细胞增殖调控与癌细胞课件.ppt
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1、关于细胞增殖调控与癌细胞现在学习的是第1页,共59页第一节第一节细胞增殖的调控细胞增殖的调控第二节第二节癌细胞癌细胞现在学习的是第2页,共59页第一节第一节细胞增殖调控细胞增殖调控MPF的发现及其作用的发现及其作用P34cdc2激酶的发现及其与激酶的发现及其与MPF的关系的关系周期蛋白周期蛋白CDK和和CDK抑制因子抑制因子细胞周期运转调控细胞周期运转调控其他因素在细胞周期调控中的作用其他因素在细胞周期调控中的作用现在学习的是第3页,共59页细胞周期中的检验点细胞周期中的检验点细胞周期检验点是细胞周期调控的一种机制细胞周期检验点是细胞周期调控的一种机制细胞周期检验点是细胞周期调控的一种机制细胞
2、周期检验点是细胞周期调控的一种机制,主要是确保周主要是确保周主要是确保周主要是确保周期每一时相事件的有序、全部完成并与外界环境因素相联系。期每一时相事件的有序、全部完成并与外界环境因素相联系。期每一时相事件的有序、全部完成并与外界环境因素相联系。期每一时相事件的有序、全部完成并与外界环境因素相联系。GG1 1/S/S检验点检验点检验点检验点:startstart点点点点(酵母酵母酵母酵母)或或或或R R点点点点(动物动物动物动物),控制细胞由静止状态的,控制细胞由静止状态的,控制细胞由静止状态的,控制细胞由静止状态的GG1 1进入进入进入进入DNADNA合成期,检查合成期,检查合成期,检查合成
3、期,检查DNADNA是否损伤?细胞外环境是否适宜?是否损伤?细胞外环境是否适宜?是否损伤?细胞外环境是否适宜?是否损伤?细胞外环境是否适宜?GG2 2/M/M检验点检验点检验点检验点:是决定细胞一分为二的控制点,检查:是决定细胞一分为二的控制点,检查:是决定细胞一分为二的控制点,检查:是决定细胞一分为二的控制点,检查DNADNA是是是是 否损伤?细胞体积是否足够大?否损伤?细胞体积是否足够大?否损伤?细胞体积是否足够大?否损伤?细胞体积是否足够大?中中中中-后期检验点后期检验点后期检验点后期检验点(纺锤体组装检验点):检查染色体是否完(纺锤体组装检验点):检查染色体是否完(纺锤体组装检验点):
4、检查染色体是否完(纺锤体组装检验点):检查染色体是否完全分离。全分离。全分离。全分离。现在学习的是第4页,共59页一、一、MPF的发现及其作用的发现及其作用(Maturation-promotingfactor(Maturation-promotingfactor,Mitosis-promotingfactor)Mitosis-promotingfactor)卵细胞促成熟因子卵细胞促成熟因子卵细胞促成熟因子卵细胞促成熟因子或细胞促分裂因子或或细胞促分裂因子或或细胞促分裂因子或或细胞促分裂因子或MM期促进因子期促进因子期促进因子期促进因子MM期细胞与期细胞与期细胞与期细胞与G1G1、S S、G2
5、G2期细胞融合诱导期细胞融合诱导期细胞融合诱导期细胞融合诱导PCCPCC(早熟染色体凝缩):(早熟染色体凝缩):(早熟染色体凝缩):(早熟染色体凝缩):提示提示提示提示MM期细胞存在诱导期细胞存在诱导期细胞存在诱导期细胞存在诱导PCCPCC的因子的因子的因子的因子现在学习的是第5页,共59页(a)(a)用非洲爪蟾用非洲爪蟾用非洲爪蟾用非洲爪蟾MM期的卵细胞细胞提取物注射非洲爪蟾的卵母细胞期的卵细胞细胞提取物注射非洲爪蟾的卵母细胞期的卵细胞细胞提取物注射非洲爪蟾的卵母细胞期的卵细胞细胞提取物注射非洲爪蟾的卵母细胞,注射注射注射注射的细胞提取物驱使卵母细胞进入的细胞提取物驱使卵母细胞进入的细胞提取
