镇静催眠药抗癫痫药和精神障碍治疗药.ppt

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1、镇静催眠药抗癫痫镇静催眠药抗癫痫药和精神障碍治疗药和精神障碍治疗药药现在学习的是第1页，共113页镇静催眠药镇静催眠药 Sedative-hypnotics1.苯二氮苯二氮卓卓类药物类药物 Benzodiazepines2.巴比妥类药物巴比妥类药物 Barbiturates3.其它类药物其它类药物现在学习的是第2页，共113页1.苯二氮卓类药物苯二氮卓类药物 Benzodiazepines1)发展及结构类型发展及结构类型2)构效关系构效关系3)作用机制作用机制4)体内代谢体内代谢5)理化通性理化通性6)代表药物：地西泮代表药物：地西泮现在学习的是第3页，共113页1).苯二氮卓类药物的发展及结

2、构类型苯二氮卓类药物的发展及结构类型 1960年代以来发展起来的，具有镇静、年代以来发展起来的，具有镇静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。惊厥等作用。具有由一个苯环和一具有由一个苯环和一 个七元亚胺内酰胺环个七元亚胺内酰胺环 拼合而成的苯二氮卓拼合而成的苯二氮卓 母核。母核。现在学习的是第4页，共113页1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型苯二氮卓类药物的发展及结构类型 氯氮卓氯氮卓Chlordiazepoxide（又名利眠宁（又名利眠宁Librium）是本类中第一个用于临床的药物（是本类中第一个用于临床的药物（60年），副作年），副作用小，其发现纯

3、属偶然用小，其发现纯属偶然目标产物目标产物误认产物误认产物现在学习的是第5页，共113页1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型苯二氮卓类药物的发展及结构类型 经构效关系研究，得到地西泮经构效关系研究，得到地西泮Diazepam（又名安定（又名安定Valium），及一系列同型），及一系列同型药物药物现在学习的是第6页，共113页R1R2R3R4XNamesCH3HHClO地西泮地西泮HHHNO2O硝西泮硝西泮HHClNO2O氯硝西泮氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFClO氟西泮氟西泮CH3HFClO氟地西泮氟地西泮 CH2 HFClO氟托西泮氟托西泮HOHHClO奥沙西泮奥沙西泮CH3OHH

4、ClO替马西泮替马西泮HOHClClO劳拉西泮劳拉西泮CH2CF3HFClS夸西泮夸西泮现在学习的是第7页，共113页1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型苯二氮卓类药物的发展及结构类型 在在1,2位上拼合三唑环，增加代谢稳定性位上拼合三唑环，增加代谢稳定性及与受体亲合力，作用增强及与受体亲合力，作用增强R1R2NamesHH艾司唑仑艾司唑仑EstazolamCH3H阿普唑仑阿普唑仑AlprazolamCH3Cl三唑仑三唑仑Triazolam现在学习的是第8页，共113页1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型苯二氮卓类药物的发展及结构类型 在在1,2位上拼合咪唑环，起效快，作用短，碱位上拼合咪唑环

5、，起效快，作用短，碱性较强性较强咪达唑仑咪达唑仑Midazolam 氯普唑仑氯普唑仑Loprazolam现在学习的是第9页，共113页1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型苯二氮卓类药物的发展及结构类型 在在4,5位上拼合四氢位上拼合四氢噁噁唑环，得生物前体药唑环，得生物前体药物物R1R2R3R4NamesCH3HClH噁噁唑仑唑仑OxazolamHFBrH卤卤噁噁唑仑唑仑HaloxazolamHClClH氯氯噁噁唑仑唑仑CloxazolamCH3ClClH美沙唑仑美沙唑仑MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑仑氟他唑仑Flutazolam现在学习的是第10页，共113页1).苯二氮卓

6、类药物的发展及结构类型苯二氮卓类药物的发展及结构类型 以噻吩代替苯环，保留安定作用以噻吩代替苯环，保留安定作用RNamesC2H5依替唑仑依替唑仑EtizolamBr溴替唑仑溴替唑仑Brotizolam现在学习的是第11页，共113页苯二氮卓类药物的结构类型苯二氮卓类药物的结构类型现在学习的是第12页，共113页2).苯二氮卓类药物的构效关系苯二氮卓类药物的构效关系 A环环7位引入吸电子取代基，活性位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为增强，顺序为NO2 CF3 Br Cl在在6、8或或9位引入这些取代基位引入这些取代基则活性降低则活性降低苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶

