药物的化学结构与药效关系课件.ppt

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1、药物的化学结构与药效关系第1页，此课件共39页哦药物为什么会产生某种药效药物为什么会产生某种药效?药效药效的强弱又取决于什么的强弱又取决于什么?化学科学的发展认识了从天然药物分离化学科学的发展认识了从天然药物分离出的有效成分和它们的化学结构出的有效成分和它们的化学结构,使我们使我们希望从这些化学结构来发现它们显示药希望从这些化学结构来发现它们显示药效道理效道理,进而改造它们进而改造它们,合成新的药物合成新的药物,供供临床应用。临床应用。第2页，此课件共39页哦药物作用的生物学基础非特异性非特异性非特异性非特异性结构药物结构药物结构药物结构药物 通过与受体生物大分通过与受体生物大分通过与受体生物

2、大分通过与受体生物大分子结合子结合子结合子结合两者立体空间互补两者立体空间互补电荷分布匹配电荷分布匹配各种键力的作用各种键力的作用受体构象改变受体构象改变生化反应生化反应药理作用与化学结构药理作用与化学结构药理作用与化学结构药理作用与化学结构类型关系较少，类型关系较少，类型关系较少，类型关系较少，主要受药物理化性质主要受药物理化性质主要受药物理化性质主要受药物理化性质的影响。的影响。的影响。的影响。特异性特异性特异性特异性 结结结结构药物构药物构药物构药物生物生物生物生物靶点靶点靶点靶点体内体内体内体内过程过程过程过程影响影响影响影响因素因素因素因素第3页，此课件共39页哦药物作用的生物靶点药

3、物作用的生物靶点生物靶点生物靶点酶酶酶酶其它其它其它其它离子离子离子离子通道通道通道通道核酸核酸核酸核酸受体受体受体受体 52%52%22%22%6%6%17%17%3%3%能够与药物分子结合并产生药理效应 的生物大分子。第4页，此课件共39页哦药物作用的体内过程药物作用的体内过程吸收、分布、代谢、消除吸收、分布、代谢、消除吸收、分布、代谢、消除吸收、分布、代谢、消除（ADMEADME）药物的释放药物的释放药物的释放药物的释放药物受体在靶组织的相互作用药物受体在靶组织的相互作用药物受体在靶组织的相互作用药物受体在靶组织的相互作用优化生物利用度优化生物利用度优化生物利用度优化生物利用度优化处方和

4、给药途径优化处方和给药途径优化处方和给药途径优化处方和给药途径优化所需的生物效应优化所需的生物效应优化所需的生物效应优化所需的生物效应动力相动力相动力相动力相药剂相药剂相药剂相药剂相药效相药效相药效相药效相到达作用部位的浓度到达作用部位的浓度与生物靶点的相互作用与生物靶点的相互作用第5页，此课件共39页哦药物作用的体内过程药物作用的体内过程药药物物肌注或皮下注射肌注或皮下注射静脉注射静脉注射消化道消化道肝肝血血 液液药药 物物吸收吸收代谢代谢胃肠道、胃肠道、皮下、肌肉皮下、肌肉等部位等部位排泄排泄尿、胆汁、尿、胆汁、肺等部位肺等部位重吸收重吸收肾小管肾小管肝肠循环肝肠循环组织组织分布分布蛋白结

5、合蛋白结合作用部位作用部位（受体）（受体）动力学时相药物药物受体受体+药物受体复合物药物受体复合物受体构象改变受体构象改变药理效应药理效应药效学时相第6页，此课件共39页哦决定药效的主要因素有二：决定药效的主要因素有二：决定药效的主要因素有二：决定药效的主要因素有二：（1 1 1 1）药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生）药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生）药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生）药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效。应有的药效。应有的药效。应有的药效。（2 2 2 2）药物和受体相互作用，形成复合物，产生生物化学）药物和受体相互作用，形成复合