6、物驱使卵母细胞进入的细胞提取物驱使卵母细胞进入MM期期期期,使核破裂使核破裂使核破裂使核破裂,并形成纺锤体。并形成纺锤体。并形成纺锤体。并形成纺锤体。(b)(b)用细用细用细用细胞间期的提取物注射卵母细胞胞间期的提取物注射卵母细胞胞间期的提取物注射卵母细胞胞间期的提取物注射卵母细胞,不能驱使卵母细胞进入不能驱使卵母细胞进入不能驱使卵母细胞进入不能驱使卵母细胞进入MM期。期。期。期。现在学习的是第6页,共59页MPF的生化实质的生化实质MPFMPF是一种使多种底物蛋白磷酸化的是一种使多种底物蛋白磷酸化的是一种使多种底物蛋白磷酸化的是一种使多种底物蛋白磷酸化的蛋白激酶:蛋白激酶:蛋白激酶:蛋白激酶
7、:MM期周期蛋白依赖性蛋白期周期蛋白依赖性蛋白期周期蛋白依赖性蛋白期周期蛋白依赖性蛋白激酶激酶激酶激酶(Cyclin-dependentprotein(Cyclin-dependentproteinkinasekinase,),由,由,由,由Cyclin-CdkCyclin-Cdk形形形形成的复合物。成的复合物。成的复合物。成的复合物。MPF=p34MPF=p34cdc2cdc2蛋白激酶蛋白激酶蛋白激酶蛋白激酶(Cdk1)+cyclinB(Cdk1)+cyclinB周期蛋白周期蛋白周期蛋白周期蛋白 启动细胞从启动细胞从启动细胞从启动细胞从G2G2期进入期进入期进入期进入MM期的相关事件。期的相
8、关事件。期的相关事件。期的相关事件。现在学习的是第7页,共59页2001年年10月月8日美国人日美国人LelandHartwell、英国人、英国人PaulNurse、TimothyHunt因对细胞周期调控机因对细胞周期调控机理的研究而荣获诺贝尔生理医学奖。理的研究而荣获诺贝尔生理医学奖。现在学习的是第8页,共59页二、周期蛋白二、周期蛋白 特点:在细胞周期中呈周期性变化。含有一段约特点:在细胞周期中呈周期性变化。含有一段约特点:在细胞周期中呈周期性变化。含有一段约特点:在细胞周期中呈周期性变化。含有一段约100100个氨基酸的保个氨基酸的保个氨基酸的保个氨基酸的保守序列,称为周期蛋白框,介导周
9、期蛋白与守序列,称为周期蛋白框,介导周期蛋白与守序列,称为周期蛋白框,介导周期蛋白与守序列,称为周期蛋白框,介导周期蛋白与CDKCDK结合。结合。结合。结合。作用作用作用作用:激活:激活:激活:激活CDKCDK,引导,引导,引导,引导CDKCDK作用于不同底物。作用于不同底物。作用于不同底物。作用于不同底物。G1G1型周期蛋白在细胞周期中存在的时间相对较短,型周期蛋白在细胞周期中存在的时间相对较短,型周期蛋白在细胞周期中存在的时间相对较短,型周期蛋白在细胞周期中存在的时间相对较短,MM型周期蛋白型周期蛋白型周期蛋白型周期蛋白在细胞周期中则相对稳定。在细胞周期中则相对稳定。在细胞周期中则相对稳定
10、。在细胞周期中则相对稳定。现在学习的是第9页,共59页图图14-4部分周期蛋白分子结构特征部分周期蛋白分子结构特征现在学习的是第10页,共59页不同类型的周期蛋白不同类型的周期蛋白时时时时 相相相相 蛋白激酶蛋白激酶蛋白激酶蛋白激酶 周期蛋白周期蛋白周期蛋白周期蛋白 GG2 2MM Cdk1Cdk1周期蛋白周期蛋白周期蛋白周期蛋白A A,BBGG1 1 Cdk2Cdk2周期蛋白周期蛋白周期蛋白周期蛋白D1D1,D2D2,D3D3GG1 1SS Cdk2Cdk2周期蛋白周期蛋白周期蛋白周期蛋白EESSCdk2Cdk2周期蛋白周期蛋白周期蛋白周期蛋白AA?Cdk3Cdk3?GG1 1 Cdk4Cd
