优化以天然产物作为先导化合物进行结构修饰和优化是开发新药的一个重要和有效的途径。从天然产是开发新药的一个重要和有效的途径。从天然产物中得到了一些具有明显抗物中得到了一些具有明显抗 HIV 活性的化

44、合物，活性的化合物，它们可能抑制它们可能抑制 HIV 复制过程中的某一或多个环节，复制过程中的某一或多个环节，许多机理尚不清楚。许多机理尚不清楚。v有抗有抗 HIV 活性的天然化合物及衍生物。活性的天然化合物及衍生物。现在学习的是第69页，共73页现在学习的是第70页，共73页现在学习的是第71页，共73页抗抗HIV新药研究的前景新药研究的前景v借助于许多与生命相关的学科，如基因学、蛋白质化学、借助于许多与生命相关的学科，如基因学、蛋白质化学、细胞生物学、分子生物学、计算机化学等的研究成果，对细胞生物学、分子生物学、计算机化学等的研究成果，对酶和受体的分子结构、空间构象、生理功能的深入理解，酶和受体的分子结构、空间构象、生理功能的深入理解，药物化学家越来越有针对性设计抗药物化学家越来越有针对性设计抗HIV的特效药。的特效药。v针对抗针对抗HIV药物普遍出现的抗药性，药学家正在试图通药物普遍出现的抗药性，药学家正在试图通过分子模拟、遗传药理和生物统计学等方法设计新的过分子模拟、遗传药理和生物统计学等方法设计新的“超级超级”药物。药物。v运用计算机技术理性设计抗运用计算机技术理性设计抗HIV药物已经在新药研究和制药物已经在新药研究和制药工业中形成了一种新的发展趋势。药工业中形成了一种新的发展趋势。现在学习的是第72页，共73页感谢大家观看现在学习的是第73页，共73页