合成抗菌药讲稿.ppt

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1、关于合成抗菌药第一页，讲稿共五十一页哦一、概一、概 述述 喹诺酮类（喹诺酮类（QuinolonesQuinolones）是人工合成的一类具有）是人工合成的一类具有4-4-喹诺酮环结构喹诺酮环结构的吡啶酮酸类的吡啶酮酸类抗菌药。抗菌药。第一代第一代 萘啶酸（萘啶酸（19621962，已弃用），已弃用）第二代第二代 吡哌酸（吡哌酸（19741974）第三代第三代（含（含“F”F”）19901990年前上市年前上市 诺氟沙星（诺氟沙星（19791979）培氟沙星培氟沙星 环丙沙星环丙沙星 依诺依诺沙星沙星 氧氟沙星氧氟沙星 19901990年后上市年后上市 左氧氟沙星左氧氟沙星 氟罗沙星氟罗沙星 洛

2、美沙星洛美沙星 托氟沙托氟沙星星 司氟沙星司氟沙星 那氟沙星那氟沙星 阿拉沙星阿拉沙星 巴洛沙星巴洛沙星 帕珠沙星帕珠沙星 西他西他沙星沙星 吉米沙星吉米沙星 替马沙星替马沙星 （可致肾衰、肝脑毒性）（可致肾衰、肝脑毒性）格帕沙星格帕沙星 （心血管毒性）（心血管毒性）欧美已撤出市场欧美已撤出市场第四代第四代 曲伐沙星（肝毒，停生产）曲伐沙星（肝毒，停生产）莫西沙星莫西沙星 克林沙星克林沙星第一节第一节 喹诺酮类喹诺酮类第二页，讲稿共五十一页哦喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系第三页，讲稿共五十一页哦氟喹诺酮类药物的化学结构 第四页，讲稿共五十一页哦（1 1）抑制细菌）抑制细菌DNAD

3、NA回旋酶，干扰回旋酶，干扰DNADNA复制复制(主要主要)（2 2）诱导细菌）诱导细菌DNADNA紧急修复系统紧急修复系统 （SOSSOS）错误复制错误复制 （3 3）改变细胞壁成分）改变细胞壁成分 自溶酶自溶酶抗菌机理抗菌机理DNADNA回旋酶回旋酶ADNAADNA链断裂与重接链断裂与重接 BB能量转换，能量转换，ATPATP水解水解 喹诺酮类作用靶点为喹诺酮类作用靶点为A A亚单位亚单位(次要次要)第五页，讲稿共五十一页哦细菌直径菌直径 12 m DNA分子分子长度度 1000 m后者需要高度扭后者需要高度扭转、形成超螺旋、形成超螺旋结构构 装配在菌体内（回旋装配在菌体内（回旋酶）第六页

4、，讲稿共五十一页哦 细菌细菌DNADNA回旋酶回旋酶由由2 2个个A A亚单位及亚单位及2 2个个B B亚单位组成，能亚单位组成，能将染色体将染色体正超螺旋正超螺旋的一条的一条单链切开、移位、封闭，形成单链切开、移位、封闭，形成负超螺旋结构负超螺旋结构。氟喹诺酮类可与氟喹诺酮类可与DNADNA和和DNADNA回旋酶形成复合物，近而抑回旋酶形成复合物，近而抑制制A A亚单位，只有少数药物还作用于亚单位，只有少数药物还作用于B B亚单位，结果不能亚单位，结果不能形成形成负超螺旋结构负超螺旋结构，阻断，阻断DNADNA复制，导致细菌死亡。复制，导致细菌死亡。据实验研究，氟喹诺酮类药物并不是直接与据实

5、验研究，氟喹诺酮类药物并不是直接与DNADNA回旋回旋酶结合，酶结合，而是与而是与DNADNA双链中的碱基结合双链中的碱基结合，抑制，抑制DNADNA回旋酶回旋酶的的A A亚单位，阻断亚单位，阻断DNADNA复制。复制。细菌细胞的细菌细胞的DNADNA呈裸露状态（呈裸露状态（原核细胞原核细胞)，而畜禽细胞的，而畜禽细胞的 DNADNA呈包被状态（呈包被状态（真核细胞真核细胞)。第七页，讲稿共五十一页哦AA第八页，讲稿共五十一页哦喹诺酮类抗菌机理的解释喹诺酮类抗菌机理的解释 细菌染色体进行半保留复制，亲代双股中每一股作为模板合成互补的子代链，但由于细菌染色体为闭合环状，复制时互相缠绕的亲代DNA

6、在解链时会导致超螺旋，使解链难以为继，故由DNADNA螺旋酶（又称型DNA扑拓异构酶）解螺旋，可消除闭合环状DNADNA的超螺旋。的超螺旋。DNA螺旋酶由两个完全不同的A、B亚基组成的A2、B2四联体，A、B亚基分别由染色体基因gyrA、gyrB编码产生，A亚基是喹诺酮作用的主要部位。第九页，讲稿共五十一页哦喹诺酮类抗菌机理的解释喹诺酮类抗菌机理的解释近来又发现喹诺酮作用的第二种扑拓异构酶：扑拓异构酶，与DNA螺旋酶相似，也是A2、B2四联体结构，A、亚基分别由parC和parE基因编码(在金黄色葡萄球菌中分别为grlA和grlB基因),扑拓异构酶为解链酶,可在DNA复制时将缠绕的子代染色体释

