原料药与中间体的质量检测技术讲稿.ppt

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1、原料药与中间体的质量检测技术第一页，讲稿共二十六页哦Contents4Chemical structure&feature123IdentificationDetection of specific impurities Assay第二页，讲稿共二十六页哦第一节 水杨酸类1阿司匹林 aspirin2对氨基水杨酸钠 PAS-Na3双水杨酯 salsalate4贝诺酯 benorilate水杨酸 SA salicylic acid第三页，讲稿共二十六页哦结 构 式阿司匹林aspirin对氨基水杨酸钠PAS-Na双水杨酯salsalate贝诺酯benorilate 第四页，讲稿共二十六页哦1.苯甲酸

2、钠 sodium benzoate2.甲芬那酸 mefenamic acid3.羟苯乙酯 ethylparoben4.丙磺舒 probenecid第二节 苯甲酸类苯甲酸 benzoic acid第五页，讲稿共二十六页哦结 构 式羟苯乙酯ethylparoben甲芬那酸 mefenamic acid苯甲酸钠sodium benzoate丙磺舒 probenecid第六页，讲稿共二十六页哦第三节 其他芳酸类1 12 2氯贝丁酯 clofibrate布洛芬 ibuprofen 其他芳酸类第七页，讲稿共二十六页哦结 构 式氯贝丁酯clofibrate布洛芬ibuprofen第八页，讲稿共二十六页哦特

3、点1 12 23 34 4均有苯环、羧酸或其酯水杨酸类和苯甲酸类结构中的羧基 直接与苯环相连除了酸性基团外，各自具有本身的 官能团分子中苯环、羧酸和取代基的相互 影响，使芳酸的酸性强度各有不同第九页，讲稿共二十六页哦紫堇色赭色米黄色pH5.06.0T.S.FeCl3pH46中性溶液三氯化铁反应鉴 别第十页，讲稿共二十六页哦布洛芬第十一页，讲稿共二十六页哦 重氮化偶合反应重氮化偶合反应 具体方法见芳香胺类药物的鉴别具体方法见芳香胺类药物的鉴别 氧化反应氧化反应 异羟肟酸铁反应异羟肟酸铁反应甲芬那酸甲芬那酸H2SO4深蓝色深蓝色黄色黄色并产生绿色荧光绿色荧光第十二页，讲稿共二十六页哦Fe/3紫色第

4、十三页，讲稿共二十六页哦 水解产物的反应水解产物的反应 分解产物的反应分解产物的反应 UV特征吸收特征吸收 IR吸收光谱吸收光谱第十四页，讲稿共二十六页哦v特殊杂质的由来与方法检查特殊杂质的由来与方法检查Acetyl Salicylic Acid副产物SAASA Aspirin生产工艺生产工艺第十五页，讲稿共二十六页哦 SA炽灼残渣苯酚苯酚易碳化物溶液的澄清度溶液的澄清度重金属Aspirin Aspirin第十六页，讲稿共二十六页哦 PAS-Na 间氨基酚间氨基酚间氨基酚间氨基酚Ch.PCh.P 样品样品样品样品3.03.0g g用用用用乙醚提取乙醚提取乙醚提取乙醚提取，加入，加入，加入，加入

5、HH2 2OO，用用用用HClHCl滴定液（滴定液（滴定液（滴定液（0.020.02mol/L)mol/L)滴定，生成滴定，生成滴定，生成滴定，生成杂质杂质杂质杂质 HClHCl（转溶入转溶入转溶入转溶入HH2 2OO相，甲基橙指示剂）。相，甲基橙指示剂）。相，甲基橙指示剂）。相，甲基橙指示剂）。滴定液不得过滴定液不得过滴定液不得过滴定液不得过0.300.30mlmlUSP HPLCUSP HPLC法法法法 C C18 18 NaHNaH2 2POPO4 4(0.05mol/L)-Na(0.05mol/L)-Na2 2HPOHPO4 4(0.05mol/L)(0.05mol/L)-CH-CH3

6、 3OH(OH(含氢氧化四丁基铵含氢氧化四丁基铵含氢氧化四丁基铵含氢氧化四丁基铵1.91.9g)g)(425(425：425425：150)150)254nm254nm检测内标：磺胺检测内标：磺胺检测内标：磺胺检测内标：磺胺 第十七页，讲稿共二十六页哦 供试品自身对照法供试品自身对照法BPBP（19981998）反相反相TLC TLC 高高低浓度对比法低浓度对比法 取羟苯乙酯丙酮液取羟苯乙酯丙酮液1.0%1.0%和和0.01%0.01%，2 2ulul，254nm254nm查荧光，前一个任查荧光，前一个任何第二个斑点的大小和强何第二个斑点的大小和强度不应超过后一个。度不应超过后一个。羟苯乙酯羟

