干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议.ppt

《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议.ppt（35页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、背背 景景由于使用干扰素治疗慢性乙肝对于临床医生的技术要求更高、对于患者和临床医生的配合要求更严，中华传染病杂志编辑部于2007.3.22召集全国传染病和肝病领域的部分临床专家在上海举行了干扰素治疗慢性乙型肝炎的专题研讨会。会议上主要就干扰素临床应用中常见的有关问题进行较为深入的研讨，会上专家们一致同意最后完成干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议聚乙二醇干扰素-2a的临床研究完善了以往普通干扰素的研究中的某些不足，提供了更为科学的循证医学证据，尤其是提供了亚裔病人的资料，具有更高的指导临床应用的价值。现在学习的是第1页，共35页治疗慢性乙肝的用药选择治疗慢性乙肝的用药选择在治疗慢性乙型肝炎时，应当首

2、先考虑追求更高的治疗目标，优先考虑选择持续应答率较高的药物。对于确定选择干扰素治疗的患者，可以首先推荐聚乙二醇干扰素-2a。建议建议1：现在学习的是第2页，共35页慢性乙肝的治疗目标慢性乙肝的治疗目标时间时间HBeAgHBeAg消失消失消失消失HBV DNAHBV DNA转阴转阴转阴转阴HBeHBe血清转换血清转换血清转换血清转换HBsAgHBsAg消失消失消失消失HBsAgHBsAg血清转换血清转换血清转换血清转换生存率生存率生存率生存率提高提高提高提高组织学改善组织学改善组织学改善组织学改善Adapted from Marion Peters.AASLD 2006.现在学习的是第3页，共3

3、5页干扰素治疗干扰素治疗HBeAg阳性阳性CHB随访随访11年的长期结果年的长期结果IFN治疗患者(n=233)未治疗对照组(n=233)肝硬化18P=0.041*34HCC3P=0.011*13生存98P=0.003*53随访：平均11年（中数6.6年；范围：1.1-16.5年）*vs 对照组Lin et al.EASL 2005 and 2006现在学习的是第4页，共35页核苷类似物治疗核苷类似物治疗HBeAg阳性阳性乙肝：乙肝：更强的更强的HBV DNA抑制没有增加抑制没有增加HBeAg血清转换率血清转换率拉米夫定拉米夫定安慰剂安慰剂阿德福韦阿德福韦安慰剂安慰剂恩替卡韦恩替卡韦拉米夫定拉

4、米夫定HBV DNA 消失消失(%)44162106736ALT复常复常(%)417272448166860组织学改善组织学改善(%)4956232553257262HBeAg血清转换血清转换(%)16184612621*18EASL consensus statement.J Hepatol 2003 Lok and McMahon.2004Dienstag et al.NEJM 1999;Marcellin P，et al NEJM 2003Chang et al.N EJM 2005拉米夫定：杂交或bDNA检测,阿德福韦和恩替卡韦：PCR检测*与拉米夫定比较，无显著差异现在学习的是第5页

5、，共35页累积HBsAg消失%504030201001047852260干扰素干扰素拉米夫定拉米夫定随访周数van Nunen et al.Gut 2003;van Zonneveld et al.Hepatology 2004;Lau et al.NEJM 2005;Janssen et al.Lancet 2005;Lok and McMahon.2004;Dienstag et al.NEJM 1999;Marcellin et al.NEJM 2003;Chang et al.NEJM 2006HBsAg 消失率基于免疫的治疗停药后24周 PEG干扰素 38%直接抗病毒治疗1年治疗中

6、阿德福韦0%拉米夫定 1%恩替卡韦1%干扰素或核苷（酸）类似物干扰素或核苷（酸）类似物HBeAg血清转换后的血清转换后的HBsAg 消失消失现在学习的是第6页，共35页32%19%病人病人(%)拉米夫定拉米夫定27%9%11%0%HBeAg 血清转换HBeAg 和 HBsAg 血清转换派罗欣治疗派罗欣治疗HBeAg血清转换的病人中血清转换的病人中9-11出现出现HBsAg转换转换8/878/740/5287/27174/27152/272Lau et al.NEJM.352;26:2682-95.派罗欣派罗欣+安慰剂安慰剂派罗欣派罗欣+拉米夫定拉米夫定现在学习的是第7页，共35页干扰素治疗的个

7、体化问题干扰素治疗的个体化问题在选择干扰素治疗时应重视个体化治疗，可以根据患者对药物的耐受情况、发生应答与否或发生应答的时间等具体情况，在指南基本治疗方案的基础上适当调整药物剂量、疗程、监测和随访时间，必要时可调整治疗方案。建议建议2现在学习的是第8页，共35页如何治疗乙肝患者如何治疗乙肝患者?利益利益风险风险病人的年龄和意愿病人的年龄和意愿疗程疗程HBV基因型基因型 合并症合并症花费花费获得持续应答的机率获得持续应答的机率肝病严重程度肝病严重程度不良反应不良反应不良反应不良反应耐药风险耐药风险耐药风险耐药风险具体情况具体分析现在学习的是第9页，共35页干扰素治疗对象的选择干扰素治疗对象的选择

