血管靶向药物研究进展讲稿.ppt

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1、关于血管靶向药物研关于血管靶向药物研究进展究进展第一页，讲稿共五十页哦血管靶向药物研究新进展血管靶向药物研究新进展1.肿瘤抗血管理论的提出2.恩度在肺癌领域的应用研究及优化策略3.恩度治疗肺外肿瘤的应用研究第二页，讲稿共五十页哦肿瘤抗血管生成理论的提出肿瘤抗血管生成理论的提出JUDAHFOLKMAN第三页，讲稿共五十页哦传统抗肿瘤药物的治疗理念传统抗肿瘤药物的治疗理念烷化剂、铂类：结烷化剂、铂类：结合各个阶段的合各个阶段的DNADNA使使之失活之失活抗癌抗生素：来自微生物，结合抗癌抗生素：来自微生物，结合DNADNA、自由基、金属离子结合、膜结合、自由基、金属离子结合、膜结合等等抗细胞增殖作用

2、抗细胞增殖作用植物类：干扰微管系植物类：干扰微管系统导致细胞分裂增殖统导致细胞分裂增殖受阻受阻抗代谢药：干扰核酸抗代谢药：干扰核酸/蛋蛋白质的合成白质的合成/代谢代谢第四页，讲稿共五十页哦抗细胞增殖药物的局限性抗细胞增殖药物的局限性抗增殖药物仅作用抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药，细胞可产生耐药，缺乏靶向性，难以缺乏靶向性，难以避免的细胞毒性避免的细胞毒性肿瘤血管异常，血浆渗漏肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压组织压，乏氧，乏氧，药物递送药物递送残存的肿瘤细胞继续得残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长到血供，恢复生长！肿瘤微环境的重要性肿瘤微环境的重要性肿瘤微环境的重要

3、性肿瘤微环境的重要性疗效瓶颈、易复发疗效瓶颈、易复发难控制难控制第五页，讲稿共五十页哦长期以来，缓解率(RR=CR+PR)一直被作为评价恶性肿瘤疗效的标准但许多肿瘤RR虽然提高，却因肿瘤复发或治疗的毒副作用而致生存时间缩短。对于晚期非小细胞肺癌，第8周DCR（CR+PR+SD）是比传统肿瘤缓解率更佳的生存预测指标肿瘤控制的意义：疾病控制率肿瘤控制的意义：疾病控制率(DCR)是优于传统肿瘤缓解率是优于传统肿瘤缓解率(CR+PR)的临的临床获益预测指标床获益预测指标3项含铂化疗方案随机试验984例NSCLC患者的数据这给我们一个提示：对于恶性肿瘤，治疗的目的不再只是这给我们一个提示：对于恶性肿瘤，

4、治疗的目的不再只是“破坏破坏”而在乎而在乎“控制控制”，若只是一味的追求肿瘤的缓解率，若只是一味的追求肿瘤的缓解率(CR+PR)并不一定能带来真正的临床获益。并不一定能带来真正的临床获益。第六页，讲稿共五十页哦 21世纪初新一代靶向化疗药物不断出现，如易瑞沙/特罗凯（EGFR TK酶抑制剂），爱必妥（抗EGFR单克隆抗体）等以肿瘤细胞特异性的基因/蛋白/激素等为靶点，抑制肿瘤细胞生长、增殖的过程提高疗效，减少副作用抗细胞增殖药物的发展抗细胞增殖药物的发展靶向化疗药物的缺陷（局限性）：靶向化疗药物的缺陷（局限性）：仅能杀伤肿瘤细胞，对肿瘤细胞赖以生长的微环境几乎没有作用仅能杀伤肿瘤细胞，对肿瘤细

5、胞赖以生长的微环境几乎没有作用仅能杀伤肿瘤细胞，对肿瘤细胞赖以生长的微环境几乎没有作用仅能杀伤肿瘤细胞，对肿瘤细胞赖以生长的微环境几乎没有作用 难以长期稳定维持疗效（难以长期稳定维持疗效（难以长期稳定维持疗效（难以长期稳定维持疗效（肿瘤易复发难控制的难题、耐药肿瘤易复发难控制的难题、耐药肿瘤易复发难控制的难题、耐药肿瘤易复发难控制的难题、耐药）分子靶向药物的问世分子靶向药物的问世第七页，讲稿共五十页哦Anti-Angiogenesis plus strategyAnti-AngiogenesisAnti-Angiogenesis内皮细胞群内皮细胞群（微环境）（微环境）肿瘤细胞群肿瘤细胞群（肿瘤