7、放。DNA螺旋酶和扑拓异构酶的改变 在细菌生长和分裂中，DNA螺旋酶和扑拓异构酶有着非常重要的作用，喹诺酮作用于其侧链上则起到抗菌作用。然而编码螺旋酶和扑拓异构酶的基因发生突变可导致对喹诺酮耐药。临床试验已证明gyrA基因的突变可导致对喹诺酮高度耐药，几乎所有gyrA耐药突变都发生于喹诺酮耐药决定区的130bp序列中,在G+和G-都有发生。gyrB突变也可导致对喹诺酮耐药，但程度不高。第十页，讲稿共五十一页哦氟喹诺酮类药物内服后吸收迅速，且氟喹诺酮类药物内服后吸收迅速，且生物利用度生物利用度较高，较高，而食物对其吸收的影响不大。从其药动学特征来看，本而食物对其吸收的影响不大。从其药动学特征来看

8、，本类药物的类药物的表观分布容积表观分布容积较大，说明其具有较高的较大，说明其具有较高的组织渗透组织渗透性性，可广泛分布于体内大多数组织，而其血浆蛋白结，可广泛分布于体内大多数组织，而其血浆蛋白结合率变化很大。大多数合率变化很大。大多数喹诺酮喹诺酮类药物消除的主要途径类药物消除的主要途径是是肾小球滤过肾小球滤过和和肾小管排泄肾小管排泄。氟喹诺酮类药物在体内的氟喹诺酮类药物在体内的代谢代谢较为复杂，如较为复杂，如氧氟沙星氧氟沙星主要以主要以原药排泄原药排泄；培氟沙星培氟沙星则几乎全部被则几乎全部被代谢代谢，一般与水，一般与水溶性很大的葡萄糖醛酸结合而排出。值得注意的是溶性很大的葡萄糖醛酸结合而排

9、出。值得注意的是培氟沙培氟沙星星的中间代谢产物之一是的中间代谢产物之一是氟哌酸氟哌酸，恩诺沙星恩诺沙星的中间代谢产的中间代谢产物之一是物之一是环丙沙星环丙沙星，这些中间代谢产物仍具有很强的抗菌，这些中间代谢产物仍具有很强的抗菌活性。活性。第十一页，讲稿共五十一页哦药动学药动学吸收：吸收：吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其 余吸收率余吸收率80%分布：分布：组织穿透性好，分布广。可进入骨、组织穿透性好，分布广。可进入骨、关节、前列腺、脑（氧氟、环丙、培氟）达治疗浓度关节、前列腺、脑（氧氟、环丙、培氟）达治疗浓度 代谢与排泄：代谢与排泄：差异较大且差异较大且复杂复杂（

10、见表）（见表），如如氧氟沙星氧氟沙星主要以主要以原药排泄；培氟原药排泄；培氟沙星沙星则几乎全部被则几乎全部被代谢代谢，一般与水溶性很大的葡萄糖醛酸结合而排出。值得注，一般与水溶性很大的葡萄糖醛酸结合而排出。值得注意的是意的是培氟沙星培氟沙星的中间代谢产物之一是的中间代谢产物之一是氟哌酸氟哌酸，恩诺沙星恩诺沙星的中间代谢产物之一的中间代谢产物之一是是环丙沙星环丙沙星，这些中间代谢产物仍具有，这些中间代谢产物仍具有很强很强的的抗菌活性抗菌活性。大多数。大多数喹诺酮喹诺酮类药物类药物消除的主要途径是消除的主要途径是肾小球滤过肾小球滤过和和肾小管排泄肾小管排泄。类别类别溶解性溶解性渗透性渗透性第一类药

11、物第一类药物高溶解性高溶解性高渗透性高渗透性第二类药物第二类药物低溶解性低溶解性低渗透性低渗透性第三类药物第三类药物高溶解性高溶解性低渗透性低渗透性第四类药物第四类药物低溶解性低溶解性高渗透性高渗透性第十二页，讲稿共五十一页哦第十三页，讲稿共五十一页哦药物相互作用药物相互作用（1）利福平(RNA合成抑制剂)或氯霉素(蛋白质合成抑制剂)均可抑制核酸外切酶（能从核酸链的一端逐个水解核苷酸的酶或能从DNA分子末端移去核苷酸的酶）的合成，导致喹诺酮类药物作用的降低，例如可使氟哌酸的作用完全消失及氧氟沙星和环丙沙星的作用部分抵消。因此，本类药物不能与利福平、氯霉素等DNA、RNA及蛋白质合成抑制剂联合应

12、用。（2）本类药物可抑制茶碱类、咖啡因和口服抗凝血药在肝中代谢，使上述药物浓度升高引起不良反应。最显著者为依诺沙星、其次为环丙沙星与培氟沙星，氧氟沙星无明显影响。因此应避免与有相互作用的药物合用，如有指征合用时，应对有关药物进行必要的监测。第十四页，讲稿共五十一页哦（3）制酸药（如氢氧化铝、碳酸氢钠）以及抗胆碱药、H2受体阻断药等能降低胃液酸度，使本类药物吸收减少，即达峰时间明显延长，最高血药浓度明显降低，所以应避免与上述药物同时服用。（4）金属离子如Mg2+、Al3+、Ca2+、Fe2+等可与氟喹诺酮类药物生成络合物，妨碍吸收而降低其全身抗感染作用。因此，氟喹诺酮类药物内服前后2h内不要使用

13、钙、铁制剂，更不得同时使用。药物相互作用药物相互作用第十五页，讲稿共五十一页哦耐药性耐药性 氟喹诺酮类药物广泛应用后已出现细菌耐药性，其机制主要是氟喹诺酮类药物广泛应用后已出现细菌耐药性，其机制主要是染染色体色体突变，不存在突变，不存在质粒介导质粒介导的耐药性。耐药机制有三点：的耐药性。耐药机制有三点：(1)(1)细菌细菌DNADNA回旋酶亚基回旋酶亚基A A或或拓扑异构酶变异拓扑异构酶变异，药物与，药物与回回旋酶的亲合力旋酶的亲合力 (2)(2)细菌的细菌的细胞膜通透性细胞膜通透性 （通道蛋白的改变或缺失）（通道蛋白的改变或缺失）菌体内药浓菌体内药浓 (3)(3)主动排出机制主动排出机制 三

