帕金森病治疗策略.ppt

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1、帕金森病治疗策略现在学习的是第1页，共43页左旋多巴:益处o有效的抗帕金森病药物有效的抗帕金森病药物(No1)(No1)o所有帕金森病患者对之有反应所有帕金森病患者对之有反应o所有帕金森病患者在一定时候都需要服用左旋多巴所有帕金森病患者在一定时候都需要服用左旋多巴o降低致残率，保持患者生活自理和工作能力降低致残率，保持患者生活自理和工作能力o可以降低死亡率可以降低死亡率现在学习的是第2页，共43页n生物利用度低n 胃肠道吸收不规律n 血浆半衰期短n食用氨基酸转移竞争 左旋多巴缺点左旋多巴缺点左旋多巴：问题左旋多巴：问题现在学习的是第3页，共43页左旋多巴：问题o左旋多巴对某些帕金森病症状无效左

2、旋多巴对某些帕金森病症状无效o可能的神经毒性可能的神经毒性 n左旋多巴可以产生过氧化物，理论上可能加速神经退左旋多巴可以产生过氧化物，理论上可能加速神经退性性o并发症是导致残疾的原因之一并发症是导致残疾的原因之一n运动波动运动波动 (剂末现象剂末现象,“开开-关关”波动波动)n运动障碍运动障碍 (峰剂量峰剂量,双相的双相的,“关关”期肌张力障碍期肌张力障碍)n精神状态改变精神状态改变 (精神错乱精神错乱,幻觉幻觉,精神异常精神异常)现在学习的是第4页，共43页随时间变化对左旋多巴的反应平稳，持续临床反应平稳，持续临床反应运动并发症发生率较低运动并发症发生率较低症状控制时间缩短症状控制时间缩短运

3、动并发症发生率增加运动并发症发生率增加临床症状控制较差临床症状控制较差“开开”期时间与运动并发症相关期时间与运动并发症相关现在学习的是第5页，共43页ELLDOPA新诊断帕金森病患者服用左旋多巴新诊断帕金森病患者服用左旋多巴600mg/600mg/天治疗天治疗仅仅9 9个月后个月后o16%16%的患者出现运动障碍的患者出现运动障碍o30%30%出现剂末现象出现剂末现象现在学习的是第6页，共43页帕金森病的运动并发症运动波动、剂末现象、运动障碍相关因素运动波动、剂末现象、运动障碍相关因素:o左旋多巴的使用、服用时间、总服药剂量左旋多巴的使用、服用时间、总服药剂量o多巴胺受体的脉冲性刺激多巴胺受体

4、的脉冲性刺激*o黑质退变的严重程度黑质退变的严重程度o患者年龄患者年龄现在学习的是第7页，共43页左旋多巴治疗持续时间和运动障碍左旋多巴治疗持续时间和运动障碍的发生频率的发生频率现在学习的是第8页，共43页提倡持续多巴胺刺激-依据o由于L-Dopa长期治疗中的许多问题，尤其是 运动波动,可以暂时用持续的静脉注射来缓解，以保持稳定的血液浓度。o对多巴胺能突触后受体的间断性刺激是非生理性的，所引起纹状体及其下游结构变化与多巴胺治疗的并发症有关。现在学习的是第9页，共43页CDS的概念的概念持续性的多巴胺能刺激持续性的多巴胺能刺激现在学习的是第10页，共43页oLevodopa:标准片，控释片和水溶

5、片 o在正常的胃肠动力下，控释片有6小时相对稳定的血浆浓度。o对于轻-中度患者特别是尚未出现与dopa有关的异动症时应首选控释片。现在学习的是第11页，共43页o在疾病的后期，胃肠动力不稳定，L-dopa的吸收也不稳定.n此时建议使用普通片，需要时让患者咬碎药片或是用水溶片，使药物使用的间歇期缩短。o最佳方法可用持续静脉注射。n有一种十二指肠注入系统可保持良好反应达7年以上，但操作复杂。现在学习的是第12页，共43页起始药物选择o抗胆碱能药物抗胆碱能药物o左旋多巴左旋多巴o麦角类多巴胺受体激动剂麦角类多巴胺受体激动剂o非麦角类多巴胺受体激动剂非麦角类多巴胺受体激动剂o单胺氧化酶抑制剂单胺氧化酶