6、细胞本身）（肿瘤细胞本身）肿瘤组织肿瘤组织抗细胞增殖治疗抗细胞增殖治疗抗血管生成治疗抗血管生成治疗肿瘤抗血管生成治疗联合策略肿瘤抗血管生成治疗联合策略关注肿瘤微环境、全方位打击关注肿瘤微环境、全方位打击第八页，讲稿共五十页哦9恩度抗血管生成作用于微环境恩度抗血管生成作用于微环境抗增殖药物仅作用于抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药可产生耐药肿瘤血管异常，血浆渗漏肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压组织压，乏氧，药物递送，乏氧，药物递送残存的肿瘤细胞继残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复续得到血供，恢复生长生长 肿瘤血管的退化肿瘤血管的退化切断肿瘤细胞营养供给切断肿瘤细胞营养供给

7、恩度（恩度（Endostar）存活血管的正常化存活血管的正常化血浆渗漏血浆渗漏组织间压组织间压乏氧改善、药物递送乏氧改善、药物递送抑制新生和再生血管抑制新生和再生血管的生长的生长持续抑制残存和新生持续抑制残存和新生肿瘤细胞肿瘤细胞恩度联合化疗恩度联合化疗1 1 2肿瘤治疗的新理念肿瘤治疗的新理念肿瘤治疗的新理念肿瘤治疗的新理念第九页，讲稿共五十页哦恩度治疗实体瘤应用研究新进展恩度治疗实体瘤应用研究新进展1.肿瘤抗血管生成理论提出2.恩度在肺癌领域的应用研究及优化策略3.恩度治疗肺外肿瘤的应用研究第十页，讲稿共五十页哦11ASCO2005恩度恩度III期临床试验期临床试验Results of P

8、hase III trial of EndostarTM(rh-endostatin,YH-16)in advanced non-small cell lung cancer(NSCLC)patients恩度联合恩度联合NP方案治疗晚期方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心随机、双盲、对照、多中心期临床研究期临床研究Sub-category:Non-Small Cell Lung Cancer Category:Lung Cancer Meeting:2005 ASCO Annual Meeting Session Type and Session Title:General Post

9、er Session,Lung Cancer Abstract No:7138 Citation:Journal of Clinical Oncology,2005 ASCO Annual Meeting Proceedings.Vol 23,No.16S,Part I of II(June 1 Supplement),2005:7138 Author(s):Y.Sun,J.Wang,Y.Liu,X.Song,Y.Zhang,K.Li,Y.Zhu,Q.Zhou,L.You,C.Yao 第十一页，讲稿共五十页哦患患者者生生存存率率(%)时间时间(月月)0361291518 9.9个月个月14.8

10、7个月个月恩度组恩度组对照组对照组4.97个月个月1.00.80.60.40.20.0OSIII期临床：恩度联合化疗显著延长期临床：恩度联合化疗显著延长晚期晚期NSCLC患者患者OS王金万，孙燕等，中国肺癌杂志王金万，孙燕等，中国肺癌杂志 2005；8:283-290NP 恩度恩度NPP值值中位生存时间（月）中位生存时间（月）14.879.900.0000（总人群（总人群*）*总人群包括鳞癌和非鳞癌的患者总人群包括鳞癌和非鳞癌的患者总人群包括鳞癌和非鳞癌的患者总人群包括鳞癌和非鳞癌的患者第十二页，讲稿共五十页哦13ASCO2010-恩度恩度IV期临床试验期临床试验恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺

11、癌恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌期临床研究期临床研究第十三页，讲稿共五十页哦研究设计研究设计开放、大样本、多中心单臂试验开放、大样本、多中心单臂试验晚期晚期NSCLC入组入组2725例例临床分期临床分期a：145例例(5.34%)b：674例例(24.81%)：1898例例(69.86%)均为不能均为不能/不愿手术或放疗患者不愿手术或放疗患者联合用药联合用药NP：34.06%GP：35.82%DP：16.18%TP：12.40%初复治初复治初治：初治：1621例例(59.66%)复复治：治：1096例例(40.34%)初复治比例初复治比例1.48：1 主要终点主要终点:安全性、安全性、OS、

12、TTP 次要终点：次要终点：RR、CBR恩度恩度IV期期第十四页，讲稿共五十页哦15远期疗效远期疗效项目项目PPS95%CIMST（月）（月）17.5716.51,18.981年生存率年生存率 63.68%2年生存率年生存率 39.79%m-TTP（月）（月）7.377.01,7.8617.57月月7.37月月恩度恩度IV期期第十五页，讲稿共五十页哦腺癌腺癌(95%CI)鳞癌鳞癌(95%CI)TTP7.577.04，8.267.346.746.74，8.328.32恩度恩度IV期试验：鳞癌患者同样受益期试验：鳞癌患者同样受益Results of phase IV clinical trial

13、of endostar with chemotherapy for treatment of(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598第十六页，讲稿共五十页哦恩度恩度IV期试验：老年患者同样获益期试验：老年患者同样获益项目项目NSurvivalTTPMedian95%CI1 yr（SD）2 yr(SD)Median95%CI65岁岁170718.3216.68,19.9364.58(1.25)39.30(2.09)7.276.88,7.8665岁岁53116.4814.24,18.2960.87(2.26)40.81(2.88)7.766.97,8.42项目Hazard rati

14、o95%CI65岁 VS 65岁1.0330.884,1.206Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598*总人群包括鳞癌和非鳞癌的老年患者总人群包括鳞癌和非鳞癌的老年患者总人群包括鳞癌和非鳞癌的老年患者总人群包括鳞癌和非鳞癌的老年患者（总人群（总人群*）第十七页，讲稿共五十页哦恩度突破化疗瓶颈，改写了治疗图景恩度突破化疗瓶颈，改写了治疗图景20051990s1980s1970sBSC 2-5monthsSingle-a

15、gent platinum：6-8monthsplatinum-based doublets：8-10monthsEndostar+NP14.87months单药顺铂与单药顺铂与BSC比较明比较明显改变病人的生存显改变病人的生存含铂类两药方案明显含铂类两药方案明显优于单药方案优于单药方案第三代方案生存时间相似，第三代方案生存时间相似，生存期瓶颈生存期瓶颈恩度联合化疗突破晚期恩度联合化疗突破晚期NSCLC一年总生存一年总生存Endostar+platinum-based doublets17.57months2010Results of phase IV clinical trial of en

16、dostar with chemotherapy for treatment of(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598王金万，孙燕等，中国肺癌杂志王金万，孙燕等，中国肺癌杂志 2005；8:283-290第十八页，讲稿共五十页哦19200620072008200920102011恩度连续恩度连续6年被年被NCCN推荐为推荐为NSCLC一线治疗选择一线治疗选择第十九页，讲稿共五十页哦恩度治疗实体瘤应用研究新进展恩度治疗实体瘤应用研究新进展1.恩度抗血管生成治疗机制回顾2.恩度在肺癌领域的应用研究及优化策略3.恩度治疗肺外肿瘤的应用研究第二十页，讲稿共五十页哦恩度治疗恶性胸腹腔

17、积液的多中心临床研究恩度治疗恶性胸腹腔积液的多中心临床研究A组：胸腔恩度给药组：胸腔恩度给药,45mg/次，腹腔次，腹腔给药给药60mg/次，次，d1,d4,d7；3次为次为1个个疗程，最多疗程，最多2个疗程个疗程病理组织学或细胞学确诊病理组织学或细胞学确诊的的胸腹部或盆腔恶性肿胸腹部或盆腔恶性肿瘤瘤中等量以上的中等量以上的胸腹腔积液胸腹腔积液年龄年龄18岁岁75周岁；周岁；ECOG评分评分02分；分；预计生存期预计生存期2个月个月分层因素分层因素a.初治初治vs.复治复治b.胸腔积液胸腔积液vs.腹腔积腹腔积 液液主要评价指标主要评价指标：ORR次要评价指标次要评价指标：TTP，PFS，EO