7、等取代，仍有较好活性，其他芳等取代，仍有较好活性，其他芳杂环活性下降杂环活性下降现在学习的是第13页，共113页2).苯二氮卓类药物的构效关系苯二氮卓类药物的构效关系B环（环（1）是活性必需结构是活性必需结构 1位位N上可以引入甲基、上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲二乙胺乙基、环丙甲基等基团基等基团 2位羰基氧以硫取代，位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性或变为甲胺基，活性下降下降现在学习的是第14页，共113页2).苯二氮卓类药物的构效关系苯二氮卓类药物的构效关系B环（环（2）3位引入羟基使毒性下降位引入羟基使毒性下降 4,5位双键饱和，活性下降位双键饱和，活性下降 5位苯环专属性很高，代

8、以位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低其他基团则活性降低 1,2位或位或4,5位拼合杂环可位拼合杂环可提高活性提高活性现在学习的是第15页，共113页2).苯二氮卓类药物的构效关系苯二氮卓类药物的构效关系C环环 是活性必需结构是活性必需结构 2位引入吸电子基，活性增位引入吸电子基，活性增强强 Cl F Br NO2 CF3 H 其他取代基无论引入到其他取代基无论引入到2、3或或4位，均使活性降低位，均使活性降低现在学习的是第16页，共113页2).苯二氮卓类药物的构效关系苯二氮卓类药物的构效关系3位手性中心与位手性中心与B环构象，对映体活性环构象，对映体活性强弱，假平伏键强弱，假平伏键现在

9、学习的是第17页，共113页3).苯二氮卓类药物的作用机理苯二氮卓类药物的作用机理中枢神经抑制性递质中枢神经抑制性递质 氨基丁酸氨基丁酸（GABA），作用于），作用于GABA受体（配体依赖性受体（配体依赖性Cl-通道），使与其偶联的通道），使与其偶联的Cl-通道开放增多，通道开放增多，Cl-进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制。系统抑制。苯二氮卓受体与苯二氮卓受体与GABA受体复合受体复合当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，促进当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，促进GABA与其受体的结合，使与其受体的结合，使Cl-通道开放的频通道开放的频率增加

10、，产生中枢抑制的药理作用。率增加，产生中枢抑制的药理作用。现在学习的是第18页，共113页现在学习的是第19页，共113页苯二氮卓受体拮抗剂苯二氮卓受体拮抗剂用于苯二氮卓类过量或中毒，及麻醉解除用于苯二氮卓类过量或中毒，及麻醉解除氟马西尼氟马西尼 Flumazenil 单独使用无活性单独使用无活性现在学习的是第20页，共113页4).苯二氮卓类药物的体内代谢苯二氮卓类药物的体内代谢现在学习的是第21页，共113页5).苯二氮卓类药物的理化通性苯二氮卓类药物的理化通性空气中稳定，酸、碱中受热水解空气中稳定，酸、碱中受热水解现在学习的是第22页，共113页6).苯二氮卓类药物的代表药物苯二氮卓类药

11、物的代表药物地西泮地西泮 Diazepam口服后，胃液中口服后，胃液中4，5位水解开环；肠道位水解开环；肠道内又闭环成原药。内又闭环成原药。1位去甲基及位去甲基及3位羟基化的位羟基化的代谢产物奥沙西泮仍有活性代谢产物奥沙西泮仍有活性现在学习的是第23页，共113页Chemical name of Diazepam 7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 3H-or 1H-1,4-Benzodiazepine1,2-Dihydro-3H-2,3-Dihydro-1H-1,4-benzodiazepine1

12、,3-Dihydro-2H-现在学习的是第24页，共113页6).苯二氮卓类药物的代表药物苯二氮卓类药物的代表药物Diazepam的合成路线的合成路线现在学习的是第25页，共113页选择性作用于中枢苯二氮卓受体亚型选择性作用于中枢苯二氮卓受体亚型BZR1的催眠药的催眠药唑吡坦唑吡坦 Zolpidem现在学习的是第26页，共113页镇静催眠药镇静催眠药 Sedative-hypnotics1.苯二氮卓类药物苯二氮卓类药物 Benzodiazepines2.巴比妥类药物巴比妥类药物 Barbiturates3.其它类药物其它类药物现在学习的是第27页，共113页2.巴比妥类药物巴比妥类药物 Bar