8、在有抗病毒指征的患者中，对于年龄较轻的患者（包括青少年患者）近年内希望生育的患者期望短期时间内完成治疗的患者机体免疫清除反应较强的患者（如病毒载量较低、ALT水平较高、肝脏炎症程度较重）应首先考虑推荐干扰素治疗建议建议3：现在学习的是第10页，共35页应该治疗的患者应该治疗的患者?免疫逃避免疫逃避HBeAg+veHBeAgve ALTHBV-DNA无活动携带者状态无活动携带者状态HBeAg阴性阴性慢性活动性肝炎慢性活动性肝炎HBeAg 阳性慢性乙肝阳性慢性乙肝免疫耐受期免疫耐受期免疫清除期免疫清除期免疫控制期免疫控制期治疗治疗治疗治疗现在学习的是第11页，共35页应该治疗的患者应该治疗的患者?

9、免疫逃避免疫逃避HBeAg+veHBeAgve ALTHBV-DNA无活动携带者状态无活动携带者状态HBeAg阴性阴性慢性活动性肝炎慢性活动性肝炎HBeAg 阳性慢性乙肝阳性慢性乙肝免疫耐受期免疫耐受期免疫清除期免疫清除期免疫控制期免疫控制期治疗治疗治疗治疗监测监测监测监测现在学习的是第12页，共35页干扰素治疗时机的把握干扰素治疗时机的把握1.对于长期轻度ALT水平升高（ALT 1-2 X ULN）或正常的患者:如果患者年龄较大、有慢性乙型肝炎或肝癌家族史、HBeAg阴性、B型超声或CT检查提示肝脏有慢性病变，建议肝活检。如果活检显示有明显肝脏病理改变，建议使用包括干扰素在内的抗病毒治疗。建

10、议建议4：现在学习的是第13页，共35页干扰素治疗时机的把握干扰素治疗时机的把握2.对于ALT水平明显升高（10ULN）、考虑使用干扰素治疗的患者，应当先密切观察病情变化，特别是ALT和胆红素水平的动态变化，同时可以适当给予护肝药物等对症和支持治疗。一旦ALT水平开始下降，特别是降低到10ULN以下，则可以开始启动干扰素治疗，可根据患者具体情况按推荐剂量或先从小剂量开始。建议建议4：现在学习的是第14页，共35页干扰素治疗时机的把握干扰素治疗时机的把握3.对于ALT水平明显升高（10ULN）、考虑使用干扰素治疗的患者，必须有具有丰富干扰素临床治疗经验的专家实施或指导下实施。治疗过程中应密切观察

11、病情变化，必要时调整治疗方案建议建议4：现在学习的是第15页，共35页病人病人(%)32%12%36%22%52%28%低低中中高高10 log10HBV DNA10 log10HBV DNA ALT选择合适的聚乙二醇干扰素选择合适的聚乙二醇干扰素alfa2a治疗病人：治疗病人：基线高基线高ALT 和低和低HBV DNA的亚洲病人应答更佳的亚洲病人应答更佳结束治疗后结束治疗后 24周的周的 HBeAg 血清转换情况血清转换情况 18/5622/6113/252/1710/458/29Cooksley et al.Shanghai Hong Kong International Liver Co

12、ngress 2006 现在学习的是第16页，共35页40%43%患者患者(%)B派罗欣治疗在亚洲派罗欣治疗在亚洲HBeAg阴性乙肝患者中联合应答阴性乙肝患者中联合应答*停药后停药后24 周周ALT 复常和复常和 HBV DNA 25ALT基线水平基线水平(x ULN)5Piratvisuth et al.APASL 200518/4231/6319/4820/4610/14现在学习的是第17页，共35页干扰素治疗剂量和个体化调整干扰素治疗剂量和个体化调整1.治疗后患者外周血白细胞总数1.5109/L、或中性粒细胞计数0.75109/L、或血小板计数50109/L，应下调聚乙二醇干扰素剂量至1

13、35g继续治疗，或延长注射间隔时间，并加强监测。如外周血白细胞总数1.0109/L、或中性粒细胞计数0.5109/L、或血小板计数2.5109/L，应当暂停使用，待以上指标回升后再从小剂量开始治疗。建议建议5：现在学习的是第18页，共35页干扰素治疗剂量和个体化调整干扰素治疗剂量和个体化调整2.治疗后达到我国指南中定义的“完全应答”标准患者，应维持治疗6个月以上，必要时可适当延长疗程；“部分应答”患者应当继续治疗，直至“完全应答”，再维持治疗，可视具体情况适当延长疗程。建议建议5：现在学习的是第19页，共35页干扰素治疗剂量和个体化调整干扰素治疗剂量和个体化调整3.如果治疗6个月仍未出现治疗应