14、种机制同时并存且此类药物作用机制大都相同，因此可出现交叉耐三种机制同时并存且此类药物作用机制大都相同，因此可出现交叉耐药性。药性。第十六页，讲稿共五十一页哦耐药机理耐药机理细菌细菌DNA回旋酶回旋酶亚基亚基A或拓扑异构酶变异或拓扑异构酶变异细菌的细胞膜细菌的细胞膜通透性下降通透性下降使进入细胞内使进入细胞内的药物减少的药物减少药物主动外排药物主动外排导致细胞内导致细胞内药物浓度下降药物浓度下降第十七页，讲稿共五十一页哦不良反应不良反应1、胃肠道反应、胃肠道反应 较常见，厌食、恶心、呕吐、较常见，厌食、恶心、呕吐、腹内腹内 不适（发生率不适（发生率35%）2、中枢神经系统、中枢神经系统 兴奋症状

15、、焦虑、失眠、耳鸣、偶兴奋症状、焦虑、失眠、耳鸣、偶 致幻觉和癫痫发作（致幻觉和癫痫发作（0.5%）。可能是药物阻断了）。可能是药物阻断了 GABA的的A受体所致受体所致3、过敏反应、过敏反应 药疹、红斑、光敏性皮炎（尤为皮肤蓄药疹、红斑、光敏性皮炎（尤为皮肤蓄 积者，如洛美沙星、司帕沙星）积者，如洛美沙星、司帕沙星）4、其他、其他 可能引起骨关节病（动物实验），可致关节可能引起骨关节病（动物实验），可致关节 痛，儿童大剂量应用显示缺乏例证。孕妇、乳母避免用痛，儿童大剂量应用显示缺乏例证。孕妇、乳母避免用第十八页，讲稿共五十一页哦 又名乙基环丙沙星乙基环丙沙星，对革兰氏阴性细菌如大肠杆菌、沙门

16、氏杆菌、克雷伯氏菌、变形杆菌、嗜血杆菌、巴氏杆菌等有很强的抗菌作用，对鸡败血霉形体效果尤为显著；对革兰氏阳性菌、肺炎败血霉形体也有良好的抗菌作用，其抗菌活性明显优于诺氟沙星。主要适用于敏感菌所致的泌尿泌尿系、肠道、呼吸道系、肠道、呼吸道和皮肤软组织感染皮肤软组织感染等。恩诺沙星（Enrofloxacin）第十九页，讲稿共五十一页哦 又名单诺沙星。常用其甲磺酸盐。抗菌谱广，对大肠杆菌、巴氏杆菌、肺炎支原体、败血支原体具有强大的抗菌活性。口服吸口服吸收迅速，生物利用度高收迅速，生物利用度高,主要经肾排泄，其主要中间代谢产物环丙沙星仍具抗菌活性。适用于敏感菌所引起的各种感染。达氟沙星（Danorfl

17、oxacin）第二十页，讲稿共五十一页哦 又名苯氟沙星苯氟沙星。常用其盐酸盐，是一种广谱高效的喹诺酮类药物，对霉形体、革兰氏阳性菌和阴性菌都有显著作用，其抗菌谱与环丙沙星相似，除肠道菌外，其抗菌活性强于环丙沙星，对绿脓杆菌的抗菌活性较环丙沙星高35倍，且对厌氧菌有效。口服吸收迅速，用药后1.5小时血药浓度即可达到高峰，蛋白结合率高，在体内各组织分布蛋白结合率高，在体内各组织分布良好，并可通过血脑屏障。良好，并可通过血脑屏障。适用于敏感菌所引起的各种感染，特别是在育雏前期使用，能有效地防治种鸡垂直传播带来的霉形体病和沙门氏菌病。沙拉沙星（Sarafloxacin）第二十一页，讲稿共五十一页哦第二

18、节 磺胺药与二氨嘧啶类 优点：优点：1.种类多，使用时选择余地大；2.抗菌谱广，原料来源丰富，价格低廉；3.只能抑菌，而且易产生耐药性，但 TMP等的出现为其开辟了应用的广阔前景；4.使用方便（口服制剂），性质稳定；5.具有一定的抗寄生虫作用；第二十二页，讲稿共五十一页哦磺胺药（防治）磺胺药（防治）细菌病细菌病抗生抗生 素（防治）素（防治）病毒病病毒病 疫苗（预防）疫苗（预防）弓形体病、球虫病、卡氏住白细胞原虫病 第二十三页，讲稿共五十一页哦缺点：缺点：1.不良反应较多：肾损害，过敏；2.抗菌活性不高，易耐药且存在交叉耐药性；【构效关系】磺胺药的基本化学结构是对位氨苯磺胺氨苯磺胺，其分子结构中

19、含有苯环苯环、对位对位氨基氨基和磺酰胺基磺酰胺基，磺胺药都是对位氨苯磺胺的衍生物。第二十四页，讲稿共五十一页哦 对位氨基对位氨基与抗菌作用关系密切，若为邻位、间位则抗菌与抗菌作用关系密切，若为邻位、间位则抗菌作用消失；作用消失；磺酰氨基磺酰氨基中的中的一个氢原子一个氢原子（R1）可为多种基团所取）可为多种基团所取代而显著加强抗菌作用，其中以噻唑、嘧啶、恶唑等代而显著加强抗菌作用，其中以噻唑、嘧啶、恶唑等杂环取代时，抗菌作用尤为明显；杂环取代时，抗菌作用尤为明显；对位氨基中对位氨基中的的一个氢原子一个氢原子（R2 ）可被其它基团取代，）可被其它基团取代，取代基团对抗菌作用有很大影响，取代基团对抗