13、biturates1)结构结构2)分类分类3)理化通性理化通性4)构效关系构效关系5)体内代谢体内代谢6)代表药物：苯巴比妥代表药物：苯巴比妥现在学习的是第28页，共113页1).巴比妥类药物的结构巴比妥类药物的结构巴比妥酸巴比妥酸 Barbituric acid 巴比妥类巴比妥类 Barbiturates现在学习的是第29页，共113页2).巴比妥类药物的分类（巴比妥类药物的分类（1）名称名称 R1 R2 R3 X 作用时间作用时间 用途用途 巴比妥巴比妥 Barbital C2H5 C2H5 H O 长效长效 4-12h 镇静、催眠、镇静、催眠、抗癫痫抗癫痫 苯巴比妥苯巴比妥Phenoba

14、rbital C2H5 C6H5 H O 长效长效 4-12h 镇静、催眠、镇静、催眠、抗癫痫抗癫痫 现在学习的是第30页，共113页2).巴比妥类药物的分类（巴比妥类药物的分类（2）名称名称 R1 R2 R3 X作用作用时间时间 用途用途 异戊巴比妥异戊巴比妥Amobarbital C2H5 CH2CH2CH(CH3)2 H O中效中效 2-8h 镇静、镇静、催眠、催眠、麻醉前麻醉前给药给药 环己巴比妥环己巴比妥Cyclobarbital C2H5 H O中效中效 2-8h 镇静、镇静、催眠催眠 现在学习的是第31页，共113页2).巴比妥类药物的分类（巴比妥类药物的分类（3）名称名称 R1

15、 R2 R3 X 作用作用时间时间 用途用途 司可巴比妥司可巴比妥Secobarbital CH2CH=CH2 H O 短效短效 1-4h 催眠、催眠、麻醉前麻醉前给药给药 戊巴比妥戊巴比妥Pentobarbital C2H5 H O 短效短效 2-4h 催眠、催眠、麻醉前麻醉前给药给药 现在学习的是第32页，共113页2).巴比妥类药物的分类（巴比妥类药物的分类（4）名称名称 R1 R2 R3 X 作用时间作用时间 用途用途 海索比妥海索比妥Hexobarbital CH3 CH3 O 超短效超短效 1h 催眠、催眠、静脉麻静脉麻醉药醉药 硫喷妥钠硫喷妥钠 Thiopental sodium

16、 C2H5 H-S-Na 超短效超短效 0.75h 催眠、催眠、静脉麻静脉麻醉药醉药 现在学习的是第33页，共113页3).巴比妥类药物的理化通性巴比妥类药物的理化通性互变异构性互变异构性酸性酸性易水解性易水解性现在学习的是第34页，共113页巴比妥类药物的互变异构巴比妥类药物的互变异构内酰胺内酰胺 Lactam 内酰亚胺内酰亚胺 LactimBarbituric acid Monolactim Dilactim Trilactim现在学习的是第35页，共113页巴比妥类药物的酸性巴比妥类药物的酸性巴比妥类的酸性取决于分子中取代基的数目。巴比妥类的酸性取决于分子中取代基的数目。未取代、未取代、

17、1-取代、取代、5-单取代、单取代、1,3-双取代和双取代和1,5-双取代都具强酸性。双取代都具强酸性。5,5-双取代呈弱酸性双取代呈弱酸性，能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐，能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠溶液。但不溶于碳酸氢钠溶液。现在学习的是第36页，共113页巴比妥类药物的不稳定性巴比妥类药物的不稳定性易水解开环，速度及产物取决于易水解开环，速度及产物取决于pH及温度。及温度。随随pH及温度的升高，水解加速及温度的升高，水解加速+CO2现在学习的是第37页，共113页4).巴比妥类药物的构效关系巴比妥类药物的构效关系酸性解离常数对药物作用的影响酸性解离常数对药

18、物作用的影响脂水分配系数对药物作用的影响脂水分配系数对药物作用的影响现在学习的是第38页，共113页酸性解离常数对药物作用的影响酸性解离常数对药物作用的影响名称名称pKa未解离未解离百分率百分率作用作用巴比妥酸巴比妥酸4.120.052无效无效5-苯基巴比妥酸苯基巴比妥酸3.750.022无效无效苯巴比妥苯巴比妥7.2943.70长效长效异戊巴比妥异戊巴比妥7.975.97中效中效戊巴比妥戊巴比妥8.079.92短效短效海索比妥海索比妥8.4090.91超短效超短效1,3-二乙基二乙基-5-乙基乙基-5-苯基巴比妥酸苯基巴比妥酸100无效无效现在学习的是第39页，共113页脂水分配系数对药物作