6、抑制剂现在学习的是第13页，共43页帕金森病的初始治疗帕金森病的初始治疗 20022002 o对于对于PD的的初始治疗主要针对其运动症状初始治疗主要针对其运动症状nL-DopaL-Dopa和和多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂均可作为首选的开始治疗药物（均可作为首选的开始治疗药物（A A类类/、级证据）级证据）nL-DopaL-Dopa对于运动症状的改善明显，但有增加运动并发症的危险。对于运动症状的改善明显，但有增加运动并发症的危险。n司来吉兰有改善症状作用（司来吉兰有改善症状作用（Mild),Mild),但还没有确切的神经保护但还没有确切的神经保护作用证据。作用证据。Migasaki JM,e

7、t al.Neurology,2002,5:11-17现在学习的是第14页，共43页帕金森病的初始治疗帕金森病的初始治疗 20062006oPD诊断确定后，首先做的并非是给予处方。诊断确定后，首先做的并非是给予处方。o患者教育患者教育 n社会上错误的认识社会上错误的认识n饮食习惯、生活方式饮食习惯、生活方式n药物所起的作用药物所起的作用Tarsy D.Initial treatment of Parkinsons disease.Curr Treat Options Neurol.2006,8(3):224-35现在学习的是第15页，共43页帕金森病的初始治疗帕金森病的初始治疗 2006200

8、6o根据患者的年龄、在职状况、职业特征、体力活动的强度、根据患者的年龄、在职状况、职业特征、体力活动的强度、对自身形象的关注程度等。对自身形象的关注程度等。o还要根据患者的症状。还要根据患者的症状。n如如 L-dopa 对严重的运动症状，对严重的运动症状，n抗胆碱药物对抗胆碱药物对70岁以下以震颤为主要症状时，岁以下以震颤为主要症状时，n多巴胺受体激动剂在年轻患者，有出现多巴胺受体激动剂在年轻患者，有出现dyskinesias 和和 fluctuations倾向，症状相对较轻时。倾向，症状相对较轻时。oL-dopa和多巴胺受体激动剂都可作为开始治疗和多巴胺受体激动剂都可作为开始治疗的药物。o要

9、重视非运动症状的处理要重视非运动症状的处理。现在学习的是第16页，共43页药物名称药物名称半衰期半衰期(小时小时)息宁息宁卡比多巴卡比多巴/左旋多巴左旋多巴1-1森福罗森福罗(普拉克索普拉克索)8-12Requip(罗匹尼罗罗匹尼罗)6-8Permax(培高利特培高利特)*7-16Cabeser(卡麦角林卡麦角林)65-100*培高利特的半衰期未经最后确认培高利特的半衰期未经最后确认多巴胺能药物的半衰期多巴胺能药物的半衰期现在学习的是第17页，共43页左旋多巴左旋多巴左旋多巴左旋多巴罗匹尼罗罗匹尼罗左旋多巴左旋多巴普拉克索普拉克索未发生运动障碍的患者比例未发生运动障碍的患者比例半衰期长的药物延

10、迟帕金森病运动并发症的发生未发生运动障碍的患者比例未发生运动障碍的患者比例时间时间(天天)残留功能状态残留功能状态P=.0003培高利特培高利特0255075100012345时间时间(年年)0.00.20.40.60.81.002004006008000.00.30.50.81.003691215212427303336时间时间(月月)Olanow and Obeso,2000;Oertel et al,2006;Parkinson Study Group,2000;Rascol et al,2000多巴胺激动剂可以延迟运动障碍多巴胺激动剂可以延迟运动障碍的发生。一旦使用左旋多巴，运的发生。