6、物，产生生物化学）药物和受体相互作用，形成复合物，产生生物化学）药物和受体相互作用，形成复合物，产生生物化学和生物物理的变化。依赖于药物的特定化学结构，但也和生物物理的变化。依赖于药物的特定化学结构，但也和生物物理的变化。依赖于药物的特定化学结构，但也和生物物理的变化。依赖于药物的特定化学结构，但也受代谢和转运的影响。受代谢和转运的影响。受代谢和转运的影响。受代谢和转运的影响。第7页，此课件共39页哦第一节第一节 药物的基本结构药物的基本结构定义n n在药物结构与药效的关系研究中，将具有相同药理作用的药物的化学结构中相同部分，称为基本结构。举例：如拟肾上腺素类药物的基本结构，局部麻醉药的基本结

7、构，磺胺类药物的基本结构。应用n n基本结构的确定有助于结构改造和新药的设计。特点n n基本结构可变部分的多少和可变性的大小各不相同，有其结构的专属性。第8页，此课件共39页哦第二节理化性质对药效的影响第二节理化性质对药效的影响药效的影响因素药效的影响因素n n药物的化学结构及由结构所决定的理化性质：溶解药物的化学结构及由结构所决定的理化性质：溶解药物的化学结构及由结构所决定的理化性质：溶解药物的化学结构及由结构所决定的理化性质：溶解性、分配系数、解离度、电子等排、官能团间距和性、分配系数、解离度、电子等排、官能团间距和性、分配系数、解离度、电子等排、官能团间距和性、分配系数、解离度、电子等排

8、、官能团间距和立体化学立体化学立体化学立体化学n n影响的过程：影响的过程：影响的过程：影响的过程：ADME ADME 与受体相互作用与受体相互作用与受体相互作用与受体相互作用n n最终影响药效最终影响药效最终影响药效最终影响药效第9页，此课件共39页哦一、溶解度和分配系一、溶解度和分配系一、溶解度和分配系一、溶解度和分配系数对药效的影响数对药效的影响数对药效的影响数对药效的影响分配系数分配系数分配系数分配系数n n分配系数分配系数分配系数分配系数P P P P（Partition coefficientPartition coefficientPartition coefficientPar

9、tition coefficient）：）：）：）：药物的亲药物的亲脂性和亲水性的相对大小脂性和亲水性的相对大小P P值表示药物的脂溶性的大小。药物分子结构值表示药物的脂溶性的大小。药物分子结构值表示药物的脂溶性的大小。药物分子结构值表示药物的脂溶性的大小。药物分子结构的改变对脂水分配系数发生显著的影响；不的改变对脂水分配系数发生显著的影响；不的改变对脂水分配系数发生显著的影响；不的改变对脂水分配系数发生显著的影响；不同类型的药物对脂水分配系数的要求不同，同类型的药物对脂水分配系数的要求不同，同类型的药物对脂水分配系数的要求不同，同类型的药物对脂水分配系数的要求不同，只有适合的脂水分配系数，才

10、能充分发挥药只有适合的脂水分配系数，才能充分发挥药只有适合的脂水分配系数，才能充分发挥药只有适合的脂水分配系数，才能充分发挥药物的疗效。物的疗效。物的疗效。物的疗效。第10页，此课件共39页哦分子结构的改变将对脂水分配系数发生显著影响。分子结构的改变将对脂水分配系数发生显著影响。主要取决于化学结构主要取决于化学结构 疏水性：疏水性：芳香基、脂肪基、卤素 亲水性：亲水性：氨基、羧基、羟基如增加卤素，如增加卤素，lgP增加增加4 20倍；倍；增加增加CH2，lgP增加增加2 4倍；倍；引入引入OH，lgP下降下降5 150倍。倍。引入下列基团至脂烃化合物（引入下列基团至脂烃化合物（R），其），其l

11、gP的递降顺序大致为：的递降顺序大致为：C6H5 CH3 Cl R -COOCH3 -N(CH3)2 OCH3 COCH3 NO2 OH NH2 COOH CONH2 引入下列基团至芳烃化合物（引入下列基团至芳烃化合物（Ar），其），其lgP的递降顺序大致为：的递降顺序大致为：C6H5 C4H9 I Cl Ar OCH3 NO2 COOH COCH3 CHO OH NHCOCH3 NH2 CONH2 SO2NH2 第11页，此课件共39页哦解离度解离度解离度解离度n n分子型分子型分子型分子型-离子型比例离子型比例离子型比例离子型比例 取决于取决于取决于取决于：1.1.药物酸碱性药物酸碱性 2