20、菌作用有很大影响，潜在氨基潜在氨基如如RCONH （酰基酰基）、）、HONH（羟基羟基）、）、CH3NH（甲基），这些（甲基），这些基团都能给出电子，使氨基游离（即能在体内分解或还原基团都能给出电子，使氨基游离（即能在体内分解或还原成游离氨基），仍有不同程度的抗菌作用；但在体内成游离氨基），仍有不同程度的抗菌作用；但在体内不易不易分解分解或或还原为游离氨基还原为游离氨基的基团如的基团如NH、RSO2NH等，这等，这些基团都易得到电子，使氨基不易游离，则完全失去抗些基团都易得到电子，使氨基不易游离，则完全失去抗菌作用。菌作用。第二十五页，讲稿共五十一页哦构效关系构效关系对位氨基与抗菌作用对位氨基

21、与抗菌作用关系密切，关系密切，若为邻位、间位若为邻位、间位则抗菌作用消失则抗菌作用消失磺酰氨基中的磺酰氨基中的一个氢原子（一个氢原子（R1）可为多种基团所取代可为多种基团所取代而显著加强抗而显著加强抗菌作用，其中菌作用，其中以噻唑、嘧啶、恶唑以噻唑、嘧啶、恶唑等杂环取代时，抗菌等杂环取代时，抗菌作用尤为明显作用尤为明显对位氨基中氢原子（对位氨基中氢原子（R2 ）可被其它基团取代，取代基对抗菌作用可被其它基团取代，取代基对抗菌作用有很大影响，潜在氨基如有很大影响，潜在氨基如RCONH （酰基）、酰基）、HONH（羟基）、（羟基）、CH3NH（甲基），能给出电子，（甲基），能给出电子，使氨基游离，

22、仍有不同程度使氨基游离，仍有不同程度的抗菌作用；但在体内不易分解的抗菌作用；但在体内不易分解或还原为游离氨基的基团或还原为游离氨基的基团如如NH、RSO2NH等，等，都易得到电子，使氨基不易游离，都易得到电子，使氨基不易游离，则完全失去抗菌作用。则完全失去抗菌作用。第二十六页，讲稿共五十一页哦对氨苯甲酸氨苯甲酸 磺胺甲磺胺甲噁噁唑对氨基苯磺氨基苯磺酰胺胺 磺胺磺胺嘧啶 第二十七页，讲稿共五十一页哦常用磺胺药化学结构常用磺胺药化学结构第二十八页，讲稿共五十一页哦抗菌作用机理 第二十九页，讲稿共五十一页哦抗菌作用机理的意义抗菌作用机理的意义选择性：选择性：动物机体能直接利用饲料中的叶酸，故其代谢不

23、受磺胺药影响；动物机体能直接利用饲料中的叶酸，故其代谢不受磺胺药影响；代谢途径改变：代谢途径改变：在代谢中不需叶酸或能直接利用外源性叶酸的细菌，对在代谢中不需叶酸或能直接利用外源性叶酸的细菌，对磺胺药则不敏感；磺胺药则不敏感；作用慢：作用慢：磺胺对已经形成叶酸的细菌无影响，故抗菌作用慢；磺胺对已经形成叶酸的细菌无影响，故抗菌作用慢；加强饲养管理加强饲养管理：提高机体的防御机能；磺胺药仅能抑制细菌生长，提高机体的防御机能；磺胺药仅能抑制细菌生长，呈现抑菌作用，故需加强饲养管理，提高机体的防御机能；呈现抑菌作用，故需加强饲养管理，提高机体的防御机能；剂量和疗程应充足剂量和疗程应充足：因磺胺与二氢叶

24、酸合成酶的亲和力比因磺胺与二氢叶酸合成酶的亲和力比PABAPABA弱得多，弱得多，PABAPABA浓度为浓度为1/50001/50001/250001/25000磺胺浓度时，即可对抗磺胺药的抑菌作用，磺胺浓度时，即可对抗磺胺药的抑菌作用，尤其首次剂量应加倍，尤其首次剂量应加倍，3 35 5天为一疗程；天为一疗程；排脓清创排脓清创：因脓汁、坏死组织、血液中富含因脓汁、坏死组织、血液中富含PABAPABA；配伍禁忌配伍禁忌：普氯卡因在体内经代谢能生成普氯卡因在体内经代谢能生成PABAPABA，所以两者属配伍禁，所以两者属配伍禁忌；忌；协同作用：协同作用：与与TMPTMP或或DVDDVD联合应用，按

25、磺胺药联合应用，按磺胺药/TMP=5/1/TMP=5/1可使磺胺药增可使磺胺药增效效10301030倍。倍。第三十页，讲稿共五十一页哦抗菌作用抗菌作用 一般认为磺胺药的一般认为磺胺药的抗菌强度抗菌强度是：是：SMM SMD SMZ SIZ ST SD SMP SDM SM1 SM2 SDM,（周效）（周效）SN（SDM是磺胺是磺胺-2-6-二甲氧嘧啶，也称磺胺地索辛）二甲氧嘧啶，也称磺胺地索辛）1.广谱抗菌作用广谱抗菌作用，对大多数，对大多数G+和一些和一些G-细菌具有抑菌作用，但细菌具有抑菌作用，但不属于杀菌药，高敏感菌有链球菌、肺炎球菌、沙门氏菌、不属于杀菌药，高敏感菌有链球菌、肺炎球菌、