11、一旦使用左旋多巴，运动障碍发生风险则回到基线水平动障碍发生风险则回到基线水平现在学习的是第18页，共43页多巴胺受体激动剂维持治疗年数年数12345普拉克索普拉克索84675441-罗匹尼罗罗匹尼罗8869564534卡麦角林卡麦角林6555423736在最初在最初1-5年中，仍然使用多巴胺受体激动剂单药治疗的患者比例年中，仍然使用多巴胺受体激动剂单药治疗的患者比例现在学习的是第19页，共43页多巴胺受体激动剂使用o缓慢滴定剂量缓慢滴定剂量 特别在用药初期特别在用药初期o滴定至最大耐受剂量滴定至最大耐受剂量 o延迟左旋多巴的使用，除非一种多巴胺受体激动剂不能延迟左旋多巴的使用，除非一种多巴胺受

12、体激动剂不能满意地控制症状满意地控制症状o与左旋多巴联合使用以使左旋多巴剂量最小化与左旋多巴联合使用以使左旋多巴剂量最小化o诊断后即使用多巴胺受体激动剂？诊断后即使用多巴胺受体激动剂？现在学习的是第20页，共43页推荐的一线治疗药物选择:与与下列指南一致下列指南一致:oThe American Academy of Neurology nClinical-practise guideline oThe Movement Disorder SocietynEvidence based recommendation for PD therapy Starttherapywithanon-ergot

13、dopamineagonistbecauseofthelowriskofmotorcomplicationsduringthefirst5treatmentyears.*循证医学推荐N.N.:Neurology 1993 43:1296-7;Miasaki JM.:Neurology 2002 58:11-17Goetz CG.:Movement Disorder 2002(17)Suppl4:S1-166;Goetz CG:Movement Disorder 2005 20:523-39*no patient preference;70yearsold,cognitiveabilityint

14、act.Nutt JG.:NEJM 2005(333)10:1021-27现在学习的是第21页，共43页何时开始诊断后马上开始治疗诊断后马上开始治疗或者或者等到症状开始影响生活才开始治疗等到症状开始影响生活才开始治疗现在学习的是第22页，共43页帕金森病病理分级:Braak 2003帕金森病病理并非始于黑质致密部帕金森病病理并非始于黑质致密部o运动前期1：(延髓:IX,X运动神经背核,前嗅核,嗅球,中央网状带)嗅觉；o运动前期2：(延髓和桥脑被盖:尾状核、中缝核,巨细胞核,基底前脑和中间皮质,蓝斑下区合成物)睡眠，头痛，运动减少，情感；o运动前期3：(+中脑:黑质致密部)色觉，体温调节，认知，

15、抑郁，背疼；o期4：四主症；o期5：(新皮层)运动波动，频发疲劳；o期6：(新皮层)错乱，视幻觉，痴呆，精神症状现在学习的是第23页，共43页早期使用的优点o改变多巴胺能的症状改变多巴胺能的症状o维持生活质量维持生活质量o维持症状控制维持症状控制o支持代偿性机制支持代偿性机制o延缓进程延缓进程?现在学习的是第24页，共43页Neuroprotection o很多化合物在PD动物模型、细胞培养中证实能预防神经变性。o直接的抗氧化剂(vitamins E and C),o抗炎症药物(COX-2抑制剂),o神经营养因子(glial cell line-derived neurotrophic fac