18、RTC-QLQ C3.0和安全性（和安全性（NCI-CTC V3.0）B组：胸腹腔组：胸腹腔PDD,均为均为40mg/次，次，d1,d4,d7；3次为次为1个疗程，最多个疗程，最多2个疗程个疗程C组：胸腔恩度给药组：胸腔恩度给药45mg/次，腹腔给次，腹腔给药药60mg/次，同时次，同时PDD 40mg/次，次，d1,d4,d7；3次为次为1个疗程，最多个疗程，最多2个疗程个疗程 1:1:1R第二十一页，讲稿共五十页哦疗效初步评价（基线）疗效初步评价（基线）n样本量:可评估共252例患者，其中A组91例，B组78例，C组83例n分层分析:n完成治疗分析u 完成1疗程治疗病例：69例u 完成2疗

19、程治疗病例:167例n脱落病例：16例合计初治复治胸水胸水12510124腹水腹水1279235第二十二页，讲稿共五十页哦未完成未完成2疗程治疗原因分析疗程治疗原因分析第二十三页，讲稿共五十页哦疗效初步评价疗效初步评价-全部患者全部患者例数例数疗效评价疗效评价ORRP值值CRPRSDPDA组组9193634749%AvsB 0.0762B组78523341036%C组8353730651%CvsB 0.0600第二十四页，讲稿共五十页哦疗效初步评价疗效初步评价-分层分析（胸水）分层分析（胸水）例数例数疗效评价疗效评价ORRP值值CRPRSDPDA组4332214358%AvsB 0.0986B

20、组4031218438%C组组4222414162%CvsB 0.0473第二十五页，讲稿共五十页哦疗效初步评价疗效初步评价-分层分析（腹水）分层分析（腹水）例数例数疗效评价疗效评价ORRP值值CRPRSDPDA组组4861420442%AvsB 0.3365B组3821016632%C组4131313539%CvsB 0.4894第二十六页，讲稿共五十页哦疗效初步评价疗效初步评价-分层分析（初治）分层分析（初治）例数例数疗效评价疗效评价ORRP值值CRPRSDPDA组组6752526645%AvsB 0.0475B组6141330828%C组组6542922551%CvsB 0.0086第二

21、十七页，讲稿共五十页哦疗效初步评价疗效初步评价-分层分析（复治）分层分析（复治）例数例数疗效评价疗效评价ORRP值值CRPRSDPDA组组244118163%AvsB 0.8851B组171104265%C组18188150%CvsB 0.3796第二十八页，讲稿共五十页哦安全性安全性AE数据数据AE名称A组（N=91）B组（N=78）C组（N=83）发生例数发生率%发生例数发生率%发生例数发生率%疼痛33.333.811.2发热44.422.689.6咳嗽33.30033.6食欲不振66.645.122.4恶心、呕吐55.519241214腹痛3.84.433.800腹泻3.8045.100

22、低白蛋白血症44.40022.4乏力88.881056白细胞降低44.422.600中性粒细胞降低44.411.300血小板下降22.20000尿素氮升高22.233.811.2肌酐升高22.222.622.4电解质紊乱11.122.611.2心率失常11.10011.2第二十九页，讲稿共五十页哦安全性安全性SAE数据数据中心名称中心名称入组编入组编号号组别组别随机日期随机日期SAE日期日期SAE描述描述与药物关与药物关系系转归转归吉林省肿瘤002C组2011-4-222011-4-28肠梗阻可能有关症状消失032B组2011-9-122011-9-27死亡无关133A组2012-3-2720

23、12-4-30死亡可能有关275A组2013-3-222013-4-7死亡无关临沂肿瘤080C组2011-12-312012-1-9死亡无关182C组2012-7-282012-8-2肠梗阻无关症状消失哈医一院089A组2012-1-162012-2-18死亡无关安医附院107C组2012-2-152012-3-23死亡无关192B组2012-8-102012-9-25死亡无关八一医院117C组2012-2-222012-3-2呼吸困难无关死亡复旦肿瘤144C组2012-4-192012-4-16死亡无关237C组2012-12-42012-12-11急性肾功能不全可能有关症状消失安徽省立15

