血栓性微血管病课件.ppt

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1、关于血栓性微血管病第1页，此课件共49页哦血栓性微血管病溶血性尿毒症综合征血栓性血小板减少性紫癜恶性高血压 硬皮病肾危象妊娠肾病药物性内皮细胞损伤第2页，此课件共49页哦背景A 16 year old girlanemia,petechiae,fever and renal involvement“Acute febrile pleiochromic anemia withy hyaline thrombosis of terminal arterioles and capillaries”Moschowitz Arch Intern Med 1925;36:89-93Four similar

2、 casesAnemia and thrombocytopenic purpuraThrombi-agglutinating plateletsBaehr et al.Trans Assoc Am Phys 1936;51:43-58 第3页，此课件共49页哦Thrombotic thrombocytopenic purpura(TTP)Hemorrhagic diathesisGeneralized platelet thrombosisSinger et al.Blood 1947;2:542-554Thrombotic microangiopathy(TMA)Symmers.Br Med

3、 J 1952;2:897-903Hemolytic uremic syndrome(HUS)ThrombocytopeniaCoombs negative hemolytic anemiaRenal failureGasser et al.Schweiz Med Wochenschr 1955;85-905-909第4页，此课件共49页哦HUS血栓性微血管病血栓性微血管病TMATTPH因子因子突变突变硬皮病硬皮病妊娠妊娠恶性恶性高血压高血压血管炎血管炎肿瘤肿瘤/化疗化疗其它其它移植移植 第5页，此课件共49页哦发病机制Triggers of vascular injuryViruses(HI

4、V)Bacterial verotoxins/endotoxins Antibodies and immune complexesDrugs Congenital predisposing conditionsDecreased C3 levelsDecreased factor H bioavailability/activity Abnormal vWF cleaving protease activitiesvWF gene mutations(?)Loss of endothelial thromboresistanceLeukocyte adhesion to damaged end

5、otheliumComplement consumptionEnhanced vascular shear stressAbnormal vWF fragmentation血栓性微血管病（血栓性微血管病（TMA）第6页，此课件共49页哦一、内皮细胞损伤致病微生物大肠杆菌肺炎链球菌vWF剪切蛋白酶ADAMTS13缺乏抗体及免疫复合物药物第7页，此课件共49页哦大肠杆菌Verotoxin-producing E.coli(VTEC)感染E.coli-O157:H7有腹泻、出血性结肠炎的有腹泻、出血性结肠炎的HUS（D+HUS）90%为为VTEC感染感染其中其中70%为为O157:H7第8页，此课件

6、共49页哦VTECVerotoxin与粘膜细胞受体结合细胞死亡腹泻粘膜血管网O157:H7出血性结肠炎Verotoxin进入肠道血循环与粒细胞结合血管内皮系统HUS第9页，此课件共49页哦产神经氨酸酶（neuraminidase）肺炎链球菌RBC、PLT和内皮细胞膜均有TF（Thomsen-Friedenreich）抗原TF抗原被N-乙酰神经氨酸酶所覆盖正常人存在IgM抗TF抗原的抗体神经氨酸酶降解N-乙酰神经氨酸酶使TF抗原裸露神经氨酸酶RBC PLT 内皮细胞病内皮细胞病HUS第10页，此课件共49页哦vWF剪切酶ADAMTS13a new member of ADAMTS(a disin

7、tegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 motifs)zinc metalloprotease family基因定位 9(q34),编码1427aa调节vWF 活性ADAMTS13活性低-TTP自身抗体：见于70%-80%散发TTP基因突变：12个突变已经被发现Tsai JASN 2003;14:1072-1081第11页，此课件共49页哦抗体及免疫复合物抗体及免疫复合物可造成内皮细胞损伤同种异体器官移植的急性排异自身免疫性疾病如SLE肿瘤诱发的HUS抗内皮细胞抗体？儿童HUS-TTP：13/14为IgG和IgM型可以固定补体

8、第12页，此课件共49页哦特异性自身抗体 ADAMTS-13的自身抗体散发性TTP/HUS系统性红斑狼疮H因子的自身抗体散发性TTP/HUS第13页，此课件共49页哦药物抗肿瘤药物Mitomycin（MMC）：2%-10%BleomycinCisplatinCysA，FK506抗血小板药物Ticlopidine其它第14页，此课件共49页哦二、内皮细胞损伤的效应微血管内皮细胞有更多的verotoxin受体，更易造成PLT活化和血栓形成血小板粘附白细胞粘附消耗补体Von Willebrand Factor（vWF）异常异常释放：超大分子降解片段异常剪切力使vWF暴露蛋白酶切位点异常降解的vWF易

9、于结合到PLT受体，血栓形成第15页，此课件共49页哦三、遗传易感性自1980年，70个家系（140人）：HUS/TTPC3和H因子补体旁路途径中H因子可抑制补体激活H因子缺乏：可为常染色体显性或隐性遗传家族性HUS：C3，H因子vWF蛋白酶活性异常，如ADAMTS13降解正常大小为189、176、140kD超大分子PLT粘附血栓形成第16页，此课件共49页哦VWF In TTP UL-VWF multimers are observed in TTPThe thrombi in TTP are enriched in vwf and plateletsVWF is present on th

10、e surface of platelets?vwf-platelet binding?Lacked a putative depolymerase or reductase that decreased the size of VWF 第17页，此课件共49页哦ADAMTS13 Regulates the activity of VWFl lTsai HM,NEJMTsai HM,NEJM 第18页，此课件共49页哦Role of shear stress and ADAMTS13第19页，此课件共49页哦Moake NEJM 2002第20页，此课件共49页哦Blood,1 march 2

