低血糖合并慢性心力衰竭患者低血糖补充治疗的跨学科方法.docx

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1、低血糖合并慢性心力衰竭患者低血糖补充治疗的跨学科方法YanaAnfinogenova 1, et.al.【摘要】糖尿病需要进行长期降糖控制，这种控制必须表现出优异的疗效和平安性。在服用降糖药的患者 中，低血糖是与心律失常、血栓形成增加和交感神经负荷激活的特殊作用相关儿茶酚胺的常见死亡原因。 将仅仅局限于血糖控制转向多因素方法。在单个药物和类别的背景下，本文回顾了评估治疗慢性心力衰竭 药物代谢效应的跨学科策略，慢性心力衰竭可以表现出典型的低血糖病症。低血糖意识不清和心脏自主神 经病变进行了讨论。回顾了说明低血糖调节免疫反响的数据。强调肠道微生物群在改善糖尿病和充血性心 力衰竭患者健康中的潜在作用

2、。讨论了非糖尿病性充血性心力衰竭患者可能出现与甲状腺激素失衡相关的 危及生命的低血糖症的报告。基于HbAlc测量和适当药物治疗的常规血糖控制仍然是糖尿病管理的优先事 项。在易受感染的充血性心力衰竭患者中，应首选具有更平安特征的新型抗高血糖药物。多药相互作用必 须考虑。降低低血糖风险的新兴疗法、远程医疗，传感器技术和预测低血糖风险的基因测试可能有助于解 决慢性心力衰竭糖尿病患者低血糖的挑战。跨学科工作可能涉及心脏病学家、糖尿病学家/内分泌学家、免 疫学家、胃肠学家、微生物学家、营养学家、成像专家、遗传学家、远程医疗专家和其他相关专家。这篇 综述强调了对糖尿病合并充血性心力衰竭患者低血糖症的生理学

3、的系统性认识，但这方面的空白需要进一 步的发现。【关键词】慢性心力衰竭；糖尿病；低血糖症；低血糖意识不清；多学科的简介慢性的血糖异常是由胰腺分泌胰岛素的p细胞的缺少(T1D)或身体细胞对胰岛素的异常感知和葡萄糖 诱导的胰岛素释放(T2D)受损引起的。全世界患糖尿病的成人人数增加了 4倍，从1980年的1.08亿增加到 2014年的4.22亿。这些人中的大多数患有T2D病，导致心力衰竭、肾衰竭、失明、神经损伤、截肢、心脏 病发作和中风。不到一半的T2D病人控制了他们的血糖水平。与非糖尿病患者相比，糖尿病前期与不良心 血管事件的高风险相关。慢性心力衰竭是糖尿病的常见并发症。这是一种多系统疾病，伴有

4、高病症、激素紊乱、代谢失衡、内 皮功能障碍和全身低度炎症，其中促炎细胞因子发挥重要作用。目前，对于糖尿病人群的治疗还没有推荐 具体的治疗策略。许多有效的抗糖尿病药物不能给充血性心力衰竭患者带来益处大多数临床和实验 研究仍然以单病为中心，这被理解为对研究结果的狭义解释。糖尿病患者大量的单一疗法治疗缺乏疗效， 并且不能充分控制心血管并发症。对共病患者仅坚持单病种、单学科的方法，可能会对他们产生不良影响。考虑从血糖控制(目标血红蛋白Alc(HbAlc)浓度低于6.5-7.0%)转向多因素方法，因为强化血糖控制不 能改善充血性心力衰竭、心律失常和再梗塞率。临床指南糖尿病也建议在严重低血糖高风险患者中通

5、过转 低水平时，出汗模式会发生显著变化，因此奥斯陆大学和挪威国立医院的研究人员开发了一种出汗仪，为 糖尿病患者提供了一种无创检测低血糖的方法。该传感器足够灵敏，可成为防止临床严重低血糖症的抢先 工具。胰岛素治疗患者的低血糖发生率可以通过使用胰岛素泵来降低，胰岛素泵带有或不带有连续葡萄糖 监测器。多专业护理的协调对患有充血性心力衰竭的糖尿病患者的最先进的护理需要基于对心血管连续性的综合考虑的管理。在 我们看来，心脏病专家和内分泌学家应该为病人提供指导，而不是并行工作。多学科护理应基于确保不同 专家之间有效沟通和信息交流的协议，特别注重低血糖和其他并发症的预防和管理。建立这种综合护理可 能有助于防

6、止治疗的支离破碎。在医院或医疗中心，主任医师应鼓励团队合作，这可以通过指派一名心脏 病专家（或急诊医生）和一名内分泌学家参与aBbinarycoregroup八来促进；根据充血性心力衰竭（原发性心血管 疾病或糖尿病的并发症）的发病机理，这些专家中的每一位都可能成为Bahernating八团队的领导者。组长应 组织与相关专家的进一步互动和咨询，包括临床药理学家、神经病学家、肾病学家、眼科医生、妇科医生、 外科医生、护士以及所有与解决低血糖挑战特别相关的人员（图1）。这种多学科病例管理团队应定期或应要 求聚在一起，就患有充血性心力衰竭的糖尿病患者的治疗达成共识。可以成立一个多学科委员会来管理这 些