7、苯乙酯供试品对照品第十八页，讲稿共二十六页哦 氯贝丁酯氯贝丁酯对氯酚（对氯酚（0.0025%）挥发性杂质（挥发性杂质（0.5%）GC法法5%SE-30 2m160，N2FID 杂质以归一化法求得杂质以归一化法求得第十九页，讲稿共二十六页哦v含量测定含量测定酸碱滴定法酸碱滴定法酸碱滴定法酸碱滴定法 Acid-base titration method 以ASA及其制剂为例苯甲酸苯甲酸pKa 4.20 水杨酸水杨酸pKa 2.98酸性较强酸性较强羧酸邻位-OH，吸电子基团，使酸性增加；并有氢键，更增加了其极性因此，可采取直接滴定法直接滴定法第二十页，讲稿共二十六页哦直接滴定法pKa 36 的药物溶

8、于中性醇的药物溶于中性醇,可可直接用NaOH滴定pKa 69 的药物要用的药物要用非水溶液滴定法中性乙醇：对指示剂中性乙醇：对指示剂(酚酞酚酞)而言为中性，而言为中性，可消除滴定误差可消除滴定误差乙醇作用：溶解乙醇作用：溶解ASA；防止防止ASA在水溶在水溶 液中滴定过程易水解液中滴定过程易水解本法特点：简单注意点：若SA不合格，不宜采用本法Aspirin 丙磺舒(Ch.P.BP.JP等)苯甲酸(Ch.P等)均采用本法第二十一页，讲稿共二十六页哦水解后剩余滴定法水解后剩余滴定法 Residual titration after hydrolysisUSP23方方法法：取取本本品品约约1.5g，

9、精精密密称称定定，准准确确加加NaOH液液(0.5mol/L)50.0ml，水水浴浴上上煮煮沸沸15min，放放冷冷，以以酚酚酞酞为为指指示示剂剂，用用H2SO4液液(0.25mol/L)滴滴定定剩余的的NaOH，并并将将滴滴定定结结果果用用空空白白试试验校正。每验校正。每1ml的的NaOH液液(0.5ml/L)相当于相当于45.04mg的的C9H9O4第二十二页，讲稿共二十六页哦两步滴定法两步滴定法 Two-step titration用于用于Aspirin片测定片测定片剂中有稳定剂片剂中有稳定剂水解产物水杨酸SAHAc枸橼酸Citric acid酒石酸Trataric acid为了避免这些

10、酸类的干扰，采用两步滴定法第二十三页，讲稿共二十六页哦第二步第二步第一步第一步：NaOH滴定所有的酸：ASA，CA，TA，SA，HAc第二十四页，讲稿共二十六页哦 双相滴定法双相滴定法双相滴定法双相滴定法 Titrimetry in two phases Ch.P 2005用于苯甲酸钠的用于苯甲酸钠的测定测定 苯甲酸钠苯甲酸钠为芳酸碱金属盐，为芳酸碱金属盐，易溶于水易溶于水；苯甲酸不溶于；苯甲酸不溶于水，不利于终点的正确判水，不利于终点的正确判断断 因此，利用因此，利用苯甲酸能溶于苯甲酸能溶于有机溶剂有机溶剂的性质，采用的性质，采用双相滴定法双相滴定法HCl乙醚(苯甲酸)H2O(苯甲酸钠)0.5mol/L25ml1.5g50ml2d甲基橙甲基橙 橙红色橙红色第二十五页，讲稿共二十六页哦 柱分配色谱柱分配色谱-紫外分光光度法紫外分光光度法 Column Partition Chromatogr.ASA capsule 等制剂除用上述两步滴定法外，除用上述两步滴定法外，最好用色谱法，可以，可以分离酸性杂质分离酸性杂质分离酸性杂质分离酸性杂质和和辅料辅料辅料辅料以及以及稳定剂稳定剂稳定剂稳定剂等，经分离后等，经分离后同时测定同时测定ASA与与SA 如如USP用柱分配色谱-UV测定ASA Capsule第二十六页，讲稿共二十六页哦