26、沙门氏菌、化脓棒状杆菌、大肠杆菌等；化脓棒状杆菌、大肠杆菌等；2.个别磺胺药个别磺胺药如磺胺如磺胺-6-甲氧嘧啶（甲氧嘧啶（SMM）对）对猪弓形体、鸡猪弓形体、鸡卡氏住白细胞原虫卡氏住白细胞原虫有较强的抑制作用，磺胺喹恶啉有较强的抑制作用，磺胺喹恶啉(SQ)、磺胺二甲基嘧啶磺胺二甲基嘧啶(SM2)对球虫病有一定疗效；对球虫病有一定疗效；3.对螺旋体、立克次氏体、结核杆菌、病毒对螺旋体、立克次氏体、结核杆菌、病毒无效。无效。第三十一页，讲稿共五十一页哦体内过程体内过程 1.吸收吸收 多数磺酰胺基端取代的磺胺药易经小肠多数磺酰胺基端取代的磺胺药易经小肠吸收，但其吸收率因药物和动物的种类而异，吸收，

27、但其吸收率因药物和动物的种类而异，一般顺序为：一般顺序为：SM2 SM1 SDM SN SD；禽；禽犬、猫犬、猫猪猪马马羊羊牛。牛。2.分布分布 吸收入血后广泛分布于全身各组织及体吸收入血后广泛分布于全身各组织及体液，在肝、肾（尿）中浓度较高，亦可进入液，在肝、肾（尿）中浓度较高，亦可进入乳腺、胎盘、胸膜、滑膜、脑积液及房水中，乳腺、胎盘、胸膜、滑膜、脑积液及房水中，但一般较血液浓度低。但一般较血液浓度低。第三十二页，讲稿共五十一页哦磺胺药+血浆白蛋白 血浆蛋白药物复合物游离型 结合型分子体积小 分子体积大血脑透过能力强 血脑透过能力弱3.代谢 主要在对位氨基处（R2）乙酰化，乙酰化后不但失去

28、抗菌作用，仍然保留其不良反应。如SM2 乙酰化后溶解度降低，易引起结晶尿和肾并发症，造成泌尿道损害。损害表现有：蛋白尿、结晶尿、尿道管型、血尿、尿闭等。因此，对易吸收的磺胺药应加用碳酸氢钠，碱化尿液。第三十三页，讲稿共五十一页哦4.排泄排泄 不易吸收的经粪便排泄，吸收的主要不易吸收的经粪便排泄，吸收的主要经肾排泄，部分经乳汁、胆汁排泄。经肾排泄，部分经乳汁、胆汁排泄。经肾排泄时部分以原形（仍有抗菌作用）经肾排泄时部分以原形（仍有抗菌作用），部分以乙酰化形式排泄（在酸性尿中析，部分以乙酰化形式排泄（在酸性尿中析出结晶对泌尿道产生损害）。出结晶对泌尿道产生损害）。排泄快慢决定于通过肾小管时磺胺药被

29、排泄快慢决定于通过肾小管时磺胺药被重吸收的程度，重吸收少者，排泄多，半重吸收的程度，重吸收少者，排泄多，半衰期短，有效血药浓度不易维持，例如衰期短，有效血药浓度不易维持，例如SN、ST；反之有效血浓度维持的时间长，例如；反之有效血浓度维持的时间长，例如SMZ、SMP、SDM，等，等。肾功能衰竭时，排泄减慢，半衰期明显肾功能衰竭时，排泄减慢，半衰期明显延长，此时应防止中毒。延长，此时应防止中毒。第三十四页，讲稿共五十一页哦临床选用及应用临床选用及应用 1.肠道易吸收的磺胺药磺胺嘧啶（Sulfadiazine,SD）：蛋白结合率低，易透过血脑屏障，可作为CNS感染的首选治疗药。磺胺二甲基嘧啶（Su

30、lfadimidine,SM2）：抗菌作用弱于SD，但其抗兔、禽球虫作用强，而且毒性低，有效血药浓度时间较长（24h）（对家畜），可每天用药一次。磺胺甲基异恶唑（Sulfamethoxazole,SMZ）、磺胺异恶唑（Sulfafurazde,SIZ）：两药性质基本相同，SMZ作用强于SD、可每天用药2次，与TMP联合应用抗菌作用增效数倍至数十倍，但SMZ乙酰化率高，溶解度低，肾功能障碍时应禁用或慎用，而SIN乙酰化率低，在尿中溶解度高，适用于尿道感染，由于其排泄快，需频繁给药。第三十五页，讲稿共五十一页哦磺胺甲氧嗪（磺胺甲氧嗪（Sulfamethoxypyridazine，SMP）：抗菌作用

31、：抗菌作用大致和大致和SD相同，蛋白结合率高，排泄慢，乙酰化率低，相同，蛋白结合率高，排泄慢，乙酰化率低，适用于病情不太严重的全身及局部感染。适用于病情不太严重的全身及局部感染。磺胺磺胺-5-6-二甲氧嘧啶二甲氧嘧啶(周效磺胺周效磺胺)（Sulfadimoxine,SDM，）：，）：蛋白结合率高，可在人体内维持有效时间约一周，家畜蛋白结合率高，可在人体内维持有效时间约一周，家畜有效血药浓度有效血药浓度24h左右，抗菌作用弱于左右，抗菌作用弱于SD，抗菌谱同，抗菌谱同SD，适用于病情不太严重及慢性呼吸道、泌尿道感染。，适用于病情不太严重及慢性呼吸道、泌尿道感染。磺胺间甲氧嘧啶（磺胺磺胺间甲氧嘧啶