19、用的影响（脂水分配系数对药物作用的影响（1）lgP值值2.0的药物，易于透过血脑屏障的药物，易于透过血脑屏障5位上需有两个亲脂性取代基，且取代基的碳位上需有两个亲脂性取代基，且取代基的碳原子总数为原子总数为4 10，最好，最好7 8烯烃取代，体内易氧化，作用时间短烯烃取代，体内易氧化，作用时间短引入卤素，增强作用；引入引入卤素，增强作用；引入OH，NH2，RNH，CO，COOH，SO3H等，作用丧等，作用丧失失现在学习的是第40页，共113页脂水分配系数对药物作用的影响（脂水分配系数对药物作用的影响（2）酰胺酰胺N上引入甲基，增加脂溶性，降低酸上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性，故起效快作用短；

20、若两个酰胺性，故起效快作用短；若两个酰胺N上均上均引入烷基，则转为惊厥作用引入烷基，则转为惊厥作用2位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，进入位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，进入CNS快，起效快；同时也易于再分布到其快，起效快；同时也易于再分布到其他组织，持续作用时间短。若为他组织，持续作用时间短。若为2,4-二硫或二硫或2,4,6-三硫代物，则作用降低或消失三硫代物，则作用降低或消失现在学习的是第41页，共113页5).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（1）5位取代基的生物氧化（位取代基的生物氧化（1）现在学习的是第42页，共113页4).巴比妥类代谢过程对药物作用的

21、影响（巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（2）5位取代基的生物氧化（位取代基的生物氧化（2）现在学习的是第43页，共113页4).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（3）5位取代基的生物氧化（位取代基的生物氧化（3）现在学习的是第44页，共113页4).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（4）酶促水解开环酶促水解开环现在学习的是第45页，共113页4).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（5）脱硫脱硫现在学习的是第46页，共113页4).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（巴比妥类代谢过程对药物作用的影

22、响（6）N脱烃基脱烃基现在学习的是第47页，共113页巴比妥类药物的使用限制巴比妥类药物的使用限制疗效确实，生产简便，历史悠久疗效确实，生产简便，历史悠久停药反跳停药反跳成瘾性成瘾性肝酶诱导活性，耐药性肝酶诱导活性，耐药性过量引起中毒，甚至死亡过量引起中毒，甚至死亡现在学习的是第48页，共113页镇静催眠药镇静催眠药 Sedative-hypnotics1.苯二氮卓类药物苯二氮卓类药物 Benzodiazepines2.巴比妥类药物巴比妥类药物 Barbiturates3.其它类药物其它类药物现在学习的是第49页，共113页3.其它类镇静催眠药（其它类镇静催眠药（1）醛类：水合氯醛醛类：水合氯

23、醛氨基甲酸酯类氨基甲酸酯类喹唑酮类喹唑酮类现在学习的是第50页，共113页3.其它类镇静催眠药（其它类镇静催眠药（2）内源性促睡眠物质内源性促睡眠物质 促睡眠肽促睡眠肽 Delta sleep inducing peptide,DSIP Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu褪黑素褪黑素 Melatonin现在学习的是第51页，共113页第一节第一节 镇静催眠药镇静催眠药 Sedative-hypnotics第二节第二节 抗癫痫药抗癫痫药 Antiepileptics第三节第三节 精神障碍治疗药精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drugs现在学

24、习的是第52页，共113页抗癫痫药抗癫痫药 Antiepileptics1.巴比妥类及其同型物巴比妥类及其同型物2.乙内酰脲类及其同型物乙内酰脲类及其同型物3.苯二氮卓类苯二氮卓类4.二苯并氮杂卓类二苯并氮杂卓类5.脂肪羧酸类脂肪羧酸类6.氨基酸类氨基酸类7.其它类型其它类型现在学习的是第53页，共113页1、巴比妥类及其同型抗癫痫药（、巴比妥类及其同型抗癫痫药（1）苯巴比妥苯巴比妥 Phenobarbital 1912年用于抗大发作年用于抗大发作 过量引发惊厥过量引发惊厥甲苯比妥甲苯比妥 Mephobarbital 1935年年美沙比妥美沙比妥 Metharbital 1952年年现在学习的