12、.2.环境环境pHpH值值n npHpHpHpH分配假说分配假说分配假说分配假说（HandersonHanderson公式）公式）公式）公式）二、解离度对药效的影响二、解离度对药效的影响第12页，此课件共39页哦 pH分配假说（分配假说（Handerson公式）公式）弱酸弱酸(碱碱)在不同在不同pHpH值时分子态、离子态所占的比例值时分子态、离子态所占的比例pKapKa pH pHHA%orBHHA%orBH+%A A-%orB%orB%3 399.9199.910.090.092 299.0199.010.990.991 190.9190.919.099.090 050.050.050.05

13、0.0-1-19.099.0990.9190.91-2-20.990.9999.0199.01-3-30.090.0999.9199.91第13页，此课件共39页哦由Handerson公式得出的经验规律胃中胃中pH为为11.5，故多数弱酸性药物在胃中以分子，故多数弱酸性药物在胃中以分子态存在，易于吸收。态存在，易于吸收。如阿司匹林（如阿司匹林（pKa 3.5）为弱酸，在胃中）为弱酸，在胃中99%以分子态以分子态存在，故只在胃中吸收。存在，故只在胃中吸收。肠道肠道pH为为78，故多数弱碱性药物在肠道吸收。，故多数弱碱性药物在肠道吸收。如可待因（如可待因（pKa 8.0），胃中多以离子态存在而不吸

14、收，），胃中多以离子态存在而不吸收，只在肠道吸收。只在肠道吸收。酸碱性很弱的药物或中性分子，在体内多以非离子型存酸碱性很弱的药物或中性分子，在体内多以非离子型存在，故易吸收而产生全身作用。在，故易吸收而产生全身作用。第14页，此课件共39页哦酸（碱）性药物的生物活性与环境pH的关系第15页，此课件共39页哦多数药物为弱酸或弱碱，在体液中部分解离，离子型和非离子型（分子型）多数药物为弱酸或弱碱，在体液中部分解离，离子型和非离子型（分子型）同时存在。药物常以分子型通过生物膜，在膜内的水介质中解离成离子型，同时存在。药物常以分子型通过生物膜，在膜内的水介质中解离成离子型，再起作用。因此药物需有适宜的

15、解离度。再起作用。因此药物需有适宜的解离度。离子型不易通过细胞膜原因是：离子型不易通过细胞膜原因是：（1）水是极化分子，与离子间产生静电引力，进行水合，离子的水）水是极化分子，与离子间产生静电引力，进行水合，离子的水合作用使体积增大，并更易溶于水，难以通过脂质的细胞膜；合作用使体积增大，并更易溶于水，难以通过脂质的细胞膜；（2）细胞膜是由带电荷的大分子层所组成（如蛋白质的组成部分氨基酸）细胞膜是由带电荷的大分子层所组成（如蛋白质的组成部分氨基酸可解离为羧基负离子和铵基正离子），能排斥或吸附离子，将阻碍离子的可解离为羧基负离子和铵基正离子），能排斥或吸附离子，将阻碍离子的运行。运行。第16页，此

16、课件共39页哦弱酸弱酸性药物性药物巴比妥类巴比妥类和和水杨酸类水杨酸类在酸性胃液中几乎不解离，呈分在酸性胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收；子型，易在胃中吸收；弱碱弱碱性药物如性药物如奎宁奎宁和和麻黄碱麻黄碱在胃液中几乎全部解离，呈离子型，在胃液中几乎全部解离，呈离子型，很难吸收，直到在碱性较高的小肠内才可吸收。很难吸收，直到在碱性较高的小肠内才可吸收。例例如：如：巴比妥酸（巴比妥酸（R=HR=H）或）或5-5-乙基巴比妥酸乙基巴比妥酸（R=CR=C2 2H H5 5),),在生理在生理pH7.4pH7.4时，几乎完时，几乎完全解离，因不能透过血脑屏障而无镇全解离，因不能透过血脑屏障而无