24、5A组2012-5-102012-6-1死亡无关唐都医院293C组2013-4-222013-4-25死亡可能有关第三十页，讲稿共五十页哦研究的初步结论研究的初步结论p恩度单药治疗恶性浆膜腔积液，安全有效；p初治患者恩度组和恩度联合顺铂组的疗效优于顺铂单药组；p在胸水中，恩度联合顺铂组疗效优于单用顺铂，恩度单药组也显示出较好的疗效。第三十一页，讲稿共五十页哦恩度恶性黑色素瘤临床试验恩度恶性黑色素瘤临床试验J Clin Oncol 30,2012(suppl;abstr 8554)Randomized,double-blind,andmulticenterphaseIItrialofRandom

25、ized,double-blind,andmulticenterphaseIItrialofrh-endostatinplusdacarbazineversusdacarbazinealoneasrh-endostatinplusdacarbazineversusdacarbazinealoneasfirst-linetherapyforthepatientswithadvancedmelanoma.first-linetherapyforthepatientswithadvancedmelanoma.(NCT00813449)北京肿瘤医院 (郭军)安徽医科大学第一附属医院、苏州大学第一附属医

26、院、云南肿瘤医院中山大学肿瘤医院、天津肿瘤医院、解放军八一医院第三十二页，讲稿共五十页哦Study DesignFirst Scheduled Tumor Assessmenttumorprogression or dose-limiting toxicityPreviouslyuntreatedmetastaticMelanoma(N=110)RBaseline Tumor AssessmentScreeningRepeated cyclesEndostar 7.5 mg/m2D 1-14 q3wPlacebo d1-14 q3w Repeated cycles=blindedrandomi

27、zation(1:1)RDacarbazine 250 mg/m2d1-5 q3wDacarbazine 250 mg/m2d1-5 q3wWk6Wk 1Q6 wks Scheduled Tumor AssessmentTreatment schedule Without progression or dose limiting toxicityFollow upJ Clin Oncol 30,2012(suppl;abstr 8554)第三十三页，讲稿共五十页哦恩度治疗恶性黑色素瘤临床试验恩度治疗恶性黑色素瘤临床试验(NCT00813449)censoredcensoredcensoredc

28、ensoredEndostarEndostarPlaceboPlacebomPFS 5.0ms vs.1.5msmPFS 5.0ms vs.1.5msLog rank Log rank P P=0.004=0.004No.of patients in follow upEndostar+DTICPlacebo+DTIC565429182511175124729351404020202020201010101010J Clin Oncol 30,2012(suppl;abstr 8554)PFS(last follow up 2011-11-30)第三十四页，讲稿共五十页哦恩度恩度联合联合DTI

29、C一线治疗恶性黑色素瘤显一线治疗恶性黑色素瘤显著延长著延长OSEndostar+dacarbazinePlacebo+dacarbazine565454454243313919341127111491910118107967610324321101010Patients at Risk,nEstimated Survival Rate,%Placebo+Dacarbazine(n=54)Endostar+Dacarbazine(n=56)Yr 122.251.0Yr 28.910.2censoredcensoredcensoredcensoredPlacebo+DacarbazinePlace

30、bo+DacarbazineEndostar+DacarbazineEndostar+DacarbazineOSMedian OS:16mos vs.7mosMedian OS:16mos vs.7mosP=0.003 P=0.003 Breslow testBreslow test J Clin Oncol 30,2012(suppl;abstr 8554)(last follow up 2011-11-30)第三十五页，讲稿共五十页哦Adverse EventsPlacobo+Dacarbazine(n=54)Endostar+Dacarbazine(n=56)Total EventsGr

31、ade 3/4 EventsTotal EventsGrade 3/4 EventsAll events900822Drug-related events760802*Treatment-related deaths0-0-*Grade eventsGrade events：increased transaminase and thrombocytopeniaincreased transaminase and thrombocytopenia Safety OverviewSafety OverviewJ Clin Oncol 30,2012(suppl;abstr 8554)第三十六页，讲

