药物分析巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静药物的分析.ppt

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1、药物分析巴比妥及苯并二氮杂卓类药物分析巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静药物的分析镇静药物的分析现在学习的是第1页，共53页药物分析药物分析药物分析药物分析Jiangxi University of Jiangxi University of Traditional Chinese MedicinesTraditional Chinese Medicines第十章第十章:巴比妥及苯并二氮杂巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析卓类镇静催眠药物的分析现在学习的是第2页，共53页Contents基本结构与主要性质1鉴别试验2特殊杂质检查3含量测定4现在学习的是第3页，共53页一、基本结构与主要性质环状丙

2、二状丙二酰脲类化合物化合物(一一)基本基本结构构现在学习的是第4页，共53页一、基本结构与主要性质环状丙二状丙二酰脲类化合物化合物(一一)基本基本结构构现在学习的是第5页，共53页一、基本结构与主要性质典型药物(Phenylbarbital)(barbital)现在学习的是第6页，共53页一、基本结构与主要性质(Secobarbital)戊巴比妥(Pentobarbital)现在学习的是第7页，共53页一、基本结构与主要性质现在学习的是第8页，共53页一、基本结构与主要性质(二二)主要性主要性质u性状性状白色白色结晶或晶或结晶性粉末晶性粉末u溶解度溶解度微溶或极微溶于水，易溶于乙醇等有机溶微溶

3、或极微溶于水，易溶于乙醇等有机溶剂 钠盐易溶于水，易溶于水，难溶于有机溶溶于有机溶剂1.1.弱酸性弱酸性 (pKa:7.38.4)现在学习的是第9页，共53页一、基本结构与主要性质一一级电离离二二级电离离烯醇互醇互变现在学习的是第10页，共53页一、基本结构与主要性质2.2.水解反水解反应现在学习的是第11页，共53页一、基本结构与主要性质巴比妥巴比妥钠注射液不能注射液不能预先配制先配制进行加行加热灭菌，菌，须制成制成粉粉针剂，临用用时溶解。溶解。现在学习的是第12页，共53页一、基本结构与主要性质3.3.与金属离子反与金属离子反应a.与银盐的反应5,55,5取代的巴取代的巴比妥比妥类药物物A

4、gNO3Na2CO3可溶性可溶性的一的一银盐AgNO3二二银盐白色沉淀白色沉淀现在学习的是第13页，共53页白色难溶性二银盐白色难溶性二银盐AgNO3Na2CO3滴加AgNO3Ag与银盐的反应用这种形式表示用这种形式表示也是一样的也是一样的现在学习的是第14页，共53页一、基本结构与主要性质3.3.与金属离子反与金属离子反应b.与铜盐的反应现在学习的是第15页，共53页一、基本结构与主要性质3.3.与金属离子反与金属离子反应b.与铜盐的反应巴比妥巴比妥类铜吡吡啶显色色巴比妥类紫色或紫色沉淀硫巴比妥类绿色现在学习的是第16页，共53页水吡啶部分离子化有色配位化合物与铜盐的反应用这种形式用这种形式

5、表示也是一表示也是一样的样的现在学习的是第17页，共53页一、基本结构与主要性质c.与钴盐的反应Co(NO3)2、CoO、Co(Ac)2异丙胺无水甲醇或乙醇现在学习的是第18页，共53页d.与汞盐的反应一、基本结构与主要性质巴比妥类药物+汞盐白色（可溶于氨试液）现在学习的是第19页，共53页一、基本结构与主要性质4.4.香草香草醛反反应(Vanillin)戊巴比妥鉴别：取戊巴比妥取戊巴比妥10mg，加香草，加香草醛约10mg和硫酸和硫酸2ml，混合后，混合后在水浴上加在水浴上加热2min，显棕棕红色。放冷，小心加入乙醇色。放冷，小心加入乙醇5ml，即即显紫色并紫色并变成成蓝色。色。现在学习的是

6、第20页，共53页一、基本结构与主要性质5.5.紫外吸收光紫外吸收光谱特征特征(nm)2902702502300.51.01.5A巴比妥类药物的紫外吸收光谱ABC240nm255nmA.H2SO4液(0.05mol/L,未电离)B.pH9.9缓冲液(一级电离)C.pH13NaOH液(1mol/L,二级电离)1,5,5-1,5,5-三取代巴比妥三取代巴比妥类药物不存在二物不存在二级电离，最大离，最大吸收波吸收波长不不变。现在学习的是第21页，共53页一、基本结构与主要性质3202802402000.80.50.2(nm)A238287304硫代巴比妥的紫外吸收光谱A.HCl液(0.1mol/L)