7、患者的低血糖症，以评估进展并指导团队工作。不同专业人员之间的相互交流有助于以几种具有不同作用靶点和作用机制的药物共同给药的平安性为 重点的最正确治疗。基于较低剂量个体药物的治疗方案应旨在降低并发症的发生频率和严重程度，这可能有 助于在不增加总剂量的情况下实现更好的血糖控制道德、心力衰竭和心血管后果。存在糖尿病时的充血性 心力衰竭管理和这些患者的康复是一个逐步的过程，其中每一步都应基于多模式方法。现有的多学科团队 工作方法为建立专门针对患有充血性心力衰竭的糖尿病患者的精细团队护理原那么奠定了基础。一系列现场 大赛演示和一个按需CME认证的网络课程旨在建立一个团队方法来管理低血糖症、共病和患者挑战

8、，代表 了帮助T2D患者的典范努力。本课程的教育目标陈述如下：在本活动结束后，参与者应能够展示以下能力：- 在对T2D患者进行持续管理时，在确定治疗方案和重新评估甘油三酯对患者的影响时，应考虑与当 前治疗药物相关的甘油三酯；- 将最新证据纳入当前指南，为T2D患者提供多方面、个性化的治疗方法，以维持血糖控制并减少微 和/或大血管并发症；- 通过个性化的患者教育和与护理团队的合作，增强患者的权能，解决障碍，实现最正确治疗结局。关注糖尿病患者充血性心力衰竭管理的类似继续医学教育举措是可取的。由英国联合糖尿病协会QBDS）领导的多学科团队，包括来自英国糖尿病协会的代表，已经制定了指导方针，为成人糖尿

9、病患者低 血糖症的医院管理提供治疗和管理建议。本文讨论了团队工作的某些方面，但没有为心力衰竭患者提供具 体的建议。低血糖症治疗的一般指南建议每个患者都应单独评估，并在必要时进行管理。强调糖尿病住院 专科护土的重要作用。作者鼓励同意局部指导方针，用于与包括心力衰竭在内的其他医学疾病相结合的低 血糖的自我管理。快速反响小组的概念是为匹兹堡大学分校医疗中心低血糖症的管理而提出的。成立了一个多学科委员 会，由内分泌学、护理学、药剂学、危重病医学和普通医学的代表组成。该委员会评估了低血糖事件的频 率，并提出和制定了低血糖治疗方案。低血糖原因的调查有助于指导该委员会处理高血糖的活动。低血糖 治疗方案的实施

10、与住院患者各年龄组低血糖发生频率和严重程度的降低相关。为了取得成功，委员会建议 （1）让直接参与日常工作计划的人员参与实施和传播；（2）在使用协议的情况下，就所有住院服务对医生 和护士进行教育；（3）加强关于成认和治疗缺氧症的教育；（4）以及培训所有新来的人员。开发和实施类似的 局部方案来管理充血性心力衰竭糖尿病患者的低血糖可能会有所帮助，因为这将允许进行进一步的荟萃分 析来选择最正确实践。医院医学协会对美国医院系统进行了一项调查，以确定跨学科葡萄糖管理团队中使用了哪些物理提供 者。这项调查的结果显示，成熟的血糖控制团队提供了有价值的服务，但在各种护理环境中，血糖管理最 佳实践的基础结构和责任

11、问题经常存在差距。作者强调团队内部的对话和经验对于开展最正确团队是非常重 要的。关于护理患有充血性心力衰竭的糖尿病患者，我们认为跨学科团队成员之间以及患者与团队之间的 对话至关重要。患者和家庭教育以及跨学科团队成员的教育对于在患有充血性心力衰竭的糖尿病患者中实 现最正确结果是必要的。糖尿病教育工作者可能在指导跨学科团队为患者制定护理计划中发挥重要作用。总结根据定义，共病的管理涉及多药疗法，需要团队合作。对现有文献的分析说明，在研究和临床实践中 需要采用多因素方法来改善糖尿病合并心力衰竭患者的治疗结果。跨学科工作可能涉及心脏病学家、糖尿 病学家/内分泌学家、免疫学家、胃肠学家、微生物学家、营养学

12、家、成像专家、遗传学家、远程医疗专家 和其他相关专家（图1）。耐心教育很重要。患有充血性心力衰竭的糖尿病患者如果能更好地了解如何识别低 血糖病症以及如何区分这些病症和充血性心力衰竭药物的副作用，将会受益匪浅。基于HbAlc测量和适当 药物治疗的常规血糖控制仍然是糖尿病管理的优先事项。在易受感染的充血性心力衰竭患者中，应首选具 有更平安特征的新型抗高血糖药物。必须考虑多药相互作用。许多小低血糖的发作是可以防止的，因此应 该尽一切努力来预防它们。这篇综述强调了糖尿病合并充血性心力衰竭患者低血糖病理生理学方面的系统 知识非常缺乏，我们的认识差距需要进一步的发现。为患有慢性心力衰竭的糖尿病患者建立跨学