11、003第21页，此课件共49页哦VWF-CP and its inhibitors in other casesTiclopidine or clopidogrelMarrow or organ transplantationHellpSle Total-body irradiation or chemotherapyCancerHIVLiver diseasePhysiological condition第22页，此课件共49页哦肾脏病理-1肾小球GBM厚、双轨形成内皮细胞肿胀，内皮下增宽，内含疏松物质管腔狭窄、偶见血栓可有系膜溶解儿童肾小球病变重，成人多为小球缺血小动脉洋葱皮样改变节段纤维

12、素样坏死血管极血管瘤第23页，此课件共49页哦免疫病理小球、动脉及管腔内有FRA、IgM、C3、C1q沉积超微病理肾小球毛细血管内皮细胞肿胀内皮下到GBM：疏松、细绒线样、细颗粒样物质肾脏病理-2第24页，此课件共49页哦第25页，此课件共49页哦第26页，此课件共49页哦第27页，此课件共49页哦第28页，此课件共49页哦硬皮病硬皮病第29页，此课件共49页哦硬皮病硬皮病第30页，此课件共49页哦实验室检查PLT：2-10万/mm3Hb100g/LLDH、网织、间胆、游离Hb、结合珠蛋白破碎RBCCoombs test：阴性S.Pneumoniae相关HUS例外D+HUS：WBC、核左移第3

13、1页，此课件共49页哦临床表现Verotoxin相关的典型HUS不典型HUS急性TTP复发性TTP、家族性TTP/HUS第32页，此课件共49页哦Verotoxin相关的典型HUS多由E.coli O157:H7感染感染源：未煮熟的牛肉流行性与年龄相关：5岁为6.1/百万；50-59岁为0.5/百万D+HUS90%可以完全恢复便培养E.coli O157:H7阳性第33页，此课件共49页哦不典型HUS与D+HUS不同严重胃肠道症状急性无尿恶性高血压50%ESRD儿童S.Pneumoniae相关HUS第34页，此课件共49页哦急性TTP突发神经症状紫癜发烧第35页，此课件共49页哦治疗冰冻血浆疗

14、法非典型或成人HUS针对各种类型的治疗治疗过程由PLT和LDH监测Prevent or limit the cascade of that cause intravascular thrombosis and tissue injury第36页，此课件共49页哦Verotoxin相关的典型HUS（D+HUS）血浆治疗：不必要抗肠动力剂中毒性巨结肠抗菌素治疗VTEC感染使严重HUS的危险增加17倍已经形成的verotoxin从细菌的释放增加造成肠道E.coli O157:H7优势部分抗菌药可以诱发verotoxin2的基因并增加肠道中毒素水平第37页，此课件共49页哦如何阻断verotoxin到

15、脏器？Synsorb-PK 合成的具有重复碳水化合物决定基胶体硅口服结合verotoxin的树脂重组改良的E.coli 有类似verotoxin的受体口服吸收和中和verotoxinSTARFISH单价水溶性碳水化合物配基捕捉所有2种verotoxin的5种亚单位第38页，此课件共49页哦VTECVerotoxin与粘膜细胞受体结合细胞死亡腹泻粘膜血管网O157:H7出血性结肠炎Verotoxin进入肠道血循环与粒细胞结合血管内皮系统TMASynsorb-PKRM-E.coliSTARFISHSTARFISH第39页，此课件共49页哦非典型HUS血浆疗法首选禁用于S.Pneumoniae相关H

16、US正常人血浆有抗TF抗原的抗体S.Pneumoniae相关HUS抗生素洗涤RBC激素？第40页，此课件共49页哦急性TTP血浆疗法首选心肾功能差者输注时应注意负荷过重输血小板降低存活率和恢复的时间仅危及生命的出血才能考虑第41页，此课件共49页哦血浆抵抗的TMA成分血浆治疗冷沉淀去除大分子vWF多聚体、纤维蛋白原、纤连蛋白脾切除无益双肾切除2周内其它方法均无效第42页，此课件共49页哦继发性TMA妊娠相关的TMAHIV相关的TMA肿瘤/化疗相关TMA移植相关TMA复发（recurrent）新发（de novo）：急排、CysA、FK506第43页，此课件共49页哦妊娠相关的TMATTPHUS

17、HELLP综合征Hemolysis，elevated levels of liver enzymes and low platelet count第44页，此课件共49页哦血小板计数、LDH、破碎RBCTMA妊娠前2/3神经症状正常抗凝血酶III正常转氨酶妊娠后1/3高血压抗凝血酶III下降转氨酶升高蛋白尿产后6月内严重高血压血肌酐升高严重先兆子痫严重先兆子痫HELLP综合征综合征HUSTTP1。血浆置换、推迟分娩2。分娩可作为补救方案1。分娩2。分娩后48-72小时不 恢复可用血浆治疗血浆置换降血压治疗肾衰竭多预后良好如分娩及时多预后良好多遗留肾脏损害第45页，此课件共49页哦HELLP综合征诊断溶血：破碎RBC，LDH600u/LGPT70u/LPLT10万/mm3治疗终止妊娠是唯一选择：5%无效肼苯哒嗪/双肼苯哒嗪：首选降压药硫酸镁：惊厥、抽搐腹透-ARFPLT2万/mm3，可输注血小板分娩后48-72小时无效，血浆置换第46页，此课件共49页哦妊娠肾病妊娠肾病第47页，此课件共49页哦妊娠肾病妊娠肾病第48页，此课件共49页哦感感谢谢大大家家观观看看第49页，此课件共49页哦