7、B.NaOH液(0.1mol/L)6.6.薄薄层色色谱行行为特征特征现在学习的是第22页，共53页7.7.显微微结晶晶一、基本结构与主要性质 药物本身晶形物本身晶形反反应产物晶形物晶形现在学习的是第23页，共53页二、鉴别试验(一一)丙二丙二酰脲类的的鉴别试验u取供试品约0.1g，加碳酸钠试液1ml与水10ml，振摇2min，滤过，滤液中逐滴加入硝酸银试液，即生成白色沉淀，振摇，沉淀即溶解；继续滴加过量的硝酸银试液，沉淀不再溶解。u取供试品约50mg，加吡啶溶液(110)5 ml，溶解后，加铜吡啶试液1ml，即显紫色或生成紫色沉淀。银盐反应铜盐反应现在学习的是第24页，共53页(二二)测定熔点

8、定熔点二、鉴别试验 巴比妥类的钠盐酸 游离巴比妥类药物 过滤 洗涤 干燥 测熔点(三三)利用特殊取代基或元素的利用特殊取代基或元素的鉴别试验 利用不饱和取代基的鉴别试验(司可巴比妥钠)利用芳环取代基的鉴别试验(苯巴比妥钠)硫色素反应(硫代巴比妥类)现在学习的是第25页，共53页二、鉴别试验1.1.司可巴比妥司可巴比妥钠的的鉴别I2褪色Br2KMnO4现在学习的是第26页，共53页二、鉴别试验2.2.苯巴比妥的苯巴比妥的鉴别a.硝化反应 b.硫酸-亚硝酸钠反应 苯巴比妥与苯巴比妥与NaNONaNO2 2-H-H2 2SOSO4 4反反应生成生成橙黄色橙黄色橙橙红色色c.甲醛-硫酸反应 苯巴比妥与

9、甲苯巴比妥与甲醛-H-H2 2SOSO4 4反反应生成生成玫瑰玫瑰红色色环 区分苯巴比妥与不含芳环取代的巴比妥类药物。现在学习的是第27页，共53页二、鉴别试验3.3.硫代巴比妥硫代巴比妥类的的鉴别硫色素反硫色素反应硫代巴比妥类与巴比妥类的区别以前现在学习的是第28页，共53页三、特殊杂质试验(一一)苯巴比妥苯巴比妥现在学习的是第29页，共53页三、特殊杂质试验现在学习的是第30页，共53页三、特殊杂质试验1.酸度酸度中间体中间体乙酰化不完全时，乙酰化不完全时，与尿素缩合产生的杂质与尿素缩合产生的杂质苯基丙二酰脲酸性较强检查方法取本品0.20g，加水10ml，煮沸搅拌1min，放冷，滤过后，取

10、滤液5ml，加甲基橙指示液1滴，不得显红色现在学习的是第31页，共53页2.乙醇溶液澄清度乙醇溶液澄清度三、特殊杂质试验检查中间体、等乙醇中不溶物。取本品1.0g，加乙醇5ml，加热回流3min，溶液应澄清 3.中性或碱性物中性或碱性物质(提取重量法提取重量法,溶解度差异溶解度差异)v 副产物：2-苯基丁酰(胺)脲或分解产物 不溶于NaOH T.S.而溶于醚分液漏斗NaOH T.S.乙醚H2O过滤干燥滤纸蒸发皿1051hr3mg取本品取本品1.0g 1.0g 乙乙醚，H H2 2O O洗洗3 3 次次 滤液液 蒸干蒸干 残渣残渣现在学习的是第32页，共53页银量法(一)银量法(Argentom

11、etry)巴比妥类药物在适当的碱性溶液中,易与重金属离子反应,并可定量地形成盐,因而可用银量法进行滴定.在滴定过程中,可以通过生成沉淀进产生的混浊指示滴定终点.但容易出现误差.改用甲醇及3%的无水碳酸钠溶剂系统,采用Ag-玻璃电极系统电位法指示终点,方法改善,为chp2010所用.现在学习的是第33页，共53页四、含量测定(一)银量法(Argentometry)0.2g甲醇甲醇 40ml异戊巴比妥测定3%无水碳酸钠无水碳酸钠电位滴定法(AgNO3)指示电极(Ag)参比电极(玻璃/甘汞)现在学习的是第34页，共53页四、含量测定(二)溴量法:溴过量,再用KI反应,再用硫代硫酸钠滴定.司可巴比妥钠