13、科的护理 原那么是一项需要工作的任务，应从参与护理的所有各方之间的对话开始。 换到不太严格的血糖控制来预防低血糖。早期研究说明，糖尿病强化血糖治疗期间严重医源性低血糖的风 险增加了 25倍。后来的研究说明，在随机选择强化血糖控制的患者中，严重低血糖的风险增加了 2到3倍。 低血糖对T1D患者来说仍然是终身挑战，低血糖事件对心血管风险产生累积效应，对所有器官和组织产生 多重有害影响。在调整后的模型中，严重低血糖与12个月未能到达HbAlc目标有关，并且对于使用胰岛 素和胰岛素促分泌剂治疗的患者来说仍然是一个挑战。超过80%的T1D患者和近一半的T2D患者报告在 I个月内出现低血糖。低血糖的后果范

14、围从轻度到重度到昏迷、癫痫发作、认知障碍或与心律失常、血栓形 成或交感神经肾放电相关的致命后果。低血糖症、包括医源性低血糖症，在T1D患者和许多晚期T2D患者 中是致命的。在糖尿病控制和并发症研究（DCCT）中，8%的死亡归因于低血糖症。在心衰患者抗糖尿病药物治疗中，低血糖尤其是一个威胁生命和被低估的问题。在这类患者中，它通 常未被诊断且无病症。充血性心力衰竭低血糖的治疗涉及多药疗法，需要在糖化血红蛋白以外的管理中设 定个性化血糖目标。Rodriguez-Gutierrez等人建议将低血糖症视为糖尿病患者血糖控制最优化和个体化的质 量平衡测量方法。新型口服降糖药的实施为患有糖尿病的充血性心力衰

15、竭患者提供了新的治疗机会，但带来了挑战。低 血糖和低血糖意识不清的问题在这组患者中仍然非常重要，并且研究集中在这个话题上。更好地了解发病 机制、低血糖的危险因素以及平安的新疗法的详细知识对患有充血性心力衰竭的糖尿病患者时需要的。本文旨在强调心力衰竭住院患者的多学科特点。我们讨论低血糖与心律失常和血栓形成的关系；心血 管疾病中的低血糖现象；服用治疗充血性心力衰竭药物时低血糖的发生；低血糖对炎病症态的影响；具有 平安特性的新兴抗高血糖疗法；提议的基因测试；远程医疗；和传感器方法。文章强调了多学科方法治疗 糖尿病和低血糖的重要性，特别是在充血性心力衰竭患者中。低血糖病症尚未对服用各种药物的心力衰竭患

16、者的低血糖病症现象学进行系统研究，尽管这些病症可能会根据最 近低血糖的病史和服用的药物而发生显著变化。通常，如果血糖下降且浓度到达血糖阈值，就会出现低血 糖病症。低血糖症的病症可以是神经糖蛋白和自主神经。自主病症是由低血糖通过中枢神经系统介导的交 感神经肾放电引起的生理变化触发的。低血糖的自主（神经源性）病症包括肾上腺素能（心跳、颤抖/颤抖和神 经/焦虑感）和胆碱能（出汗、饥饿和刺痛感）。肾上腺素能病症发生在交感节后神经元和肾上腺髓质释放儿茶 酚胺时。胆碱能病症是由于交感节后神经兀释放乙酰胆碱引起的。中枢神经系统缺糖会引发神经糖病症。 主要的神经糖蛋白病症包括思维困难、感觉混乱、疲倦或昏昏欲睡

17、、虚弱、温暧、虚弱和头晕。有证据表 明，神经糖蛋白病症是由交感神经而不是肾上腺髓质激活引起的。相反，血浆去甲肾上腺素和血液动力学 反响是由于肾上腺髓质而不是交感神经激活。葡萄糖敏感神经元可作为糖尿病及相关疾病（包括低血糖症） 的潜在治疗靶点。这些神经元存在于大脑的不同区域，包括下丘脑和纹状体。颈动脉体也被报道在体外和 体内模型中都有一个低葡萄糖传感器。颈动脉体在交感神经激活中起着至关重要的作用，是一个有希望的 潜在治疗靶点。在充血性心力衰竭、T1D和晚期T2D患者中，出现了低血糖症的病症。低血糖意识不清是由交感神经 肾反响减少引起的，也是由于医源性低血糖复发恶性循环导致自主神经衰竭的一种表现。