11、k4周期蛋白周期蛋白周期蛋白周期蛋白D1D1,D2D2,D3D3现在学习的是第11页,共59页现在学习的是第12页,共59页四、四、CDK和和CDK抑制因子抑制因子 细胞周期蛋白依赖性激酶细胞周期蛋白依赖性激酶细胞周期蛋白依赖性激酶细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependentkinase(cyclin-dependentkinase,CDK)CDK)。只有与细胞周期蛋白结合才具有激酶的活性。只有与细胞周期蛋白结合才具有激酶的活性。只有与细胞周期蛋白结合才具有激酶的活性。只有与细胞周期蛋白结合才具有激酶的活性。已知的已知的已知的已知的CDKCDK均含有一段相似的激酶结构域,这一区域有
12、一均含有一段相似的激酶结构域,这一区域有一均含有一段相似的激酶结构域,这一区域有一均含有一段相似的激酶结构域,这一区域有一段保守序列,即段保守序列,即段保守序列,即段保守序列,即PSTAIREPSTAIRE,与周期蛋白的结合有关。,与周期蛋白的结合有关。,与周期蛋白的结合有关。,与周期蛋白的结合有关。细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子(细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子(细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子(细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子(CDKinhibitor,CDKICDKinhibitor,CDKI)对细胞周期起负调控作用,如。)对细胞周期起负调控作用,如。)对细胞周期起负调控作用,如。)对细胞周期
13、起负调控作用,如。现在学习的是第13页,共59页五、细胞周期运转调控五、细胞周期运转调控Cyclin-Cdk-Cyclin-Cdk-调控细胞周期的引擎调控细胞周期的引擎调控细胞周期的引擎调控细胞周期的引擎:不同的周期蛋白与不同的:不同的周期蛋白与不同的:不同的周期蛋白与不同的:不同的周期蛋白与不同的CDKCDK结合,构成不同的结合,构成不同的结合,构成不同的结合,构成不同的Cyclin-CdkCyclin-Cdk;不同的不同的不同的不同的Cyclin-CdkCyclin-Cdk在不同在不同在不同在不同的时相表现活性,影响不同的下游事件。的时相表现活性,影响不同的下游事件。的时相表现活性,影响不
14、同的下游事件。的时相表现活性,影响不同的下游事件。uuG2/MG2/M期转化与期转化与期转化与期转化与CDK1CDK1激酶的关键性调控作用激酶的关键性调控作用激酶的关键性调控作用激酶的关键性调控作用 CDK1CDK1激酶使一些激酶使一些激酶使一些激酶使一些蛋白磷酸化蛋白磷酸化蛋白磷酸化蛋白磷酸化如将核纤层蛋白磷酸化导致核纤如将核纤层蛋白磷酸化导致核纤如将核纤层蛋白磷酸化导致核纤如将核纤层蛋白磷酸化导致核纤层解体、核膜消失;将层解体、核膜消失;将层解体、核膜消失;将层解体、核膜消失;将H1H1磷酸化导致染色体的凝缩等。磷酸化导致染色体的凝缩等。磷酸化导致染色体的凝缩等。磷酸化导致染色体的凝缩等。
15、uuMM期周期蛋白与分裂中期向分裂后期转化期周期蛋白与分裂中期向分裂后期转化期周期蛋白与分裂中期向分裂后期转化期周期蛋白与分裂中期向分裂后期转化uuG1/SG1/S期转化与期转化与期转化与期转化与G1G1期周期蛋白依赖性期周期蛋白依赖性期周期蛋白依赖性期周期蛋白依赖性CDKCDK激酶激酶激酶激酶现在学习的是第14页,共59页(一)(一)(一)(一)G2/MG2/M期转化与期转化与期转化与期转化与CDK1CDK1激酶的关键性调控作用激酶的关键性调控作用激酶的关键性调控作用激酶的关键性调控作用周期蛋白在周期蛋白在CDK1激酶活性调节中的作用激酶活性调节中的作用CDK1(Cdc2)CDK1(Cdc2