25、是第54页，共113页1、巴比妥类及其同型抗癫痫药（、巴比妥类及其同型抗癫痫药（2）苯巴比妥苯巴比妥 Phenobarbital 扑米酮扑米酮 Primidone 1954年上市年上市 毒性降低毒性降低 抗惊谱广抗惊谱广现在学习的是第55页，共113页2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（1）乙内酰脲类乙内酰脲类 Hydantoins苯妥因（钠）苯妥因（钠）Phenytoin(sodium)1938年上市年上市 大发作，精神运动型发作大发作，精神运动型发作 诱发小发作诱发小发作 抗外周神经痛，抗室性心律失常抗外周神经痛，抗室性心律失常 生效慢，用于维持和预防发作生效慢，

26、用于维持和预防发作 消化系统、神经系统、造血系统毒性消化系统、神经系统、造血系统毒性美芬妥因美芬妥因 Mephenytoin 乙苯妥因乙苯妥因 Ethotoin 1947年年 1957年年现在学习的是第56页，共113页2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（2）噁噁唑烷双酮类唑烷双酮类 Oxazolidinediones三甲双酮三甲双酮 Trimethadione 甲乙双酮甲乙双酮 Paramethadione 1946年年 1949年年 小发作小发作 肝、肾、骨髓毒性大肝、肾、骨髓毒性大现在学习的是第57页，共113页2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（、乙内酰脲类及其同

27、型抗癫痫药（3）丁二酰亚胺类丁二酰亚胺类 Succinimides苯琥胺苯琥胺 Phensuximide 甲琥胺甲琥胺 Methsuximide 1953年年 1957年年乙琥胺乙琥胺 Ethosuximide 1960年年 小发作首选小发作首选现在学习的是第58页，共113页2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（4）开环类似物开环类似物苯乙酰脲苯乙酰脲 Phenacemide 1951年年现在学习的是第59页，共113页结构类型结构类型替换部分替换部分X代表药物代表药物巴比妥类巴比妥类 Bariturates苯巴比妥苯巴比妥Phenobarbital乙内酰脲类乙内酰脲

28、类Hydantoins苯妥因钠苯妥因钠 Phenytoin sodium噁噁唑烷双酮类唑烷双酮类 Oxazolidinediones三甲双酮三甲双酮Trimethadione丁二酰亚胺类丁二酰亚胺类 Succinimides乙琥胺乙琥胺Ethosuximide开环类似物开环类似物苯乙酰脲苯乙酰脲Phenacemide现在学习的是第60页，共113页3、苯二氮卓类抗癫痫药、苯二氮卓类抗癫痫药地西泮地西泮 Diazepam 氯巴詹氯巴詹 Clobazam硝西泮硝西泮 Nitrozepam 难治性癫痫难治性癫痫氯硝西泮氯硝西泮 Clonazepam劳拉西泮劳拉西泮 Lorazepam癫痫持续状态，癫

29、痫持续状态，咪达唑仑咪达唑仑 Midazolam现在学习的是第61页，共113页4、二苯并氮杂卓类抗癫痫药、二苯并氮杂卓类抗癫痫药 卡马西平卡马西平 奥卡西平奥卡西平 Carbamazepine Oxcarbazepine1974年上市，广谱抗惊年上市，广谱抗惊抗外周神经痛，抗利尿，抗躁狂、抑郁，抗心律失常抗外周神经痛，抗利尿，抗躁狂、抑郁，抗心律失常肝、造血系统毒性肝、造血系统毒性现在学习的是第62页，共113页5、脂肪羧酸类抗癫痫药、脂肪羧酸类抗癫痫药 丙戊酸钠丙戊酸钠 丙戊酰胺丙戊酰胺 Sodium valproate Valpromide1978年，广谱低毒年，广谱低毒增加脑内增加脑内

30、GABA浓度浓度现在学习的是第63页，共113页6、氨基酸类抗癫痫药（、氨基酸类抗癫痫药（1）GABA体内生物合成及代谢体内生物合成及代谢现在学习的是第64页，共113页6、氨基酸类抗癫痫药（、氨基酸类抗癫痫药（2）拟拟GABA药物药物卤加比卤加比 Halogabide 加巴喷丁加巴喷丁 Gabapentin抗癫痫，抗痉挛，抗运动失调抗癫痫，抗痉挛，抗运动失调现在学习的是第65页，共113页Halogabide的脑内代谢的脑内代谢现在学习的是第66页，共113页6、氨基酸类抗癫痫药（、氨基酸类抗癫痫药（3）GABA氨基转移酶抑制剂氨基转移酶抑制剂氨己烯酸氨己烯酸 Vigabatrin顽固型癫痫

