微生物制药内酰胺类抗生素课件.ppt
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1、关于微生物制药内酰胺类抗生素第1页,此课件共28页哦第一节第一节 定义定义分子中含有分子中含有-内酰内酰胺环并具有抗菌胺环并具有抗菌作用的一类化学作用的一类化学物质。物质。第2页,此课件共28页哦第二节第二节 分类和命名分类和命名青霉烷青霉烷(penams)青霉烯青霉烯(penems)碳青霉烯碳青霉烯(carbapenems)头孢烯头孢烯(cephems)碳头孢烯碳头孢烯(carbacephems)氧头孢烯氧头孢烯(oxocephems)一、一、-内酰胺抗生素的分类内酰胺抗生素的分类第3页,此课件共28页哦一、一、-内酰胺抗生素的分类(续)内酰胺抗生素的分类(续)单环单环-内酰胺内酰胺(mon
2、obactams)青霉烷砜青霉烷砜(penicillanic acid)氧青霉烷氧青霉烷(棒烷棒烷)(oxopenams)第4页,此课件共28页哦二、二、-内酰胺抗生素的命名内酰胺抗生素的命名u青霉烷类(青霉烷类(cillin,西林)西林)u头孢烯类(头孢烯类(cef,头孢,头孢)u青霉烯类(青霉烯类(penem,配能)配能)u氧头孢烯类(氧头孢烯类(oxef,氧头孢)氧头孢)u碳头孢烯类(碳头孢烯类(carbef,碳头孢)碳头孢)u单环内酰胺类(单环内酰胺类(onam,喃)喃)u-内酰胺酶抑制剂类(内酰胺酶抑制剂类(-lactamase inhibitors)u复合复合-内酰胺抗生素(内酰胺
3、抗生素(-内酰胺抗生素内酰胺抗生素+-内酰胺酶抑制剂)内酰胺酶抑制剂)第5页,此课件共28页哦三、青霉素的分类三、青霉素的分类类别类别抗菌抗菌谱谱举举例例天然青霉素天然青霉素 不不产产生青霉素生青霉素酶酶的的G(+)细细菌菌(包括除(包括除拟拟杆菌以外的杆菌以外的厌厌氧菌)和螺旋菌氧菌)和螺旋菌青霉素青霉素G青霉素青霉素V氨基青霉素氨基青霉素不不产产生生-内内酰酰胺胺酶酶的的G(+)和和G(-)细细菌菌(包括除(包括除拟拟杆菌以外的杆菌以外的厌厌氧菌)氧菌)氨氨苄苄西林西林(Ampicillin)阿莫西林阿莫西林(Amoxicillin)耐青霉素耐青霉素酶酶青霉素青霉素用于上述用于上述青霉素耐
4、青霉素耐药药菌菌感染,但感染,但对对MRSA无效无效甲氧西林甲氧西林(Methicillin)氯唑氯唑西林西林(Cloxacillin)扩扩大抗菌大抗菌谱谱的青霉素的青霉素(抗(抗绿脓绿脓杆杆菌)菌)对对G(+)细细菌的活性不如天然青霉素和菌的活性不如天然青霉素和氨基青霉素,故主要用于氨基青霉素,故主要用于绿脓绿脓杆菌感杆菌感染染羧苄羧苄西林西林(Carbenicillin)替卡西林替卡西林(Ticarcillin)脒脒基青霉素基青霉素主要用于主要用于G(-)细细菌菌引起的泌尿道感染引起的泌尿道感染脒脒基西林基西林(amidinocillin)第6页,此课件共28页哦生物合成的生物合成的-内酰
5、胺抗生素内酰胺抗生素第7页,此课件共28页哦第三节第三节 生物合成与代谢调控生物合成与代谢调控n青霉素与头孢菌素的生物合成途径青霉素与头孢菌素的生物合成途径n生物合成中的调控反应生物合成中的调控反应第8页,此课件共28页哦青霉素青霉素G苯乙酸苯乙酸(侧链)(侧链)6-氨基青霉烷酸(氨基青霉烷酸(6-APA)(母核母核)苯乙酸苯乙酸半胱氨酸半胱氨酸缬氨酸缬氨酸第9页,此课件共28页哦青霉素与头孢菌素的生物合成途径(一)青霉素与头孢菌素的生物合成途径(一)L-氨基己二酸氨基己二酸L-半胱氨酸半胱氨酸L-缬氨酸缬氨酸ACV合成酶合成酶LLD-ACVIPN合成酶合成酶IPN异青霉素异青霉素N第10页,