32、（磺胺-6-甲氧嘧啶）甲氧嘧啶）（Sulfamonomethoxine,SMM）：在磺胺药中抗菌作用最）：在磺胺药中抗菌作用最强，血浆蛋白结合率约强，血浆蛋白结合率约50%，血及尿中乙酰化率低，乙，血及尿中乙酰化率低，乙酰化物在尿中溶解度大，因此，体内抗菌活性最高。不酰化物在尿中溶解度大，因此，体内抗菌活性最高。不但对细菌产生良好抗菌作用，而且对猪弓形体病、禽住但对细菌产生良好抗菌作用，而且对猪弓形体病、禽住白细胞原虫病（白冠病）疗效较好，对猪的萎缩性鼻炎白细胞原虫病（白冠病）疗效较好，对猪的萎缩性鼻炎亦有效。亦有效。第三十六页，讲稿共五十一页哦磺胺对甲氧嘧啶（磺胺磺胺对甲氧嘧啶（磺胺-5-甲

33、氧嘧啶）甲氧嘧啶）（Sulfamethoxydiazine,SMD）：抗菌作）：抗菌作用与用途大致与用与用途大致与SMM相同。相同。磺胺氯吡嗪（磺胺氯吡嗪（Sulfachlorpyrazine,SPZ）：）：对原虫有效，可用于治疗禽住白细胞原虫对原虫有效，可用于治疗禽住白细胞原虫病（白冠病）以及禽球虫病，抗菌作用比病（白冠病）以及禽球虫病，抗菌作用比SD弱。弱。第三十七页，讲稿共五十一页哦2.肠道难吸收的磺胺药：肠道难吸收的磺胺药：磺胺脒磺胺脒（Sulfaguanidine,SGSulfaguanidine,SG）：内服后大）：内服后大 部分部分不被吸收，在胃肠道起抗菌作用。不被吸收，在胃肠道

34、起抗菌作用。肽磺胺噻唑肽磺胺噻唑（Sulfathalidine,PST）和）和琥珀酰磺胺噻唑琥珀酰磺胺噻唑（Sulfasuxidine,SST）：内服后比）：内服后比SG更难吸收更难吸收，进，进入肠道后分解出入肠道后分解出ST而发挥抗菌作用。而发挥抗菌作用。注意：以上三种难吸收的磺胺药不必同时服用注意：以上三种难吸收的磺胺药不必同时服用NaHCO3 碱化尿液。碱化尿液。3.外用磺胺药外用磺胺药 此类药适用于体表局部感染，但现此类药适用于体表局部感染，但现已少用。已少用。第三十八页，讲稿共五十一页哦不良反应不良反应 1.急性中毒急性中毒 iv速度过快或用量过大，主要表现为急性神经速度过快或用量过

35、大，主要表现为急性神经症状，如共济失调、肌肉无力、痉挛性麻痹、惊厥等，症状，如共济失调、肌肉无力、痉挛性麻痹、惊厥等，严重时可引起死亡，大剂量内服可引起厌食、呕吐、腹严重时可引起死亡，大剂量内服可引起厌食、呕吐、腹泻、中枢兴奋等。泻、中枢兴奋等。2.慢性中毒慢性中毒 用药量较大或用药时间在用药量较大或用药时间在1周以上，家禽可见生长周以上，家禽可见生长受阻、产蛋量下降、卵壳变薄及合成受阻、产蛋量下降、卵壳变薄及合成VK的细菌受抑制而导的细菌受抑制而导致多发性神经炎和全身性出血性变化等，有时见泌尿道损致多发性神经炎和全身性出血性变化等，有时见泌尿道损害如蛋白尿、结晶尿、血尿、尿闭，消化道损害如食

36、欲不害如蛋白尿、结晶尿、血尿、尿闭，消化道损害如食欲不振、呕吐、腹泻、便秘（二重感染）等及白细胞减少、溶振、呕吐、腹泻、便秘（二重感染）等及白细胞减少、溶血性贫血等。血性贫血等。3.其它其它局部刺激：其钠盐注射液局部刺激：其钠盐注射液pH8.510.5碱性甚强；碱性甚强；过过敏反应和药热；敏反应和药热；影响新鲜创口愈合如影响新鲜创口愈合如SN等。等。第三十九页，讲稿共五十一页哦五、二氨嘧啶类五、二氨嘧啶类 二氨嘧啶类是一类广谱抗菌药，因能显著二氨嘧啶类是一类广谱抗菌药，因能显著增强磺胺药和多种抗生素的疗效，又称为抗增强磺胺药和多种抗生素的疗效，又称为抗菌增效剂。本类药物有：菌增效剂。本类药物有

37、：甲氧苄啶（甲氧苄啶（Trimethoprim,TMP）二甲氧苄啶二甲氧苄啶(Diaveridin，DVD)阿地普林（阿地普林（Aditoprim，ADP）奥美普林（奥美普林（Ormetoprim，OMP）巴喹普林（巴喹普林（Baquiloprim，BQP）国内常用的为国内常用的为TMP和和DVD第四十页，讲稿共五十一页哦三甲氧苄氨嘧啶三甲氧苄氨嘧啶（Trimethoprime,TMP）抗菌作用强于抗菌作用强于SD，也属于广谱抗菌药；，也属于广谱抗菌药；抗菌机理是抑制二氢叶酸还原酶；抗菌机理是抑制二氢叶酸还原酶；对磺胺药和抗生素有增效作用，对磺胺可增效对磺胺药和抗生素有增效作用，对磺胺可增效4