31、，伴智障型癫痫顽固型癫痫，伴智障型癫痫现在学习的是第67页，共113页7、其它类型抗癫痫药（、其它类型抗癫痫药（1）GABA再摄取抑制剂再摄取抑制剂抑制兴奋性氨基酸释放抑制兴奋性氨基酸释放现在学习的是第68页，共113页7、其它类型抗癫痫药（、其它类型抗癫痫药（2）现在学习的是第69页，共113页抗癫痫药的临床应用抗癫痫药的临床应用现在学习的是第70页，共113页第一节第一节 镇静催眠药镇静催眠药 Sedative-hypnotics第二节第二节 抗癫痫药抗癫痫药 Antiepileptics第三节第三节 精神障碍治疗药精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drugs现在学习的是

32、第71页，共113页发展历史发展历史20世纪初，抑郁症的早期治疗，巴比妥类，使意世纪初，抑郁症的早期治疗，巴比妥类，使意识丧失数日识丧失数日1938年，电击，控制癫痫发作，也可减轻抑郁症，年，电击，控制癫痫发作，也可减轻抑郁症，至今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法至今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法1928年发现脑中第一个神经递质年发现脑中第一个神经递质ACh1948年发明碳酸锂，用于抗躁狂，年发明碳酸锂，用于抗躁狂，1970年年FDA正式正式通过通过1952年分离到利血平，次年用作镇静药年分离到利血平，次年用作镇静药1950年代，单胺氧化酶抑制剂开发成功，异丙烟肼年代，单胺氧化酶抑制剂开发成功，异丙烟肼

33、成为现代第一个抗抑郁药成为现代第一个抗抑郁药现在学习的是第72页，共113页发展历史发展历史1958年发表丙咪嗪的抗抑郁作用年发表丙咪嗪的抗抑郁作用1968年年Carlson的研究成果，的研究成果，5-羟色胺再摄取抑制羟色胺再摄取抑制剂，剂，2000年年Nobel奖。奖。1987年氟西汀上市，年氟西汀上市，94年全球年全球最畅销药品第二名最畅销药品第二名1954年年FDA批准氯丙嗪正式上市批准氯丙嗪正式上市1954年年“神奇的药物神奇的药物”眠尔通，第一棵眠尔通，第一棵“摇钱树摇钱树”1960年利眠宁上市，前所未有的成功年利眠宁上市，前所未有的成功1963年地西泮上市，迅速成为药物史上应用最为

34、广年地西泮上市，迅速成为药物史上应用最为广泛的处方药泛的处方药身体依赖性、心理依赖性、成瘾性大量出现身体依赖性、心理依赖性、成瘾性大量出现人类对于镇静药的需求是永无止境的人类对于镇静药的需求是永无止境的现在学习的是第73页，共113页精神障碍治疗药精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drugs一、抗精神病药一、抗精神病药 Antipsychotic drugs（抗精神分（抗精神分裂症药裂症药 Antischizophrenic drugs）二、抗焦虑药二、抗焦虑药 Antianxiety drugs三、抗抑郁药三、抗抑郁药 Antidepressant drugs 四、抗燥狂药

35、四、抗燥狂药 Antimanic drugs现在学习的是第74页，共113页一、抗精神病药一、抗精神病药 Antipsychotic drugs-1（抗精神分裂症药（抗精神分裂症药 Antischizophrenic drugs）1.吩噻嗪类吩噻嗪类 Phenothiazines2.噻吨类噻吨类 Thioxanthenes3.丁酰苯类丁酰苯类 Butyrophenones4.二苯丁基哌啶类二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines现在学习的是第75页，共113页一、抗精神病药一、抗精神病药 Antipsychotic drugs-2（抗精神分裂症药（抗精神分裂症药 Ant

36、ischizophrenic drugs）5.苯酰胺类苯酰胺类 Benzamides6.二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类 Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines7.氢化吲哚酮类氢化吲哚酮类 Hydroindolones现在学习的是第76页，共113页1、吩噻嗪类、吩噻嗪类 Phenothiazines 抗精神病药抗精神病药1)、结构及作用、结构及作用2)、构效关系、构效关系3)、体内代谢、体内代谢4)、稳定性、稳定性5)、代表药物：盐酸氯丙嗪、代表药物：盐酸氯丙嗪现在学习的是第77页，共113页1)、吩噻嗪类药物的结构及作用、吩