6、此课件共28页哦青霉素与头孢菌素的生物合成途径(二)青霉素与头孢菌素的生物合成途径(二)IPN酰基转移酶酰基转移酶IPN酰化酶酰化酶青霉素青霉素G6-APA第11页,此课件共28页哦青霉素与头孢菌素的生物青霉素与头孢菌素的生物合成途径(三)合成途径(三)异构酶异构酶DOCPC羟化酶羟化酶DOCPC合酶合酶DCPC乙酰转移酶乙酰转移酶异青霉素异青霉素N青霉素青霉素N脱乙酰氧头孢菌素脱乙酰氧头孢菌素C脱乙酰头孢菌素脱乙酰头孢菌素C头孢菌素头孢菌素C第12页,此课件共28页哦u碳源调控(葡萄糖效应):速效碳源碳源调控(葡萄糖效应):速效碳源 青霉素、头孢菌青霉素、头孢菌素、棒酸发酵素、棒酸发酵uNH
7、4+调控:调控:NH4+青霉素、头孢菌素青霉素、头孢菌素发酵发酵u氨基酸调控:赖氨酸氨基酸调控:赖氨酸 青霉素、头孢菌素发酵,蛋氨酸青霉素、头孢菌素发酵,蛋氨酸 头孢菌素发酵头孢菌素发酵upH调控(影响通透酶)调控(影响通透酶)u磷酸盐调控(一般与碳源调控相联系)磷酸盐调控(一般与碳源调控相联系)注:注:“”表示抑制或阻遏,表示抑制或阻遏,“”表示促进或刺激。表示促进或刺激。u调控反应的控制:用流加方法控制效应物在发酵液中的残留调控反应的控制:用流加方法控制效应物在发酵液中的残留浓度浓度生物合成中的调控反应生物合成中的调控反应第13页,此课件共28页哦第四节第四节 青霉素的工业生产青霉素的工业
8、生产工艺流程工艺流程发酵发酵产黄青霉产黄青霉真空冷冻干燥或液氮保藏孢子真空冷冻干燥或液氮保藏孢子斜面孢子斜面孢子琼脂培养基上琼脂培养基上25培养培养79天天米孢子米孢子用斜面孢子悬浮液接种于大米或小米基质上用斜面孢子悬浮液接种于大米或小米基质上25培养培养67天天种子罐种子罐用孢子米粒或孢子悬液接种,用孢子米粒或孢子悬液接种,26通气、搅拌培养通气、搅拌培养6068小时小时发酵罐发酵罐用种子罐按用种子罐按10%15%体积接种,在体积接种,在25及通气、搅拌下及通气、搅拌下补料分批培养补料分批培养200240小时小时发酵液发酵液冷却至冷却至5左右,絮凝、过滤左右,絮凝、过滤发酵滤液发酵滤液补料:
9、补料:葡萄糖葡萄糖硫酸铵硫酸铵氨水氨水苯乙酸或苯苯乙酸或苯氧乙酸氧乙酸消沫剂消沫剂第14页,此课件共28页哦第四节第四节 青霉素的工业生产青霉素的工业生产工工艺艺流流程程提提炼炼第15页,此课件共28页哦第四节第四节 青霉素的工业生产青霉素的工业生产青霉素发酵的主要工艺控制点青霉素发酵的主要工艺控制点操作变量操作变量工艺控制点工艺控制点操作变量操作变量工艺控制点工艺控制点发酵罐容积发酵罐容积150200 m3发酵温度发酵温度25装料率装料率80%发酵液发酵液pH6.5搅拌输入功率搅拌输入功率34 kW/m3初始菌体浓度初始菌体浓度1.51.8 kg(干重干重)/m3通气率通气率4060 Nm3
10、/(m3h)葡萄糖料液浓度葡萄糖料液浓度45kg/m3空气压力(表压)空气压力(表压)0.2 MPa葡萄糖补加率葡萄糖补加率1.02.5 kg/(m3h)发酵液上方压力发酵液上方压力(表压)(表压)0.030.06 MPa发酵液中铵氮浓发酵液中铵氮浓度度0.250.34 kg/m3液相氧体积传递系液相氧体积传递系数数(kLa)200 h-1-1发酵液中苯乙酸发酵液中苯乙酸浓度浓度0.1 kg/m3发酵液中溶氧浓度发酵液中溶氧浓度 30%饱和度饱和度发酵时间发酵时间180240 h第16页,此课件共28页哦青霉素生产菌种青霉素生产菌种产黄青霉产黄青霉(Penicillium chrysogenu
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