16、)激酶激酶激酶激酶()与周期蛋白()与周期蛋白()与周期蛋白()与周期蛋白B B(CyclinB)(CyclinB)结合结合结合结合,CyclinCyclinB B在在在在G1G1期开期开期开期开始合成,通过始合成,通过始合成,通过始合成,通过S S期到期到期到期到G2G2期达到最大含量,期达到最大含量,期达到最大含量,期达到最大含量,MPFMPF开始表现激酶开始表现激酶开始表现激酶开始表现激酶活性,到活性,到活性,到活性,到G2G2晚期晚期晚期晚期MPFMPF活性到达最大活性到达最大活性到达最大活性到达最大并维持到并维持到并维持到并维持到MM期的中期期的中期期的中期期的中期阶段阶段阶段阶段现
17、在学习的是第15页,共59页CDK1激酶活性的调控激酶活性的调控磷酸化磷酸化磷酸化磷酸化去磷酸化去磷酸化去磷酸化去磷酸化CDK1CDK1激酶的活性除与周期蛋白激酶的活性除与周期蛋白激酶的活性除与周期蛋白激酶的活性除与周期蛋白B B结合外结合外结合外结合外,还需要其它因素的参与还需要其它因素的参与还需要其它因素的参与还需要其它因素的参与现在学习的是第16页,共59页(二)(二)M期周期蛋白与分裂中期向分裂后期转期周期蛋白与分裂中期向分裂后期转化化细胞周期运转到中期后,细胞周期运转到中期后,细胞周期运转到中期后,细胞周期运转到中期后,MM期期期期周期蛋白周期蛋白周期蛋白周期蛋白A A和和和和B B
18、降解,降解,降解,降解,CDK1CDK1激酶活性丧失,蛋白去磷酸化,细胞周期由中期激酶活性丧失,蛋白去磷酸化,细胞周期由中期激酶活性丧失,蛋白去磷酸化,细胞周期由中期激酶活性丧失,蛋白去磷酸化,细胞周期由中期向后期转化。向后期转化。向后期转化。向后期转化。分裂后期促进因子(分裂后期促进因子(分裂后期促进因子(分裂后期促进因子(anaphasepromotingcomplexAPCanaphasepromotingcomplexAPC)活性)活性)活性)活性与与与与周期蛋白周期蛋白周期蛋白周期蛋白A A和和和和B B降解密切相关降解密切相关降解密切相关降解密切相关,是分裂中期向分裂后期转化的是分
19、裂中期向分裂后期转化的是分裂中期向分裂后期转化的是分裂中期向分裂后期转化的关键关键关键关键因素因素因素因素。现在学习的是第17页,共59页细胞周期中周期蛋白水平的调节细胞周期中周期蛋白水平的调节泛素泛素由由76个氨基酸个氨基酸组成,高度保守,组成,高度保守,普遍存在于真核细普遍存在于真核细胞。共价结合泛素胞。共价结合泛素的蛋白质能被蛋白的蛋白质能被蛋白酶体识别和降解,酶体识别和降解,这是细胞内短寿命这是细胞内短寿命蛋白和一些异常蛋蛋白和一些异常蛋白降解的普遍途径。白降解的普遍途径。现在学习的是第18页,共59页(三)(三)(三)(三)G1/SG1/S期转化与期转化与期转化与期转化与G1G1期周
20、期蛋白依赖性期周期蛋白依赖性期周期蛋白依赖性期周期蛋白依赖性CDKCDK激酶激酶激酶激酶G1G1期周期蛋白主要包括周期蛋白期周期蛋白主要包括周期蛋白期周期蛋白主要包括周期蛋白期周期蛋白主要包括周期蛋白D D、E E和和和和A A。q cyclinDcyclinDCDK4CDK4或或或或CDK6CDK6复合物:复合物:复合物:复合物:G1G1期期期期qqcyclinEcyclinECDK2CDK2复合物:复合物:复合物:复合物:G1/SG1/S期期期期qqcyclinAcyclinACDK2CDK2复合物:复合物:复合物:复合物:DNADNA复制因子复制因子复制因子复制因子RF-ARF-AS S