38、32倍，对抗生素如青霉素、庆大霉素、土倍，对抗生素如青霉素、庆大霉素、土霉素等也有明显的增效作用；霉素等也有明显的增效作用；单独应用时容易产生耐药性，半衰期也短（马、单独应用时容易产生耐药性，半衰期也短（马、犬犬4h，鸡、猪、牛，鸡、猪、牛2h，山、绵羊，山、绵羊1h），为克），为克服上述缺点，常按服上述缺点，常按1：5与磺胺制成复方制剂，与磺胺制成复方制剂，如百炎净（复方新诺明）。如百炎净（复方新诺明）。第四十一页，讲稿共五十一页哦 二甲氧苄氨嘧啶（二甲氧苄氨嘧啶（Diaveridine,DVD）内服吸收较少，最高血药浓度仅为内服吸收较少，最高血药浓度仅为TMP的的15，但在胃肠内浓度较高，

39、适用于肠道抗菌增效剂，但在胃肠内浓度较高，适用于肠道抗菌增效剂，治疗禽、兔球虫病、禽霍乱、鸡白痢等疗效较好。治疗禽、兔球虫病、禽霍乱、鸡白痢等疗效较好。第四十二页，讲稿共五十一页哦第三节第三节 其他合成抗菌药其他合成抗菌药一、喹噁啉类一、喹噁啉类 乙酰甲喹乙酰甲喹 （Maquindox,MAQO）又名又名痢菌净痢菌净。鲜黄色微细结晶，无臭，味苦，遇光颜色变深，。鲜黄色微细结晶，无臭，味苦，遇光颜色变深，微溶于微溶于水水。体内过程体内过程 内服或注射用药均易吸收内服或注射用药均易吸收，体内消除很快，半衰期约，体内消除很快，半衰期约2小时，小时，8小时后血中已不能检出药物。药物在体内破坏较少，多以

40、原形小时后血中已不能检出药物。药物在体内破坏较少，多以原形(约约75)随尿排出，尿中浓度高。随尿排出，尿中浓度高。作用与用途作用与用途 广谱抗菌，对广谱抗菌，对革兰氏阴性菌革兰氏阴性菌作用尤强，如仔猪黄痢、白痢、犊牛副伤作用尤强，如仔猪黄痢、白痢、犊牛副伤寒、鸡白痢、禽大肠杆菌病和沙门氏杆菌病；寒、鸡白痢、禽大肠杆菌病和沙门氏杆菌病；对密螺旋体有特效对密螺旋体有特效，为治疗猪，为治疗猪密螺旋体痢疾密螺旋体痢疾的的首选药首选药；对有较好的；对有较好的疗效。疗效。抗菌机理是抑制菌体抗菌机理是抑制菌体DNA合成。合成。第四十三页，讲稿共五十一页哦 喹乙醇喹乙醇 （Olaquindox）又名奥喹多司、

41、喹酰胺醇、快育灵又名奥喹多司、喹酰胺醇、快育灵体内过程体内过程 本品内服吸收迅速，生物利用度较高，鸡、犬、猪的生本品内服吸收迅速，生物利用度较高，鸡、犬、猪的生物利用度分别为物利用度分别为53、90及及100。，约。，约85经肾随尿排出，经肾随尿排出，15随粪便以原形排出体外。有资料表明，仔猪以随粪便以原形排出体外。有资料表明，仔猪以0.01的浓度混饲，的浓度混饲，连用连用140d，停药后，停药后24h组织中的残留原形药物组织中的残留原形药物0.2g/g，但，但30 d后后还可在内脏器官中检测到其代谢物。还可在内脏器官中检测到其代谢物。作用与用途作用与用途 抗菌促生长剂，促进蛋白同化，提高饲料

42、利用率，加快猪增重。抗菌促生长剂，促进蛋白同化，提高饲料利用率，加快猪增重。对革兰氏阳性菌和阴性菌均有抑制作用，对大肠杆菌、沙门氏菌、巴氏对革兰氏阳性菌和阴性菌均有抑制作用，对大肠杆菌、沙门氏菌、巴氏杆菌、志贺氏菌、变形杆菌属等特别敏感，对金黄色葡萄球菌、链球菌、杆菌、志贺氏菌、变形杆菌属等特别敏感，对金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、绿脓杆菌、痢疾密螺旋体等也有抑制作用。肺炎双球菌、绿脓杆菌、痢疾密螺旋体等也有抑制作用。主要用于促进猪（主要用于促进猪（35kg以下育成猪）的生长，提高饲料转化率；以下育成猪）的生长，提高饲料转化率；有时也用于治疗猪肠道感染及预防仔猪腹泻、密螺旋体痢疾等。有时

43、也用于治疗猪肠道感染及预防仔猪腹泻、密螺旋体痢疾等。第四十四页，讲稿共五十一页哦二、硝基咪唑类 硝基咪唑类（硝基咪唑类（5-nitroimidazoles）是一类）是一类具有抗原虫和抗菌活性的药物，同时还具有抗具有抗原虫和抗菌活性的药物，同时还具有抗厌氧菌的作用。包括甲硝唑、地美硝唑、替硝厌氧菌的作用。包括甲硝唑、地美硝唑、替硝唑（唑（Tinidazole）、氯甲硝唑）、氯甲硝唑（Ronidazole）、硝唑吗啉（）、硝唑吗啉（Nimorazole）和氟硝唑（和氟硝唑（Flunidazole）等，国内兽医临床）等，国内兽医临床常用的为甲硝唑和地美硝唑。常用的为甲硝唑和地美硝唑。第四十五页，讲稿