14、答，应当加强与患者的沟通，根据患者意愿和配合程度来决定下一步治疗策略。如果患者的HBV DNA，尤其是HBeAg定量呈现逐步和进行性下降时，判断可能对出现HBeAg血清转换有较重要的意义，已经有一定程度的下降，建议继续观察治疗3个月（总疗程至少12个月），再根据患者应答情况决定是否改变治疗方案。建议建议5：现在学习的是第20页，共35页干扰素足够的剂量有助于提高临床疗效干扰素足够的剂量有助于提高临床疗效Krogsgaard et al.J Hepatol 1996IFN累积剂量累积剂量(MU)HBeAg相对转阴率相对转阴率(+/-IFN)现在学习的是第21页，共35页治疗结束后治疗结束后24周

15、时的周时的HBeAg血清转换率：血清转换率：派罗欣暴露量的影响派罗欣暴露量的影响28%获得获得HBeAg血清转换的患者血清转换的患者(%)派罗欣剂量的派罗欣剂量的90%(90%，包括3例在第84周HBV-DNA低于检测限，第4例符合SVR标准。Gish RG et al,Am J Gastroenterol.2007 Jul 27 现在学习的是第26页，共35页干扰素治疗中的监测、随访和处理干扰素治疗中的监测、随访和处理 1.治疗前应测定基线指标，包括HBeAg、HBV DNA定量、ALT/AST、TBIL/DBIL、血常规、B超或CT检查等，以及空腹血糖、甲状腺功能（TT3、TT4、TSH）

16、测定。2.开始治疗后每周监测1次血常规，并根据变化适当处理（见建议5）。指标稳定或改善后可逐渐延长间隔时间，直至每月监测1次。建议建议6：现在学习的是第27页，共35页干扰素治疗中的监测、随访和处理干扰素治疗中的监测、随访和处理 3.治疗开始后的前3个月，应每月1次监测ALT和HBV DNA，明显下降后可延长监测间隔时间，直至每3个月1次，同时监测HBeAg/抗-HBe。4.对于达到治疗终点后结束治疗的患者，应当密切随访，起初每月1次，3个月后逐渐延长随访时间间隔，病情稳定的患者可每3-6个月随访1次。建议建议6：现在学习的是第28页，共35页派罗欣治疗疗效的预测派罗欣治疗疗效的预测1.不应根

17、据聚乙二醇干扰素治疗慢性丙型肝炎的疗效预测规律来进行慢性乙型肝炎的疗效预测，也不宜根据核苷类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效预测规律来预测聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎的疗效。2.在预测或判断聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎是否出现持续应答时，观察时间不宜过短，应当6个月、甚至更长时间的治疗后，根据HBV DNA和HBeAg定量和定性检测的动态变化进行综合判断。建议建议7：现在学习的是第29页，共35页平均平均HBV DNA(log10拷贝拷贝/mL)*log10比基线降低的数值HBV DNA降低 治疗期间HBeAg血清转换率 治疗结束后24周派罗欣派罗欣拉米夫定拉米夫定 32%P1log,4周)延迟

18、下降(2log,4-32周)晚期下降(2log,32-52周)治疗结束后下降(2log,52-78周)无下降(1-78周)周晚期下降(n=24)80726456484032241680Log HBV DNA98765432应答率应答率 31%现在学习的是第31页，共35页干扰素不良反应处理和认识干扰素不良反应处理和认识1.对干扰素治疗中发生外周血改变的患者按建议5.1方法处理。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗。2.对于治疗过程中发生甲状腺功能相关的指标（如TT3、TT4、TSH）升高或下降时，应与相关专科医生会同诊治

19、，必要时可根据患者具体情况暂停干扰素治疗。建议建议8：现在学习的是第32页，共35页说说明明书书中推荐的血液学不良反中推荐的血液学不良反应应的的处处理原理原则则血液参数派罗欣剂量调整粒细胞 750/L 1000/L,继续以50%剂量，并监测粒细胞血小板 75,000/L 50,000/L 25,000/L -降低剂量达50%停药 Curry MP.et al.Clin Liver Dis.2005;9:439-451.现在学习的是第33页，共35页其他专家建议其他专家建议关注干扰素和核苷（酸）类似物的联合治疗，包括同步联合治疗或前后序贯联合治疗。聚乙二醇干扰素治疗过程中HBeAg或HBsAg滴

20、度的动态变化，认为这种量的变化是抗原消失或血清转换的前提，具有疗效预测作用。对于治疗过程中滴度明显下降的患者继续治疗，可能获得更好的疗效。现在学习的是第34页，共35页提高应答的治疗策略提高应答的治疗策略联合用药？联合用药？联合治疗PEG-IFNNA联合治疗NA维持治疗PEG-IFNNALAM-R HBeAg消失？Lau et al.NE JM 2005Marcellin et al.NE JM 2005Janssen et al,Lancet 2005Yalcin et al.Clin Infect Dis 2005HBsAg转阴 （？）Petersen et al.Hepatology 2006先用NA后联合用药PEG-IFNNALAM-R HBeAg消失Sain et al.Am J Gastroenterology.2006先用IFN后联合用药再NA维持治疗PEG-IFNNALAM-R HBsAg消失Chen et al.Ann lnt Med 2005.现在学习的是第35页，共35页