37、噻嗪类药物的结构及作用 由抗组胺药异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药由抗组胺药异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药异丙嗪异丙嗪 Promethazine 吩噻嗪类药物吩噻嗪类药物现在学习的是第78页，共113页药名药名R1R2作用强度作用强度氯丙嗪氯丙嗪 ChlorpromazineN(CH3)2Cl1乙酰丙嗪乙酰丙嗪 AcetylpromazineN(CH3)2COCH3 Cl COCH3 H OH2位含硫取代基主要用于止吐位含硫取代基主要用于止吐现在学习的是第81页，共113页2)、吩噻嗪类药物的构效关系（、吩噻嗪类药物的构效关系（2）烷基侧链的改变烷基侧链的改变母核与侧链氨基之间相隔母核与侧链氨基之间

38、相隔3个碳原子是基本结构特征个碳原子是基本结构特征,任何任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消失碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消失侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用较强较强现在学习的是第82页，共113页2)、吩噻嗪类药物的构效关系（、吩噻嗪类药物的构效关系（3）吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型母核硫原子可用母核硫原子可用-O-,-CH2-,-CH=CH-,-CH2CH2-等取代等取代母核氮原子可用母

39、核氮原子可用-C=取代，衍生出噻吨类取代，衍生出噻吨类现在学习的是第83页，共113页 与多巴胺受体之间以与多巴胺受体之间以A、B、C三点相互适应三点相互适应 立体专属性：立体专属性：B区区 C区区 A区区 B区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需R取代产生光学异构体取代产生光学异构体,一般左旋体作用一般左旋体作用右旋体右旋体与多巴胺受体结合：与多巴胺受体结合：现在学习的是第84页，共113页 C区吩噻嗪环沿区吩噻嗪环沿N-S轴折叠，两个苯环几乎互相垂直轴折叠，两个苯环几乎互相垂直其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降2位

40、取代基通过诱导效应影响环系的电子密度位取代基通过诱导效应影响环系的电子密度2位取代基引起分子不对称性，侧链倾斜于带取代基的苯位取代基引起分子不对称性，侧链倾斜于带取代基的苯核方向是此类药物的重要结构特征，因为此构象可与多巴核方向是此类药物的重要结构特征，因为此构象可与多巴胺部分重叠胺部分重叠 A区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应现在学习的是第85页，共113页3)、吩噻嗪类药物的体内代谢（红色为活性代谢物）、吩噻嗪类药物的体内代谢（红色为活性代谢物）现在学习的是第86页，共113页5)、吩噻嗪类药物的稳定性、吩噻嗪类药物的稳定性吩噻嗪核易被氧化变质，日光及重金属离

41、子有吩噻嗪核易被氧化变质，日光及重金属离子有催化作用催化作用盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化变质盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化变质可致病人光化毒反应可致病人光化毒反应现在学习的是第87页，共113页2、噻吨类、噻吨类 Thioxanthenes抗精神病药（抗精神病药（1）药名药名RX氯普噻吨氯普噻吨 ChlorprothixeneN(CH3)2Cl氨砜噻吨氨砜噻吨 ThiothixeneSO2N(CH3)2氟哌噻吨氟哌噻吨 FlupenthixolCF3珠氯噻醇珠氯噻醇 ZuclopenthixolCl现在学习的是第88页，共113页2、噻吨类、噻吨类 Thioxanthenes抗精神病药（

42、抗精神病药（2）几何异构体：几何异构体：侧链与母核侧链与母核2位取代基同边者为位取代基同边者为Z型（型（cis-isomer），反之为），反之为E型（型（trans-isomer）活性一般活性一般 cis trans现在学习的是第89页，共113页3、丁酰苯类、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药（抗精神病药（1）药名药名R1R2氟哌啶醇氟哌啶醇 HaloperidolOH溴哌利多溴哌利多 BromoperidolOH三氟哌多三氟哌多 TrifluperidolOH现在学习的是第90页，共113页3、丁酰苯类、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药（抗精神病药（2）药