17、镇定催眠作用定催眠作用C C5 5被苯基和乙基取代后成为苯被苯基和乙基取代后成为苯巴比妥，其解离常数减小，分巴比妥，其解离常数减小，分子型增多可进入中枢而有镇定子型增多可进入中枢而有镇定作用作用第17页，此课件共39页哦酸性药物如巴比妥类和水杨酸类酸性药物如巴比妥类和水杨酸类碱性药物如奎宁，麻黄碱，氨基比林碱性药物如奎宁，麻黄碱，氨基比林弱碱性药物如咖啡碱和茶碱弱碱性药物如咖啡碱和茶碱完全离子化的药物如季铵盐类和磺酸类完全离子化的药物如季铵盐类和磺酸类第18页，此课件共39页哦酸性药物：随介质酸性药物：随介质pH增大，解离度增大，增大，解离度增大，体内吸收率降低。体内吸收率降低。碱性药物随介质

18、碱性药物随介质pH增大，解离度减小，体增大，解离度减小，体内吸收率升高。内吸收率升高。第19页，此课件共39页哦第一章第一章 药物的化学结构与药效关系药物的化学结构与药效关系第三节基团变化对药效的影响第三节基团变化对药效的影响基团的改变又可改变理化性质，影响转运代谢，基团的改变又可改变理化性质，影响转运代谢，使生物活性也有改变。使生物活性也有改变。第20页，此课件共39页哦一、酸性和碱性基团一、酸性和碱性基团 磺酸：磺酸：水溶性和电离度很大，仅有磺酸基的化合物无生物活性。不水溶性和电离度很大，仅有磺酸基的化合物无生物活性。不易透过细胞膜，使活性和毒性均降低。易透过细胞膜，使活性和毒性均降低。羧

19、酸：羧酸：羧基成盐可增加水溶性，生物活性一般下降。但解离度小的羧基羧基成盐可增加水溶性，生物活性一般下降。但解离度小的羧基与受体的一定碱性基团结合，能增加与受体的亲和力，增强生物活性。与受体的一定碱性基团结合，能增加与受体的亲和力，增强生物活性。氨基酸：氨基酸：一些氨基酸可主动转运通过生物膜，可利用氨基酸为载体，将一一些氨基酸可主动转运通过生物膜，可利用氨基酸为载体，将一些活性结构部分和氨基酸拼合，形成转运规律近似于氨基酸的药物，以更些活性结构部分和氨基酸拼合，形成转运规律近似于氨基酸的药物，以更好地发挥作用。好地发挥作用。第21页，此课件共39页哦羧酸衍生物羧酸衍生物n n酯：酯：羧基成酯后

20、可增加脂溶性，易于吸收，而酯类药物可在体内水解成羧基而发挥作用，因此可利用这一性质把羧酸类药物制成前药，增加吸收，或达到缓释的目的。n n酰胺：酰胺：与受体可形成氢键或偶极结合，增加与受体亲和力。n n肽为酰胺结构，酰胺能与生物大分子形成氢键，易与受体结合，常显示结构特异性。-内酰胺类抗生素和多肽类的胰岛素、加压素等显示独特的生物活性。n n酰胺和酯存在共轭，彼此是电子等排体。以酰胺代替酯，生物活性一般无大改变。第22页，此课件共39页哦碱性基团：碱性基团：胺、肼、胍及所有含氮的杂环。胺、肼、胍及所有含氮的杂环。*胺具碱性，易与核酸或蛋白质的酸性基团发生作用。胺具碱性，易与核酸或蛋白质的酸性基

21、团发生作用。*胺胺易形成铵离子，与受体的负电部位静电相互作用。易形成铵离子，与受体的负电部位静电相互作用。*氮原子又参与氢键形成，易与多种受体部位结合。氮原子又参与氢键形成，易与多种受体部位结合。生物活性：伯胺生物活性：伯胺仲胺仲胺叔胺叔胺季铵易电离成稳定的铵离子，作用较强。但水溶性大，不易季铵易电离成稳定的铵离子，作用较强。但水溶性大，不易通过生物膜和血脑屏障，以致口服吸收不良，也无中枢作用。通过生物膜和血脑屏障，以致口服吸收不良，也无中枢作用。第23页，此课件共39页哦二、烃基二、烃基 增加脂溶性，改变解离度、溶解度和分配系数，引入增加脂溶性，改变解离度、溶解度和分配系数，引入烃基还会增加