18、低血糖意识不清 发生在严重心肌缺血性泌尿系统疾病或选择性自主泌尿系统疾病的患者中，这些患者仅表现为肾上腺素能 与低血糖反响相反的缺陷。治疗充血性心力衰竭的药物，如P受体阻滞剂，通常会降低对低血糖的认识， 这将在后面进一步讨论。低血糖意识不清与心脏自主神经病变DCCT/糖尿病干预和并发症流行病学研究（EDI。说明，被诊断患有心脏自主神经病变的个体具有更高 的心血管事件长期风险。这种联系取决于代谢记忆效应，这是T1D中长期心血管风险和心脏自主神经病变 的主要决定因素。心脏自主神经病变影响感知接近低血糖的能力，而对于患者，尤其是心血管风险高的患 者，识别接近低血糖的迹象至关重要。40-70岁T1D和

19、T2D患者心脏自主神经病变的患病率分别为38%和 44%0在动物模型中，糖尿病自主神经病变先于心脏问题，如动脉硬化和心脏肥大。心脏自主神经病变显著 损害心肌功能和血流，并增强心脏异常，而低血糖事件对心脏功能有不利影响。低血糖相关的自主神经功 能衰竭是由最近之前的低血糖引起的，既可能是不适应的，也可能是不适应的。持续的严重神经胶质瘤综 合和神经内分泌反响损害低血糖意识和适应性。医源性低血糖症也是不适应的，因为它会引起心律失常， 在严重病例中，它与包括心律失常死亡在内的致命后果有关。在患有充血性心力衰竭的糖尿病患者中，复 发性医源性低血糖和由此导致的低血糖相关自主神经衰竭也是因为这些条件导致动脉粥

20、样硬化恶化，所以 不适应。另一方面，低血糖相关的自主神经衰竭似乎是适应性，因为它与严重低血糖本身导致的死亡率降 低有关。对患有充血性心力衰竭的糖尿病患者来说，心脏自主神经病变的控制是有希望的。通过分析心电图的 收缩-舒张间期相互作用特征，可以检测到这种情况。收缩-舒张间期与心脏自主神经病变的进展相关。研究 这一方面有助于进一步探索心律失常和心力衰竭中心脏自主神经病变相关的脆弱性。成像方式也有助于检 测心脏自主神经病变。通过使用I碘苇胭闪烁显像，有直接证据说明胰岛素治疗的非胰岛素依赖型糖尿 病低血糖症患者的心脏交感神经被去神经。止电子发射断层扫描/核磁共振成像研究可以提供生理和解剖信 息的同时采

21、集，这可以增强对糖尿病神经病变的理解。低血糖意识不清可以逆转。防止医源性低血糖可能 足以逆转低血糖的临床综合征。低血糖症的精心预防很大程度上恢复了警告病症和肾上腺素反响。一个病 例报告说明，单个供体、边缘剂量的同种异体胰岛移植可以逆转低血糖意识不清的情况。至少一项研究表 明茶碱可以改善低血糖意识。在患有慢性冠状动脉功能不全和严重左心室功能障碍的患者中，自主神经系 统的状态可以通过经皮电刺激迷走神经耳支的过程无创地非药理学地得到纠正。代谢记忆也可以被调节。 一种新的具有抗氧化特性的DPP-4抑制剂柔红霉素可以克服T2D人内皮细胞的代谢记忆效应在 DCCT/EDIC队列中发现T1D中持续的脱氧核糖

22、核酸甲基化和代谢记忆之间的联系后，可能很快会发现新 的治疗靶点。无病症低血糖发作的临床意义尚不清楚。未来的研究包括持续的血糖监测，以确定病症性低血糖事件 的现象学和临床意义的共病患者。我们认为检测心脏自主神经病变可以鉴别出有高血糖意识不清综合征风 险的CHF糖尿病患者。心脏自主神经病变的早期诊断和治疗可能改善这些患者的预后。低血糖与心律失常的风险相关心衰、心绞痛、心肌梗死、卒中、房颤、室速是低血糖的典型心脏并发症。然而，还没有系统的研究 来说明低血糖和心律不齐之间的关系在CHF患者。根据对人类和动物的研究，低血糖引起的交感肾上腺放 电可导致糖尿病患者突然死亡。即使在完整的心脏中，低血糖也会引起

23、心动过速、心动过缓和心脏传导阻 滞。在胰岛素依赖型糖尿病患者中，房颤可作为低血糖的并发症发生，有证据说明，代谢控制的波动，而 不是高血糖本身，会导致心律失常。相应地，心房颤抖和室性心律失常显著增加了心力衰竭患者的死亡率。 血糖的快速波动使心肌电不稳定，使心脏变得脆弱，特别是在已有冠状动脉疾病和自主神经病变的患者中。 低血糖引发的交感神经反响增加了 Ca2+超载引起心律失常的风险，这发生在交感神经药物和过度的肾上腺 素能刺激的存在下。低血糖可能与两个主要的促心律失常途径有关：由于刺激肾上腺素能系统导致动作电 位延长导致QT间期延长(获得性QT综合征)和ca2+超载。心电图发现低血糖可导致早发性房