12、测定取本品取本品约0.1g，精密称定，置，精密称定，置250ml碘瓶中，加水碘瓶中，加水10ml，振，振摇使溶解，使溶解，精密加精密加溴滴定液溴滴定液（0.05mol/L）25ml，再加，再加盐酸酸5ml，立即密塞并振，立即密塞并振摇1min，在，在暗暗处静置静置15min后，注意微开瓶塞，加后，注意微开瓶塞，加碘化碘化钾试液液10ml，立即密塞，立即密塞，摇匀后，用硫代硫酸匀后，用硫代硫酸钠滴定液（滴定液（0.05mol/L）滴定，至）滴定，至近近终点点时，加淀粉指示液，加淀粉指示液，继续滴定至滴定至蓝色消失，并将滴定色消失，并将滴定结果用果用空白空白试验校正校正。每。每1ml溴滴定液（溴滴

13、定液（0.05mo1/L）相当于）相当于13.01mg的的C12H17N2NaO3。现在学习的是第35页，共53页四、含量测定(三)酸碱滴定法(Acid-base titration method)水-乙醇混合溶剂中滴定 胶束水溶液中滴定 非水滴定法现在学习的是第36页，共53页四、含量测定异戊巴异戊巴比妥比妥水水醇醇溶解溶解麝香草酚酞NaOH淡蓝色1.1.水水-乙醇混合溶液乙醇混合溶液现在学习的是第37页，共53页2.2.胶束水溶液胶束水溶液四、含量测定正胶束正胶束反胶束H2O溴化十六烷基三甲基苄铵Cetyltrimethylbenzylammonium bromide，CTMA氯化四癸基二

14、甲基苄铵Tetradecyldimethylbenzylammonium chloride，TDBA巴比妥类表面活性剂溶解麝香草酚酞指示剂NaOH滴定现在学习的是第38页，共53页四、含量测定3.3.非水滴定法非水滴定法 溶 剂：二甲基甲酰胺、甲醇、丙酮、三氯甲烷、无水乙醇、苯、吡啶、甲醇-苯、乙醇-三氯甲烷 滴定剂：甲醇钠（钾）、氢氧化四丁基胺 指示剂：麝香草酚蓝,也可以用电位法指示终点现在学习的是第39页，共53页四、含量测定(四)紫外分光光度法 u直接直接测定的定的UVUV法法u提取分离后的提取分离后的UVUV法法现在学习的是第40页，共53页四、含量测定注射用硫喷妥钠含量测定注射用硫喷

15、妥钠含量测定取装量差异取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取下的内容物，混合均匀，精密称取适量适量(约相当于硫相当于硫喷妥妥钠0.25g)，置，置500ml量瓶中，量瓶中，摇匀，量取此溶匀，量取此溶液用液用0.4%NaOH溶液定量稀溶液定量稀释制成每制成每1ml中中约含含5g的溶液；的溶液；另取另取硫硫喷妥妥对照品照品，精密称定，加，精密称定，加0.4%NaOH溶液溶解并定溶液溶解并定量稀量稀释制成每制成每1ml中中约含含5g的溶液。的溶液。用用1cm吸收池，于吸收池，于304nm波波长处分分别测定吸收度，以定吸收度，以0.4%NaOH溶液作空白。根据每支的平均装量溶液作空白。根据每支的平

16、均装量计算。每算。每1mg1mg的的硫硫喷妥妥钠相当于相当于1.091mg的的C11H19N2NaO2S现在学习的是第41页，共53页四、含量测定USP24法测定苯巴比妥含量法测定苯巴比妥含量巴比妥巴比妥类药物适量，加水使其溶解后，加酸酸化，用三物适量，加水使其溶解后，加酸酸化，用三氯甲甲烷提取巴比妥提取巴比妥类药物，三物，三氯甲甲烷提取液加入提取液加入pH7.2pH7.27.57.5的的缓冲液，振冲液，振摇，分离弃去水相，分离弃去水相缓冲液冲液层，再用，再用氢氧化氧化钠自三自三氯甲甲烷中提取巴比妥中提取巴比妥类药物，物，调节碱提取液的碱提取液的pHpH值，然后，然后选用用相相应的吸收波的吸收

17、波长进行行测定。定。提取后的UV分光光度法,消除干扰现在学习的是第42页，共53页v(五五)HPLC法法v五、体内药物分析五、体内药物分析现在学习的是第43页，共53页第二节 苯并二氮杂卓类药物的分析NNClH3CO1234567892地西泮(diazepam)七元亚胺内酰胺环奥普唑仑奥沙西泮(Oxazepam)氯氮卓(Chlordiazepoxide)NNNCH3OC lH现在学习的是第44页，共53页理化性质理化性质v通常为白色或微黄色结晶或结晶性粉末；具有一通常为白色或微黄色结晶或结晶性粉末；具有一定的熔点。定的熔点。v一般不溶或极微溶于水，溶于丙酮或三氯甲烷等一般不溶或极微溶于水，溶于