22、位阻增加稳定性。烃基还会增加位阻增加稳定性。第24页，此课件共39页哦三、卤素三、卤素 1、立体效应、立体效应 通过卤素置换，可实现控制分子立体构象通过卤素置换，可实现控制分子立体构象和起到保护官能团的作用。和起到保护官能团的作用。如可乐定，见如可乐定，见P13强吸电子基，影响分子的电荷分布和脂溶性强吸电子基，影响分子的电荷分布和脂溶性2、电子效应、电子效应 强吸电子基团强吸电子基团第25页，此课件共39页哦3、疏水效应、疏水效应 卤素的引入多增大脂溶性。卤素的引入多增大脂溶性。氟原子例外氟原子例外:引入芳香族化合物中，增大脂溶性；引入引入芳香族化合物中，增大脂溶性；引入脂肪族化合物脂肪族化合

23、物 中，却降低脂溶性。中，却降低脂溶性。第26页，此课件共39页哦四、羟基和巯基四、羟基和巯基 羟基：羟基：可增强与受体的结合力；可增强与受体的结合力；可形成氢键，使水溶性增加；可形成氢键，使水溶性增加；取代在脂肪链上，常使活性和毒性下降；取代在脂肪链上，常使活性和毒性下降；取代在芳环上时，则使活性和毒性均增高。取代在芳环上时，则使活性和毒性均增高。巯基：巯基：对水溶性的影响小，脂溶性较相应的醇高；对水溶性的影响小，脂溶性较相应的醇高；易被氧化形成二硫键，二硫键也易被还原成巯基。巯易被氧化形成二硫键，二硫键也易被还原成巯基。巯基化合物又易与双键，主要与基化合物又易与双键，主要与,-不饱和酮不饱

24、和酮 加成。也易与金加成。也易与金属离子生成硫醇盐，并可与一些酶的吡啶环生成复合物，因属离子生成硫醇盐，并可与一些酶的吡啶环生成复合物，因此对代谢的影响显著。此对代谢的影响显著。第27页，此课件共39页哦五、醚和硫醚五、醚和硫醚 醚醚中氧的孤电子对能吸引质子，有亲水性，烃基则有亲中氧的孤电子对能吸引质子，有亲水性，烃基则有亲脂性，故醚类化合物能定向排列于脂水两相之间，易于脂性，故醚类化合物能定向排列于脂水两相之间，易于通过生物膜。通过生物膜。氧和亚甲基为电子等排体，互相替换对生物活性影响氧和亚甲基为电子等排体，互相替换对生物活性影响不大。但氧的负电性如影响了分子近旁的正电性，则会对不大。但氧的

25、负电性如影响了分子近旁的正电性，则会对活性有一定影响。活性有一定影响。硫醚硫醚易被氧化成亚砜和砜。砜为对称结构，使分子极性易被氧化成亚砜和砜。砜为对称结构，使分子极性减小，脂溶性增大。亚砜则为较稳定的棱锥形结构，形减小，脂溶性增大。亚砜则为较稳定的棱锥形结构，形成新的手性中心，可拆分对映异构体，硫氧键又使极性成新的手性中心，可拆分对映异构体，硫氧键又使极性增大，一般使水溶性增大。增大，一般使水溶性增大。第28页，此课件共39页哦第四节立体结构对药效的影响第四节立体结构对药效的影响*生物活性物质对生物大分子的作用部位有专一的亲和力。生物活性物质对生物大分子的作用部位有专一的亲和力。*亲和力来自相

26、互间结构上的互补性，即电性的互补性和立体结构的互补性。亲和力来自相互间结构上的互补性，即电性的互补性和立体结构的互补性。*药物分子中的各基团和原子的空间排列与受体相互适合。药物分子中的各基团和原子的空间排列与受体相互适合。第29页，此课件共39页哦一、原子间距离对药效的影响：一、原子间距离对药效的影响：肽键间具有很规则的空间排列：肽键间具有很规则的空间排列：(1)a-螺旋的两个连续的螺圈间距离为螺旋的两个连续的螺圈间距离为5.3810-10m；(2)当蛋白质的肽链伸展到最长时，相邻两个肽键的距离约为当蛋白质的肽链伸展到最长时，相邻两个肽键的距离约为3.6110-10m。药物的两个特定原子间的距