43、名药名R1R2苯哌利多苯哌利多 BenperidolH替米哌隆替米哌隆 TimiperoneH匹泮哌隆匹泮哌隆 PipamperoneCONH2现在学习的是第91页，共113页3、丁酰苯类、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药（抗精神病药（3）现在学习的是第92页，共113页3、丁酰苯类、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药（抗精神病药（4）现在学习的是第93页，共113页丁酰苯类药物的构效关系丁酰苯类药物的构效关系现在学习的是第94页，共113页4、二苯丁基哌啶类、二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines长效抗精神病药（长效抗精神病药（1）

44、现在学习的是第95页，共113页4、二苯丁基哌啶类、二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines长效抗精神病药（长效抗精神病药（2）现在学习的是第96页，共113页5、苯酰胺类、苯酰胺类 Benzamides 抗精神病药（抗精神病药（1）选择性多巴胺选择性多巴胺D2受体拮抗剂受体拮抗剂现在学习的是第97页，共113页5、苯酰胺类、苯酰胺类 Benzamides 抗精神病药（抗精神病药（2）选择性多巴胺选择性多巴胺D2受体拮抗剂受体拮抗剂现在学习的是第98页，共113页6、二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类、二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类 Dibenzodiazepines an

45、d Dibenzoxazepines药名药名XR1R2R3氯氮平氯氮平 ClozapineNHHClCH3氯噻平氯噻平 ClothiapineSClHCH3洛沙平洛沙平 LoxapineOClHCH3阿莫沙平阿莫沙平 AmoxapineOClHH现在学习的是第99页，共113页7、氢化吲哚酮类、氢化吲哚酮类 Hydroindolones抗精神病药抗精神病药现在学习的是第100页，共113页8、抗精神病药新进展、抗精神病药新进展降低毒副作用（降低毒副作用（1）现在学习的是第101页，共113页8、抗精神病药新进展、抗精神病药新进展降低毒副作用（降低毒副作用（2）现在学习的是第102页，共113页

46、抗精神病药基本结构抗精神病药基本结构现在学习的是第103页，共113页精神障碍治疗药精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drugs一、抗精神病药一、抗精神病药 Antipsychotic drugs（抗（抗精神分裂症药精神分裂症药 Antischizophrenic drugs）二、抗焦虑药二、抗焦虑药 Antianxiety drugs三、抗抑郁药三、抗抑郁药 Antidepressant drugs 四、抗燥狂药四、抗燥狂药 Antimanic drugs现在学习的是第104页，共113页三、抗抑郁药三、抗抑郁药 Antidepressant drugs1.去甲肾上腺素重摄

47、取抑制剂去甲肾上腺素重摄取抑制剂 Norepinephrine-reuptake inhibitors2.5羟色胺重摄取抑制剂羟色胺重摄取抑制剂 Serotonin-reuptake inhibitors3.单胺氧化酶抑制剂单胺氧化酶抑制剂 Monoamine oxidase inhibitors4.非典型的抗抑郁药非典型的抗抑郁药 Atypical antidepressants现在学习的是第105页，共113页1、去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）、去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）1药名药名R1R2丙米嗪丙米嗪 ImipramineH(CH2)3N(CH3)2地昔帕明地昔

48、帕明 DesipramineH(CH2)3NHCH3氯米帕明氯米帕明 ClomipramineCl(CH2)3N(CH3)2曲米帕明曲米帕明 TrimipramineHCH2CH(CH3)CH2N(CH3)2现在学习的是第106页，共113页1、去甲肾上腺素重摄取抑制剂、去甲肾上腺素重摄取抑制剂2现在学习的是第107页，共113页1、去甲肾上腺素重摄取抑制剂、去甲肾上腺素重摄取抑制剂3现在学习的是第108页，共113页2、5羟色胺重摄取抑制剂羟色胺重摄取抑制剂Serotonin-reuptake inhibitors1现在学习的是第109页，共113页2、5羟色胺重摄取抑制剂羟色胺重摄取抑制剂Serotonin-reuptake inhibitors2现在学习的是第110页，共113页3、单胺氧化酶抑制剂、单胺氧化酶抑制剂 Monoamine oxidase inhibitors1现在学习的是第111页，共113页3、单胺氧化酶抑制剂、单胺氧化酶抑制剂 Monoamine oxidase inhibitors2选择性选择性MAOA可逆抑制剂可逆抑制剂现在学习的是第112页，共113页4、非典型的抗抑郁药、非典型的抗抑郁药Atypical antidepressants1现在学习的是第113页，共113页