16、tor(GDNF)o辅酶Q,o抗凋亡化合物（the caspase inhibitor minocycline.）现在学习的是第25页，共43页o间接抗氧化应急-改变神经元活性n多巴胺激动剂 n尼古丁和咖啡因 n-氨基丁酸激动剂 n谷氨酸拮抗剂现在学习的是第26页，共43页Caspaseactivation细胞凋亡细胞凋亡(胞核改变胞核改变&细胞死亡细胞死亡)自由基自由基细胞色素细胞色素C线粒体损害线粒体损害MPTP/MPP+TNF-受体受体兴奋毒性兴奋毒性谷氨酸受体谷氨酸受体(NMDA)Ca2+普拉克索增加普拉克索增加Bcl-2,Bcl-xl普拉克索可能会诱导产生营养因普拉克索可能会诱导产生

17、营养因子子Blum D et al.Prog Neurobiol.2001;65:135-172;Tatton G et al.Ann Neurol.2003;53(suppl 3):S61-S72.蛋白聚集蛋白聚集NMDA,N-methyl-D-aspartate;BDNF,brain-derived neurotrophic factor;MPTP,1-Methyl-4-Phenyl-1,2,3,6-Tetrahydropyridine;MPP+,1-methyl-4-phenylpyridinium;TNF-,tumor necrosis factor-多巴胺受体激动剂：抑制细胞功能障碍

18、的多重通路=抑制抑制现在学习的是第27页，共43页CALM-PD 纹状体 123I-CIT*摄取(SPECT)*2beta-caboxymethyl-3beta-(4-iodophenyl)tropane;Single photon emission computerized tomographyParkinson Study Group.JAMA.2002;287(13):1653-61(%)自基线平均改变程度自基线平均改变程度-30-20-10010观察间隔观察间隔(月月)01020304050普拉克索普拉克索左旋多巴左旋多巴(39)(36)(35)(33)(39)(n=82)(32)现在

19、学习的是第28页，共43页o因此从病理机制、非运动症状的治疗、延迟左旋多巴的使用、持续多巴胺能刺激等方面都支持早期进行适当的神经保护治疗。o建议早期使用多巴胺受体激动剂以及MAO-B抑制剂。现在学习的是第29页，共43页抑郁抑郁惊恐发作惊恐发作疼痛综合症疼痛综合症其他非运动症状其他非运动症状PD非运动症状非运动症状睡眠障碍睡眠障碍帕金森病帕金森病精神症状精神症状自主症状自主症状肠道症状肠道症状痴呆痴呆泌尿症状泌尿症状幻觉幻觉体位性低血压体位性低血压嗅觉损害嗅觉损害体温异常体温异常现在学习的是第30页，共43页多巴胺能治疗不能很好控制的症状包括症状症状运动运动 姿位障碍姿位障碍/步态失调步态失调

20、/语言问题语言问题精神改变精神改变 痴呆痴呆/抑郁抑郁/焦虑焦虑/冷漠冷漠自主神经系统功能功自主神经系统功能功能障碍能障碍 体位性低血压体位性低血压/便秘便秘/性功能障碍性功能障碍/泌尿系统泌尿系统/出汗出汗感觉症状感觉症状 疼痛疼痛/感觉迟钝感觉迟钝睡眠障碍睡眠障碍 Sleep fragmentation/睡眠睡眠呼吸暂停呼吸暂停/REM 行为障碍行为障碍现在学习的是第31页，共43页自主神经功能障碍自主神经功能障碍-嗅觉障碍嗅觉障碍o嗅觉障碍嗅觉障碍n高高达达90%90%的的PDPD患患者者，是是运运动动症症状状的的潜潜在在的的临临床床前指标。前指标。o嗅觉障碍嗅觉障碍n作为作为PDPD临

21、床前指标。临床前指标。现在学习的是第32页，共43页睡眠障碍的表现睡眠障碍的表现oRLS和周期性肢体运动oRBDo白天过度嗜睡o失眠o睡眠呼吸紊乱现在学习的是第33页，共43页神经精神症状神经精神症状o抑郁，淡漠，焦虑抑郁，淡漠，焦虑o注意缺陷注意缺陷o幻觉、妄想幻觉、妄想o痴呆痴呆o缄默（可能由药物引起）缄默（可能由药物引起）o强迫行为、偏执、谵妄强迫行为、偏执、谵妄 现在学习的是第34页，共43页神经精神症状神经精神症状-痴呆o25-30%的PD患者出现痴呆。o最近有研究发现PDD高达80%。o还有提出PD-MCI的诊断。应用Petersen的诊断标准，PD-MCI患者每年15%转变为PD