32、稿共五十页哦SummarylEndostar plus Dacarbazine improve mPFS vs.Dacarbazine alone as the 1st line therapylEstimated 1-and 2-yr survival rates1 yr:22.2%vs.51%，2 yr:8.9%vs.10.2%lMight be a new regimen for the untreated pts with advanced melanoma.J Clin Oncol 30,2012(suppl;abstr 8554)第三十七页，讲稿共五十页哦恩度抗肿瘤血管靶向治疗新探

33、索恩度抗肿瘤血管靶向治疗新探索1.恩度持续静脉泵新给药方法的探索恩度持续静脉泵新给药方法的探索第三十八页，讲稿共五十页哦 恩度给药方法改进的探讨恩度给药方法改进的探讨恩度目前在临床应用的给药方法是每天滴注恩度目前在临床应用的给药方法是每天滴注3-4小时连续小时连续14天，天，休息休息7天的方式，由于恩度的天的方式，由于恩度的半衰期只有半衰期只有10小时左右小时左右，所以这样，所以这样会造成体内血药浓度波动过大，无法维持稳态的浓度。会造成体内血药浓度波动过大，无法维持稳态的浓度。如果采用持续静脉泵入的给药方法，或许可以通过维持稳态如果采用持续静脉泵入的给药方法，或许可以通过维持稳态的血药浓度，避

34、免每日单次给药造成的血药浓度波动过大，的血药浓度，避免每日单次给药造成的血药浓度波动过大，从而持续抑制肿瘤血管生成，同时并不增加药物的毒性从而持续抑制肿瘤血管生成，同时并不增加药物的毒性,进一进一步提高恩度的疗效和患者的依从性，将给患者带来更大的获益。步提高恩度的疗效和患者的依从性，将给患者带来更大的获益。这种设想是否可行呢？这种设想是否可行呢？第三十九页，讲稿共五十页哦u持续给药的概念是使血浆药物浓度持续上升直至药物消除速度与给药速度相等持续给药的概念是使血浆药物浓度持续上升直至药物消除速度与给药速度相等u临床前研究表明内皮抑素持续给药产生的疗效好于相同剂量的短程静脉给药。临床前研究表明内皮

35、抑素持续给药产生的疗效好于相同剂量的短程静脉给药。更加广谱的抗血管新生药物、低剂量持更加广谱的抗血管新生药物、低剂量持续给药将会改善预后续给药将会改善预后-Judah FolkmanCopyright 2011 Oncology Times.Published by Lippincott Williams&Wilkins.内皮抑素持续给药将会改善预后内皮抑素持续给药将会改善预后Goodman,Alice.Oncology Times.29(2):38-39,January 25,2007.第四十页，讲稿共五十页哦 内皮抑素泵持续给药提高疗效内皮抑素泵持续给药提高疗效Kisker O,et al

36、.Cancer Res,2001,61(20):7669-7674.Annals of Oncology 16:16951701,2005广谱的抗血管新生药物内皮抑素，有效剂量内使用微型渗透泵给药广谱的抗血管新生药物内皮抑素，有效剂量内使用微型渗透泵给药能够产生更好的抑瘤效果，并且内皮抑素持续给药有提高药物活性能够产生更好的抑瘤效果，并且内皮抑素持续给药有提高药物活性的作用。的作用。第四十一页，讲稿共五十页哦持续静脉滴注恩度联和培美曲塞持续静脉滴注恩度联和培美曲塞+卡铂治疗卡铂治疗晚期晚期NSCLC期临床研究期临床研究#评价持续静脉滴注（CIV）恩度联合培美曲塞+卡铂方案治疗晚期NSCLC的耐