27、离，恰好与这两个距离相近，药物的两个特定原子间的距离，恰好与这两个距离相近，或为其倍数。这种特定的原子间距离，使其电子密度分布可或为其倍数。这种特定的原子间距离，使其电子密度分布可适合于蛋白质部分的受体，形成复合物而产生药效。适合于蛋白质部分的受体，形成复合物而产生药效。第30页，此课件共39页哦二、立体异构对药效的影响：二、立体异构对药效的影响：立体异构：立体异构：1、分子式相同分子式相同 2、原子或原子团互相连接的次序相同原子或原子团互相连接的次序相同 3、空间的排列方式不同、空间的排列方式不同第31页，此课件共39页哦n n分子存在手性分子存在手性分子存在手性分子存在手性中心中心中心中心

28、n n两对映体互为实两对映体互为实两对映体互为实两对映体互为实物和镜像物和镜像物和镜像物和镜像n n相同的理化性相同的理化性相同的理化性相同的理化性质质质质n n生理活性有不生理活性有不生理活性有不生理活性有不同的情况同的情况同的情况同的情况n n刚性或半刚性系刚性或半刚性系刚性或半刚性系刚性或半刚性系统导致分子内旋统导致分子内旋统导致分子内旋统导致分子内旋转受到限制转受到限制转受到限制转受到限制n n理化性质和生理理化性质和生理理化性质和生理理化性质和生理活性都有较大差活性都有较大差活性都有较大差活性都有较大差别别别别药效构象：药物药效构象：药物药效构象：药物药效构象：药物与受体相互作用与受

29、体相互作用与受体相互作用与受体相互作用时，受体会发生时，受体会发生时，受体会发生时，受体会发生构象变化，柔性构象变化，柔性构象变化，柔性构象变化，柔性药物分子也会呈药物分子也会呈药物分子也会呈药物分子也会呈现各种构象，并现各种构象，并现各种构象，并现各种构象，并以某一构象与受以某一构象与受以某一构象与受以某一构象与受体部位结合。体部位结合。体部位结合。体部位结合。光学异构光学异构光学异构光学异构几何异构几何异构几何异构几何异构构象异构构象异构构象异构构象异构第32页，此课件共39页哦几何异构XZ-：作用于多巴胺受体，抗精神病药：作用于多巴胺受体，抗精神病药E-：作用于：作用于H1受体，抗组胺药

30、受体，抗组胺药第33页，此课件共39页哦光学异构具有同等的活性强度具有同等的活性强度第34页，此课件共39页哦光学异构作用相同，强弱不同作用相同，强弱不同D-肾上腺素肾上腺素 L-肾上腺素肾上腺素第35页，此课件共39页哦光学异构活性相反活性相反右旋：钙拮抗剂右旋：钙拮抗剂左旋：钙激动剂左旋：钙激动剂第36页，此课件共39页哦光学异构活性类型不同活性类型不同右丙氧芬镇痛活性是左丙氧芬的右丙氧芬镇痛活性是左丙氧芬的6倍，而无镇咳作用倍，而无镇咳作用左丙氧芬有强烈的镇咳作用。左丙氧芬有强烈的镇咳作用。第37页，此课件共39页哦在医药方面，大部分的手性药物必须拥有绝对的高光学纯度，因大部分情况下被抛

31、弃的另一种异构体有很高的副作用。沙利度胺（反应停）事件：沙利度胺（反应停）事件：20世纪60年代镇静药，减轻孕妇的妊娠反应。S-型：干扰胎儿发育，造成畸胎（海豹胎）；R-型：也有镇静作用，不会致畸胎。-促使手性药物和手性药理学的发展。促使手性药物和手性药理学的发展。乙胺丁醇（一种抗结核药）：乙胺丁醇（一种抗结核药）：一种异构体治疗肺结核，另一种可导致失明。甲氧萘丙酸甲氧萘丙酸,萘普生：萘普生：一种治疗关节炎疼痛，另一种异构体引发肝中毒且无止一种治疗关节炎疼痛，另一种异构体引发肝中毒且无止疼效果。疼效果。光学异构第38页，此课件共39页哦构象异构作用于作用于H2受体受体作用于作用于H1受体受体第39页，此课件共39页哦