22、D.Galvin JE Neurology 2006现在学习的是第35页，共43页神经精神症状神经精神症状-幻觉幻觉o幻视幻视n部分患者常在起病时就出现幻视，而随着疾病的部分患者常在起病时就出现幻视，而随着疾病的进展，常会出现更多的严重症状，如妄想、偏进展，常会出现更多的严重症状，如妄想、偏执、谵妄。执、谵妄。n偶而仅会出现幻听或幻听合并幻视。偶而仅会出现幻听或幻听合并幻视。现在学习的是第36页，共43页从药物与纹状体D2受体较低的结合率可预知锥体外系症状的风险降低Kasper et al 1999Kasper et al 1999氯氮平氯氮平喹硫平喹硫平利培酮利培酮 3 mg(n=5)3 m

23、g(n=5)奥氮平奥氮平 18 mg(n=6)18 mg(n=6)利培酮利培酮 8 mg(n=6)8 mg(n=6)氟哌啶醇氟哌啶醇 13 mg(n=6)13 mg(n=6)0 02020404060608080100100D D2 2 受体结合率受体结合率(%)(%)锥体锥体外系外系症状症状(n=3)(n=3)(n=4)(n=4)600 mg600 mg475 mg475 mg现在学习的是第37页，共43页非典型抗精神病药对帕金森病的精神障碍的疗效比较精神症状改精神症状改善善PDPD恶化恶化Friedman&Factor200077%70%85%28%38%13%利培酮利培酮(n=82)(n

24、=82)奥氮平奥氮平 (n=130)(n=130)喹硫平喹硫平(n=123)(n=123)现在学习的是第38页，共43页o抑郁症状在帕金森病中的发生率抑郁症状在帕金森病中的发生率n大约大约40%40%6060的帕金森病在病程中有抑郁的帕金森病在病程中有抑郁n5%5%的抑郁症状发生在帕金森病运动症状出现前或的抑郁症状发生在帕金森病运动症状出现前或运动症状出现的一年之内；运动症状出现的一年之内；o一项研究报告：一项研究报告：帕金森病抑郁的患病率为帕金森病抑郁的患病率为47%47%，发病率，发病率1.9%1.9%，并有并有38%38%的病人合并有焦虑。的病人合并有焦虑。PD的抑郁症状发生率现在学习的

25、是第39页，共43页神经精神症状神经精神症状-抑郁抑郁o30%30%可在运动症状前发生。可在运动症状前发生。o抑郁是预示患者生活质量的最重要的指标。抑郁是预示患者生活质量的最重要的指标。o我我们们在在不不同同时时期期的的研研究究都都表表明明PDPD患患者者抑抑郁郁达达到到70-80%70-80%。o建议使用建议使用5-HT5-HT再摄取抑制剂和多巴胺受体激再摄取抑制剂和多巴胺受体激动剂动剂（普拉克索）。现在学习的是第40页，共43页Barone,P,HAM-D 171.05mg/d 3.15 mg/d50 mg/d(N=67)普拉克索与舍曲林治疗PD病人抑郁症状0510152025303540普拉克索普拉克索舍曲林舍曲林BaselineWeek7-12现在学习的是第41页，共43页帕金森病的临床前特征帕金森病的临床前特征 -非运动症状非运动症状o强力证据强力证据n便秘便秘n嗅觉损害嗅觉损害nRBDRBDn抑郁抑郁o可能有关可能有关nRLSRLSn疲劳疲劳n焦虑焦虑现在学习的是第42页，共43页谢谢！现在学习的是第43页，共43页