24、室收缩和室 性收缩，但进展性房室传导阻滞和心动过缓的顺序多发生在死亡之前。在年轻的糖尿病患者中，低血糖会 导致获得性长QT综合征。在本实验中，糖尿病患者和健康人的中度低血糖相关性显著延长了校正的QT间 期(QTc)。由低血糖引起的心脏复极异常局部是由于交感神经激活引起的循环钾的减少。然而，交感肾上腺 系统也对心肌产生直接影响。另一方面，抗心律失常可引起低血糖，从而形成心律失常和低血糖的恶性循 环。例如，双毗胺(class 1AAAM)的治疗作用是通过阻断心脏中快速的钠通道来介导的，但它同时也阻断了 胰腺细胞中的K通道，从而增加了胰岛素分泌导致低血糖、昏迷和神经损伤。低血糖与血栓形成有关目前还没

25、有系统的研究来说明低血糖与CHF患者血栓形成之间的关系。慢性和急性低血糖的实验研究 说明，这些状态是动脉粥样硬化血栓形成的危险因素。低血糖对凝血细胞阶段的影响仍有争议。然而，有 证据说明，急性胰岛素诱导的低血糖对止血蛋白产生不利影响，破坏其平衡，使其处于血栓形成前的低纤 溶状态。体外研究说明，由于凝血因子水平的改变，在低血糖1周后纤维蛋白溶解仍处于正常状态。高心 血管事件风险的糖尿病患者的空腹血糖低与凝血酶的生成增加和更耐纤溶的少孔血栓的形成有关。另一方 面，低血糖发作可模仿中风，需要根据血糖检测进行鉴别诊断。低血糖调节免疫反响低血糖事件导致细胞炎症功能普遍增强。外周血免疫细胞的体外刺激提供了

26、证据，说明糖尿病患者严 重低血糖事件和心血管死亡率增加之间的关联可能局部由低血糖诱发的炎症来解释。这一概念基于对健康 志愿者和T1D患者在高胰岛素正常血糖.低血糖夹期间获得的外周血单核细胞和单核细胞的研究，T1D患 者具有正常的低血糖意识和受损的低血糖意识。该研究说明，低血糖在健康对照参与者和具有正常低血糖 意识的患者中触发白细胞增多，但在意识受损的患者中不触发白细胞增多，这说明反调节激素反响可能是 低血糖诱发的炎症反响的关键调节剂。白细胞数量的增加与肾上腺素对低血糖的反响密切相关。低血糖促 进边缘池中特定白细胞亚群的发动，并有助于促炎。低血糖诱发的炎症变化可促进持续的炎病症态。当持 续时，与

27、低血糖相关的增强炎症，可能有助于糖尿病患者动脉粥样硬化的发生。低血糖受损的患者是否受 益于对低血糖反响的较低炎症仍不清楚。另一方面，慢性心力衰竭进展中的主动角色炎症作用还没有得到 很好的理解。更复杂的是代谢者的研究。文献说明充血性心力衰竭与预测临床结果的循环炎症细胞因子有 关。炎症是心力衰竭恶化过程中由高肿瘤坏死因子和细菌感染介导的关键特征。在糖尿病中，炎症是由 代谢触发的，被称为炎症。有趣的是，所有现有的抗糖尿病药物（二甲双弧、硫代喋咻二酮、DPP4抑制剂、 肠促胰岛素激动剂）和生活方式干预如运动和热量限制都显示出抗炎活性。通过调节非克汀病底物，DPP-4 抑制剂通过细胞因子、趋化因子和神经

28、肽溶解炎症、免疫和血管功能的生理分裂发挥免疫调节活性。DPP- 4抑制剂还调节内皮祖细胞、炎症途径和缺血反响。已经提出了一个新概念，即基于内皮功能调节和/或增强炎症来开发治疗糖尿病的新疗法。综述糖尿病 治疗的新策略及其对内皮功能障碍的影响。几组药物如抗炎药、NLRP3炎症体抑制剂（膳食植物化学物质， 主要是黄烷醇）、AGE抑制剂、PKC抑制剂、血管内皮生长因子抑制剂、PARP抑制剂、Rho相关激酶（ROCK） 抑制剂、AMPK激活剂和抗氧化剂都很受关注。在这些对内皮有影响的药物类别中，ROCK抑制剂如Y- 27632和法舒地尔已显示出对心血管疾病（包括动脉粥样硬化和充血性心力衰竭的有希望的治疗

29、优势，以及 冠状动脉粥样硬化患者的显著有益作用。关注在心力衰竭、糖尿病和肥胖症风险中炎症和代谢性炎症的作 用的研究可能整合治疗目标，并提供新的评估治疗进展的工具。甲状腺激素和低血糖症在没有糖尿病的患者中，心力衰竭可能与低血糖有关，这类患者的不友好性很高。临床医师应仔细调 查这些患者低血糖的病因。特别是，存在严重低血糖、乳酸酸中毒、弥散性血管内凝血、多器官衰竭和快 速恶化的典型甲状腺疾病。心力衰竭可能会由于供氧缺乏而导致无氧代谢增加；乳酸清除率降低可能会加 重乳酸酸中毒，并导致低血糖症的同时开展。甲状腺机能减退也可能有低血糖症。在接受糖尿病治疗的患 者中，自发性低血糖和低血糖易感性增加之间的区别