44、共五十一页哦 甲硝唑甲硝唑 (Metronidazole)又名甲硝咪唑、灭滴灵。又名甲硝咪唑、灭滴灵。本品对大多数本品对大多数专性厌氧菌，专性厌氧菌，包括脆弱拟杆包括脆弱拟杆菌、黑色素拟杆菌、梭状杆菌属、产气荚膜菌、黑色素拟杆菌、梭状杆菌属、产气荚膜梭状芽孢杆菌、粪链球菌等有良好抗菌作用；梭状芽孢杆菌、粪链球菌等有良好抗菌作用；还具有还具有抗滴虫抗滴虫及阿米巴原虫的作用。及阿米巴原虫的作用。临床主要用于治疗腹腔脓肿、腹膜炎、脓临床主要用于治疗腹腔脓肿、腹膜炎、脓胸、生殖道感染、关节炎、脑膜炎及坏死组胸、生殖道感染、关节炎、脑膜炎及坏死组织中的厌氧菌感染及阿米巴痢疾、滴虫病、织中的厌氧菌感染及阿

45、米巴痢疾、滴虫病、鞭毛虫病、犬贾第虫病、小袋虫病等原虫感鞭毛虫病、犬贾第虫病、小袋虫病等原虫感染。染。第四十六页，讲稿共五十一页哦 地美硝唑地美硝唑 (Dimetronidazole)又名二甲硝咪唑、达美素。又名二甲硝咪唑、达美素。具有广谱抗菌和抗原虫作用。不仅具有具有广谱抗菌和抗原虫作用。不仅具有抗抗厌氧菌厌氧菌、大肠弧菌、多型性杆菌、链球菌、大肠弧菌、多型性杆菌、链球菌、葡萄球菌和密螺旋体的作用，且能葡萄球菌和密螺旋体的作用，且能抗组织滴抗组织滴虫、虫、纤毛虫、阿米巴原虫、六鞭毛虫等。临纤毛虫、阿米巴原虫、六鞭毛虫等。临床个主要用于床个主要用于消化道消化道和和全身的抗厌氧菌感染、全身的抗厌

46、氧菌感染、猪密螺旋体痢疾以及禽类的组织滴虫病。猪密螺旋体痢疾以及禽类的组织滴虫病。第四十七页，讲稿共五十一页哦三、有机胂类三、有机胂类 有机胂类药物为人工合成的抗菌促生长剂，与抗球虫药磺胺喹噁啉、有机胂类药物为人工合成的抗菌促生长剂，与抗球虫药磺胺喹噁啉、氨丙啉等合用，对防治球虫病有协同作用。内服很少吸收，大部分以原形氨丙啉等合用，对防治球虫病有协同作用。内服很少吸收，大部分以原形从粪便排出，可造成环境污染。过量使用可引起动物中毒。主要用于促进从粪便排出，可造成环境污染。过量使用可引起动物中毒。主要用于促进猪、鸡生长；也可用于预防鸡球虫病。蛋鸡产蛋期禁用。猪、鸡生长；也可用于预防鸡球虫病。蛋鸡

47、产蛋期禁用。洛克沙胂洛克沙胂 (Roxarsone)本品对多种肠道致病菌有较强的抑制作用，并有促进色素沉积的作本品对多种肠道致病菌有较强的抑制作用，并有促进色素沉积的作用。作为饲料添加剂用于促进生长，与抗球虫药合用可用于预防球虫用。作为饲料添加剂用于促进生长，与抗球虫药合用可用于预防球虫病。病。氨苯胂酸氨苯胂酸 (Arsanilic Acid)对猪的大肠杆菌、弧菌、螺旋体和小袋虫感染所致下痢有治疗对猪的大肠杆菌、弧菌、螺旋体和小袋虫感染所致下痢有治疗作用，对猪沙门氏菌感染无效。在猪、鸡日粮中添加低剂量时，作用，对猪沙门氏菌感染无效。在猪、鸡日粮中添加低剂量时，可以提高猪、鸡的饲料利用率和生长率

48、；添加较高剂量时，可可以提高猪、鸡的饲料利用率和生长率；添加较高剂量时，可以控制猪腹泻和家禽大肠杆菌病。以控制猪腹泻和家禽大肠杆菌病。第四十八页，讲稿共五十一页哦四、其他 牛至油 (Oregano Oil)牛至油是从天然植物牛至中提取的挥发油，现已可人工合成。本品对革兰氏阳性和阴性菌有一定抑制作用，链球菌、葡萄球菌、大肠杆菌、沙门氏菌、克雷伯氏杆菌和肠球菌对本品较敏感。此外，对埃希氏大肠杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、嗜水气单胞菌、李斯特菌、金黄色葡萄球菌都有较高的抗菌活性。牛至油的主要成分为香荆芥酚和百里香酚，极易穿透细菌细胞膜，在胞浆内降低蛋白合成酶的稳定性，扰乱氧化过程，破坏细胞膜，从而抑制细菌生

49、长。本品不易产生耐药性。主要用于预防及治疗仔猪和鸡大肠杆菌、沙门氏菌所致的下痢。也可作为添加剂促进畜禽生长，提高饲料转化率。第四十九页，讲稿共五十一页哦 又名盐酸黄连素。常用的是其盐酸盐或硫酸盐。小檗碱为黄连及其他同属植物根茎中的主要生物碱。具广谱抗菌作用，体外对多种革兰氏阳性及阴性菌均具抑菌作用，其中对溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌、霍乱弧菌、脑膜炎球菌、志贺菌属、伤寒杆菌、白喉杆菌等作用较强。对流感病毒、阿米巴原虫、钩端螺旋体、某些皮肤真菌也有一定抑制作用。体外试验证实本品能增强白细胞及肝网状内皮系统的吞噬能力。志贺菌属、溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌等极易对本品产生耐药性。本品与青霉素、链霉素等无交叉耐药性。小檗碱 (Berberine)第五十页，讲稿共五十一页哦感谢大家观看第五十一页，讲稿共五十一页哦