21、期期期期现在学习的是第19页,共59页cell cycle regulation酵母酵母酵母酵母动物动物动物动物现在学习的是第20页,共59页六、六、其他因素在细胞周期调控中的作用其他因素在细胞周期调控中的作用现在学习的是第21页,共59页现在学习的是第22页,共59页 p53蛋白在细胞周期调控中的作用蛋白在细胞周期调控中的作用 抑癌基因蛋白抑癌基因蛋白抑癌基因蛋白抑癌基因蛋白-p53-p53蛋白在出现损伤蛋白在出现损伤蛋白在出现损伤蛋白在出现损伤DNADNA时时时时,稳定性提高稳定性提高稳定性提高稳定性提高,提高了浓度。提高了浓度。提高了浓度。提高了浓度。p53p53作为作为作为作为转录激活
22、因子诱导转录激活因子诱导转录激活因子诱导转录激活因子诱导p21p21CIPCIP的表达的表达的表达的表达,p21,p21CIPCIP是细胞周期蛋白是细胞周期蛋白是细胞周期蛋白是细胞周期蛋白-蛋白激酶的抑制因子蛋白激酶的抑制因子蛋白激酶的抑制因子蛋白激酶的抑制因子,它能它能它能它能够抑制够抑制够抑制够抑制Cdk1-,Cdk2-,Cdk3-,Cdk4-Cdk1-,Cdk2-,Cdk3-,Cdk4-周期蛋白复合物周期蛋白复合物周期蛋白复合物周期蛋白复合物,p21,p21CIPCIP同这些同这些同这些同这些Cdk-Cdk-周期蛋白复周期蛋白复周期蛋白复周期蛋白复合物结合后使细胞阻止在合物结合后使细胞阻
23、止在合物结合后使细胞阻止在合物结合后使细胞阻止在G1G1期或期或期或期或G2G2期期期期,抑制肿瘤的发生抑制肿瘤的发生抑制肿瘤的发生抑制肿瘤的发生。现在学习的是第23页,共59页第二节第二节 癌癌 细细 胞胞 比喻比喻比喻比喻:动物体(人):动物体(人):动物体(人):动物体(人)一个特殊的一个特殊的一个特殊的一个特殊的“社会社会社会社会”(societysociety);细胞细胞细胞细胞 “社会社会社会社会”中的个体(中的个体(中的个体(中的个体(individualsindividuals);原则原则原则原则 “个体个体个体个体”的自我牺牲(的自我牺牲(的自我牺牲(的自我牺牲(self-s
24、acrificeself-sacrifice);癌细胞癌细胞癌细胞癌细胞 “社会社会社会社会”中的中的中的中的“不轨分子不轨分子不轨分子不轨分子”(违反上述原(违反上述原(违反上述原(违反上述原 则,则,则,则,“疯狂增殖疯狂增殖疯狂增殖疯狂增殖”)。)。)。)。相关事件相关事件相关事件相关事件:基因突变;:基因突变;:基因突变;:基因突变;DNADNA复制;复制;复制;复制;DNADNA修复;细胞周期;修复;细胞周期;修复;细胞周期;修复;细胞周期;细胞凋亡;细胞分化;基因调控;细胞凋亡;细胞分化;基因调控;细胞凋亡;细胞分化;基因调控;细胞凋亡;细胞分化;基因调控;现在学习的是第24页,共
25、59页 过程过程:致癌因子(致癌因子(致癌因子(致癌因子(carcinogenscarcinogens):环境的,遗传的,内源的,):环境的,遗传的,内源的,):环境的,遗传的,内源的,):环境的,遗传的,内源的,相关基因(相关基因(相关基因(相关基因(cancer-critical genescancer-critical genes)的突变)的突变)的突变)的突变基因突变的积累基因突变的积累基因突变的积累基因突变的积累基因表达谱式的改变基因表达谱式的改变基因表达谱式的改变基因表达谱式的改变细胞活动的异常(周期,粘附性,凋亡,移动性,细胞活动的异常(周期,粘附性,凋亡,移动性,细胞活动的异常
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