30、尚不清楚。糖尿病患者低血糖发作的频率或严重程度 突然增加，不能用饮食、体力活动或降糖药物剂量的变化来解释，必须对其进行甲状腺功能减退评估。治疗慢性心力衰竭和低血糖风险的药物与非糖尿病患者相比，糖尿病患者不太可能接受收缩性心力衰竭的有效治疗，这可能是由于肾素-血管 紧张素醛固酮系统阻滞的不良反响和/或不耐受率增加，以及糖尿病患者肾脏疾病的患病率增加。充血性心 力衰竭患者常用的药物包括血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、p阻断剂、钙通道阻断剂、 盐皮质激素受体激动剂、脏屈嗪/二硝酸异山梨酯、利尿剂、伊伐布雷定、地高辛、他汀类药物和硝酸盐。 内分泌学家现在担忧的是低血糖，而不是这些药物对患

31、者的糖尿病影响。为了找到治疗充血性心力衰竭和 低血糖事件的单个药物和药物类别之间的关联数据，我们使用电子数据库（Pubmed/Medlinel966-2017和科 学网1975-2017）进行了搜索。数据搜索项是糖尿病、低血糖、低血糖意识不到、心力衰竭以及单个药物和 药物类别的名称。文献说明，心力衰竭的初始治疗应该从血管紧张素转换酶抑制剂开始，因为这些药物发挥心脏保护作 用，并可能对代谢产生积极影响。MICRO-HOPE. EUROPA和ATLAS试验显示，服用雷米普利、培珠普 利和赖诺普利的糖尿病患者效果良好。然而，服用血管紧张素转换酶抑制剂的患者，在同时使用抗糖尿病 药和其他药物的患者中，

32、尤其是在服用磺酰服、二甲双眼、非铜体抗炎药和吠喃妥因的患者中，可能会出 现严重低血糖。使用血管紧张素转换酶抑制剂的患者出现严重低血糖症的风险增加。与严重低血糖症相关 的单独血管紧张素转换酶抑制剂包括卡托普利89, 9（）%、依那普利和雷米普利（病例报告）。低血糖症2名 患者和服用抑制剂的患者发病率较高可以用以下事实来解释：抑制剂可能导致胰岛素敏感性暂时增加，与 低血糖症风险较高相关。数据显示卡托普利没有减弱低血糖症的病症和激素反响。ARB降低了心力衰竭患者（包括糖尿病患者）的住院率、死亡率和发病率。有趣的是，氯沙坦的短期治 疗稍微减弱了低血糖症的病症和激素反响，但是没有关于ARB与严重低血糖症

33、相关的报道。有数据说明0 受体阻滞剂不会恶化T2D和收缩性心力衰竭患者的血糖控制。大规模临床试验的荟萃分析显示p受体阻滞 剂改善了这些患者的预后。|3受体阻滞剂，如比索洛尔、卡维地洛、奈必洛尔和美托洛尔，可以平安地用于 糖尿病人群心力衰竭的治疗然而，P受体阻滞剂可以掩盖低血糖的病症（震颤、出汗、心跳加快和焦虑）, 因此患者会忽略这种危及生命的病症。使用P受体阻滞剂的糖尿病患者严重低血糖的发生率明显高于未使 用0受体阻滞剂的患者。有趣的是，在健康志愿者中，琥珀酸美托洛尔可增强和延长出汗，因此低血糖的 病症未被掩盖，并且不会对中度低血糖的意识产生负面影响。然而，服用这种药物的患者可能会出现严重 低

34、血糖症。血管扩张p受体阻滞剂对葡萄糖的作用明显优于非血管扩张P受体阻滞剂。卡维地洛减少了 T2D 和充血性心力衰竭患者从阿替洛尔、美托洛尔和比索洛尔转换后低血糖发作的频率和持续时间。防止噬嗪 类利尿剂和|3受体阻滞剂的联合治疗是合理的，因为这两种药物都可能导致糖尿病。利尿剂MRA（安体舒 通和依普利酮）、氢化可的松和曝嗪类似乎与严重低血糖症无关。弓|达帕胺被认为是代谢中性的。在抗糖尿 病药物的使用者中，双尿速尿与低血糖症有关。在心力衰竭中，胰岛素抵抗可能与低血糖有关。糖尿病患 者中的西格列汀可以改善血糖控制，降低低血糖风险。伊伐布雷定和地高辛似乎与低血糖症无关。钙离子 通道阻滞剂似乎是复发性低