18、丙酮或三氯甲烷等有机溶剂。有机溶剂。v具有弱碱性；水解性；具有弱碱性；水解性；UV吸收特性。吸收特性。现在学习的是第45页，共53页第二节 苯并二氮杂卓类药物一、鉴别试验 (一一)化学化学鉴别试验 1.1.沉淀反沉淀反应 氯氮卓氮卓 橙橙红色色沉淀沉淀 阿普阿普唑仑 KBiI4 盐酸氟西泮酸氟西泮 也生成也生成橙橙红色色沉淀沉淀 氯硝西泮硝西泮 放置后，沉淀放置后，沉淀颜色色变深，深，因此可以相互区因此可以相互区别。阿普阿普唑仑 +遇硅遇硅钨酸酸 白色沉淀，白色沉淀，药典中也用于典中也用于鉴别。现在学习的是第46页，共53页第二节 苯并二氮杂卓类药物2.水解后呈芳伯胺反水解后呈芳伯胺反应 氯氮

19、卓和奥沙西泮的氮卓和奥沙西泮的盐酸溶液酸溶液(12)(12)，缓缓加加热煮沸，放冷，加煮沸，放冷，加亚硝硝酸酸钠和碱性和碱性-萘酚酚试液，生成橙液，生成橙红色沉淀，后者放置后色沉淀，后者放置后颜色色变暗。暗。3.分解分解产物的反物的反应 有机有机氯化合物，氧瓶燃化合物，氧瓶燃烧法破坏，生成法破坏，生成HClHCl，以，以5%5%氢氧化氧化钠溶液吸溶液吸收，硝酸酸化，收，硝酸酸化，显氯化物反化物反应。现在学习的是第47页，共53页第二节 苯并二氮杂卓类药物4.硫酸硫酸荧光反光反应：苯并二氮苯并二氮杂卓卓类药物溶于硫酸物溶于硫酸/稀硫酸在紫外光稀硫酸在紫外光(365nm)(365nm)下下显不同的

20、不同的颜色。色。药物硫酸稀硫酸地西泮黄绿色黄色氯氮卓黄色紫色艾司唑仑亮绿色天蓝色硝西泮淡蓝色蓝绿色现在学习的是第48页，共53页(二二)UV第二节 苯并二氮杂卓类药物药物溶剂C(g/ml)max(nm)A地西泮0.5%硫酸甲醇溶液5242约0.51282约0.23366氯氮卓盐酸(91000)7245、3080.65阿普唑仑盐酸(91000)12264盐酸氟西泮硫酸甲醇(136)102392、2842比值1.952.503622氯硝西泮0.5%硫酸甲醇溶液102392，3072奥沙西泮乙醇10229，3152(较弱)现在学习的是第49页，共53页第二节 苯并二氮杂卓类药物(三三)TLC硅胶硅胶

21、G G薄薄层板，苯丙板，苯丙酮(3:2)(3:2)为展开展开剂，稀硫酸，稀硫酸喷雾，105105干燥干燥30min30min，紫外灯下，紫外灯下检视荧光斑点光斑点药物Rf值斑点颜色*单一点样混合点样自然光254nm365nm地西泮0.800.78无色黄色(m)黄色(m)氯氮卓0.340.34无色蓝紫色(s)蓝紫色(w)艾司唑仑0.220.20无色灰紫色(m)蓝紫色(m)硝西泮0.720.72黄色紫色(w)紫色(w)奥沙西泮0.490.52黄色亮灰蓝色(s)亮灰蓝色(s)*s,m,w*s,m,w分分别表示表示荧光的光的强、中、弱、中、弱现在学习的是第50页，共53页二、有关物质检查第二节 苯并二氮杂卓类药物 TLC HPLC GC现在学习的是第51页，共53页第六节 含量测定v 非水溶液滴定法非水溶液滴定法v 非水酸量法非水酸量法v 非水碱量法非水碱量法v 紫外分光光度法紫外分光光度法v对照品法对照品法v吸收系数法吸收系数法v 高效液相色谱法高效液相色谱法现在学习的是第52页，共53页第六节 含量测定一、非水溶液滴定法当当HAHA酸性酸性较强时，反，反应不能定量完成，必不能定量完成，必须除去或降低除去或降低HAHA的酸性，使的酸性，使反反应顺利地完成。利地完成。BH+A-+HClO4BH+ClO4+HA游离碱游离碱类盐被置被置换出的弱酸出的弱酸现在学习的是第53页，共53页