35、血糖发生的保护因素。抗感染药的使用可能会增加严重低血糖的风险。使用格 列毗嗪酰胺腺等抗感染治疗有低血糖的风险。接受多种疗法的T2D患者可能会出现与左氧氟沙星相关的严 重低血糖。降低低血糖风险的新兴疗法有助于更好地解决糖尿病并发症（包括低血糖挑战）的研究迫在眉睫，这对脆弱的充血性心力衰竭患者 尤为重要。最近报道的降低风险的糖尿病药物包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂和钠.葡萄糖共转运 蛋白2型抑制剂。胰高血糖素样肽-1改善胰腺0细胞的胰岛素分泌，缓解高血糖症。GLP-1信号显示对心 血管系统的有益作用。在心力衰竭患者中，输注GLP-1发挥心脏保护作用。对GLP-1受体的刺激在T2D具

36、 有多效性，并且在低血糖方面似乎是平安的。其作用包括调节胰岛激素和诱导饱腹感，然而，由于酶失活 和快速清除，饱腹感不会持续很长时间。这些问题已经通过GLP-1与热敏弹性蛋白样多肽的重组融合得以 解决。在动物研究中，这种制剂的单次皮下注射提供了 10至17天的治疗性GLP-1。一项大型回顾性分析 显示，与使用其他降糖药物的患者相比，使用GLP-1类似物艾塞那肽的患者心血管事件显著减少。在充血 性心力衰竭的动物模型中，GLP-1类似物改善心脏功能和形态学，并改善高血糖症和高胰岛素血症。在起 搏诱导型心肌病的动物模型中，重组GLP-1通过增加心肌葡萄糖摄取的机制改善左心室功能。塞马鲁肽, 一种GLP

37、-1类似物，半衰期延长。在T2D心血管风险较高的患者中，包括心力衰竭患者，服用塞马鲁肽的 患者心血管事件发生率明显低于服用抚慰剂的患者。然而，塞马鲁肽有副作用，可能会阻止人们坚持治疗。 在T2D患者中，与抚慰剂相比，GLP-1类似物利拉鲁肽显著降低了心血管原因、非致死性心肌梗死或非致 死性卒中的死亡风险。利拉鲁肽的给药与严重低血糖风险的显著降低有关。有证据说明，GLP-1受体激动剂利辛那肽在最近一次急性冠状动脉事件后对T2D患者的心血管结局具 有平安的药理学特征和有益的作用。对6068名患者的随机研究说明，利辛那肽的给药与此类患者严重低血 糖、心力衰竭住院或严重不良事件的增加率无关。该制剂的平

38、安性与抚慰剂相似。与接受抚慰剂的患者相 比，接受SGLT2抑制剂治疗的患者因心力衰竭和肾功能丧失住院的风险较低，尽管这些发现没有统计学意 义。canagliflozin研究没有报告低血糖风险超过抚慰剂。人胰高血糖素受体是一种由胰高血糖素激活并调节葡萄糖释放的乙肝蛋白偶联受体。Li等人提出了关 于分子在活化过程中的活化机理和形成动力学的报告，该报告是基于加速分子动力学模拟、平均力计算的 潜力、互相关分析和社区网络分析进行研究的。这项研究提供了对调节机制的深入了解，并说明人类的学 习接受能力是第二大目标。考虑到隹葡萄糖蛋白偶联的胰高血糖素受体在心脏和其他器官中表达，它也可 能是心脏功能障碍的一个有

39、希望的药物靶点。乙类受体的一个全新变构结合位点的发现使得该受体的结构 药物设计成为可能，。新的小分子药物正在开发中，因为它们比模拟肽激素更容易设计。自然论文描述了葡 萄糖代谢中涉及的受体结构，为寻找治疗糖尿病的新方法大有希望。小分子药物将为调节葡萄糖稳态提供 新的治疗机会。硫氧还蛋白相互作用蛋白也称为维生素D上调蛋白或硫氧还蛋白结合蛋白-2。这种分子是硫氧还蛋白 的生理抑制剂，在糖尿病和心血管疾病中受到病理抑制。在动物模型中，Txnip抑制在缺血/再灌注损伤中 发挥心脏保护作用。糖尿病和心血管疾病的治疗剂疾病调节Txnip表达。这些药物包括钙通道阻滞剂、 血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素ii

40、受体阻滞剂、GLP-1激动剂和胰岛素。有朝一日，血栓素释放肽 可能成为治疗冠心病合并糖尿病患者的统一分子靶点。有趣的是，动物们认为T1D和T2D表型可以通过 快速模仿来验证。四天禁食模拟饮食诱导逐步的遗传和生化变化，导致胰岛素分泌P细胞的产生，类似于 观察胰腺发育的。为了降低低血糖风险，开发了新的胰岛素制剂。特别是，不管T1D或T2D如何，在用胰 岛素去封堵器治疗期间记录的低血糖症少于甘精胰岛素UlOOo这种差异可能是由胰岛素脱气剂具有两倍长 的半衰期(25.4小时)、更平坦的胰岛素作用曲线和更小的可变性来解释的。冠心病患者应防止或谨慎使用糖尿病、哮喘、不确定性或有利于心血管或死亡的风险益处。

41、这些药物 包括磺酰版类、嚷唾烷二酮类、胰岛素类和二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂和阿格列汀，虽然使用DPP-4抑制 剂的患者低血糖发生率与抚慰剂相似，但明显低于磺酰胭类和美格列版。睡嚏烷二酮类药物应用于降血糖 控制，因为它们会显著增加心力衰竭的风险。在与磺酰胭类、二甲双服和舒林联合使用的单一疗法中，施 用这些药物可能会导致体重增加和体液潴留。噬喋烷二酮类化合物的重量增加可能是由几个相互作用的因 素引起的，例如钠的肾排泄减少，钠和自由水潴留增加。二甲双服几项临床试验说明，二甲双弧在队列中对患有心力衰竭的糖尿病患者具有良好的耐受性，并降低了死 亡率。二甲双胭可能增加乳酸酸中毒的风险，尽管临床试验

42、没有发现服用二甲双胭或抚慰剂的患有心力衰 竭的乳酸性糖尿病患者的乳酸性酸中毒率有显著差异。美国食品和药物管理局(FDA)现在允许心力衰竭患 者谨慎使用二甲双月瓜。有趣的是，双胭二甲双胭除了具有抗高血糖、免疫调节和抗衰老的作用外，还调节微生物群，这在包 括T2D和充血性心力衰竭在内的各种疾病中都有影响。784名人类骨代谢综合征患者的研究提供了二甲双 胭治疗效果的支持。二甲双胭的有益作用是通过短链脂肪酸产生和微生物群相关机制介导的。二甲双胭在 一定程度上缓解了 T2D肠道菌群失调导致的菌群失调。基因测试预测低血糖风险由于遗传多态性会影响低血糖的风险，因此提出了糖尿病的药物遗传学治疗方案和抗糖尿病药

43、物的疗 效。不管药物治疗如何，高血管紧张素转换酶活性和血管紧张素转换酶基因的等位基因的存在预示着T1D 的严重低血糖发生率很高。药物遗传学方法对于服用磺酰腺类药物的患者可能是合理的，因为与严重低血 糖事件相关的心血管疾病风险增加。CYP2C9,编码一种重要的细胞色素P450酶，是目前唯一的影响 磺酰胭类药物疗效(根据HbAlc降低)和磺酰麻类药物摄入介导的低血糖症的基因。*CYP2C9的*2和*3等 位基因与任何低血糖风险增加相关，包括低血糖作为抗糖尿病药物的主要副作用。基于在俄罗斯进行的七 项研究，莫西肯等人说明磺“尿类药物处方频率高，CYP2c9多态性广泛，磺月尿类药物药效学和CYP2c9

44、基 因型之间有很强的相关性。作者开发了一种基于遗传检测的磺版类药物处方算法。针对俄罗斯人的CYP2C9 导向磺胭类药物处方的建议方法可能会被翻译成其他人群。考虑到充血性心力衰竭患者低血糖发作的危险, 类似的方法可能对这一高危人群有所帮助。法规要求T2D的新药不应增加心血管风险。药物遗传学方法有 助于通过预测心血管结局来开展前列腺炎治疗，并在药物开发过程的早期验证治疗目标。最近的研究允许 识别一种低频错义变体(Ala316Thrrsl0305492)在编码与空腹血糖降低和T2D风险相关的GLP-1受体的基因 中。这个次要等位基因也与预防心脏病有关。该研究确定了一种对冠心病有保护作用的降糖GLPJ

45、受体变 异体。目前还不清楚当使用二甲双肌:和格列叱嗪时，基因检测是否能改善临床结果并具有本钱效益。然而， 了解人类对二甲双月瓜和格列吐嗪急性反响的遗传学研究(糖-MGH, NCTO1762046)仍在进行，并继续创造新 的遗传资源和二甲双胭给药后的生化数据。远程医疗和传感器技术对未接受胰岛素治疗的T2D患者的一年观察显示，与未接受自我监测的患者相比，自我监测血糖的患 者低血糖发生率没有显著改善。这可以通过以下事实来解释：当通过自我监测血糖来检测高血糖和低血糖 时，患者解决问题的技能很差。创新的方法可以加强血糖控制。对照试验(#ISRCTN71674628)证明，支持远 程监测可显著改善T2D患者血糖控制。糖尿病患者的连续血糖监测器(CGMs)已经存在了 15年，并有一定 的患者群补偿。大多数临床试验和最近的临床试验的荟萃分析一致显示，与降低血糖事件相关的血糖控制 有显著改善。CGMs系统包括已建立的细针型植入式传感器，最近还引入了一种持续的葡萄糖跟踪器，该 跟踪器可以贴在用户的皮肤上，并通过应用程序监测血液。在后一种情况下，贴片底部的微结构感测间质 液中的葡萄糖浓度，并将其传输至app然后，Braw八数据被发送到云中并进行分析。用户的最新个性化实时 代谢洞察有助于稳定糖浓度。然而，由于本钱和法规的瓶颈，这些系统仍被大量使用。当血糖接近危险的