37、受性、安全性及疗效揭示恩度CIV时的人体药物代谢动力学参数，是否能够与IV时达到桥接为持续静脉滴注恩度联合培美及卡铂这一全新的给药方式及化疗方案奠定临床基础#持续静脉滴注恩度联和培美曲塞持续静脉滴注恩度联和培美曲塞+卡铂治疗晚期卡铂治疗晚期NSCLC期临床研究（期临床研究（NCT01531790）2012BOA 南京南京第四十二页，讲稿共五十页哦试验流程试验流程卡铂AUC5,培美曲塞500 mg/m2 上泵：240ml5天恩度剂量d1d6d7d12d17d22换泵：240ml5天恩度剂量换泵：240ml5天恩度剂量换泵：240ml5天恩度剂量PKPK采血：采血：采血：采血：0h0h、1h1h、

38、2h2h、4h4h、8h8h、24h24h、48h48h、72h72h、96h96h、120h120h、122h122h、124h124h、128h128h、132h132h、144h144h1616个采血点个采血点个采血点个采血点 停止给药持续静脉滴注恩度联和培美曲塞持续静脉滴注恩度联和培美曲塞+卡铂治疗晚期卡铂治疗晚期NSCLC期临床研究（期临床研究（NCT01531790）2012BOA 南京南京第四十三页，讲稿共五十页哦恩度持续静脉泵与静脉滴注药代曲线比较恩度持续静脉泵与静脉滴注药代曲线比较#持续静脉滴注恩度联和培美曲塞持续静脉滴注恩度联和培美曲塞+卡铂治疗晚期卡铂治疗晚期NSCLC期

39、临床研究（期临床研究（NCT01531790）*杨林杨林,王金万王金万,汤仲明汤仲明.重组人血管内皮抑素重组人血管内皮抑素I期临床研究期临床研究.J.中国新药杂志中国新药杂志,2004,13(6):548-553恩度持续静脉恩度持续静脉泵泵#恩度静脉恩度静脉滴注滴注*Mean(ng/ml)Time(hr)5天静脉泵AUC/(第7天静滴AUC*5)=124.4%第四十四页，讲稿共五十页哦安全性分析安全性分析安全性分析：所有13例患者都已完成4周期化疗持续静脉滴注恩度联和培美曲塞持续静脉滴注恩度联和培美曲塞+卡铂治疗晚期卡铂治疗晚期NSCLC期临床研究（期临床研究（NCT01531790）2012

40、BOA 南京南京第四十五页，讲稿共五十页哦临床疗效评价临床疗效评价共计入组15例患者，可评价患者13例7.5mg组2例患者出组：1例因SAE出组，1例患者主动要求出组为保持组间平衡，该剂量组再增加2例，目前试验正在进行中第四十六页，讲稿共五十页哦疗效评价疗效评价筛选号剂量完成周期数2周期末疗效评价4周期末疗效评价6周期末疗效评价17.5mg/m2/d0-27.5mg/m2/d2PD-37.5mg/m2/d6SDSDSD47.5mg/m2/d5PRPRPD57.5mg/m2/d0-615mg/m2/d6SDPRPR715mg/m2/d5SDPR未知（尚未到评价时间）815mg/m2/d6SDPR

41、PR915mg/m2/d6SDSDSD1015mg/m2/d4PRPR未知（尚未到评价时间）1130mg/m2/d4PRPR未知（尚未到评价时间）1230mg/m2/d4SDPR未知（尚未到评价时间）1330mg/m2/d4SDSD未知（尚未到评价时间）1430mg/m2/d4SDSD未知（尚未到评价时间）1530mg/m2/d4SDSD未知（尚未到评价时间）第四十七页，讲稿共五十页哦恩度持续静脉泵新给药方法的探索小结恩度持续静脉泵新给药方法的探索小结基于基础研究、稳定性实验及基于基础研究、稳定性实验及I期临床数据，持续静脉泵入恩期临床数据，持续静脉泵入恩度的给药方法，可以维持稳态的血药浓度，

42、从而避免每日单度的给药方法，可以维持稳态的血药浓度，从而避免每日单次给药造成的血药浓度波动过大，能持续抑制肿瘤血管生成。次给药造成的血药浓度波动过大，能持续抑制肿瘤血管生成。已有研究结果显示：微量输液泵持续输注恩度临床有效率高于常已有研究结果显示：微量输液泵持续输注恩度临床有效率高于常规给药方案。同时持续泵入法能减轻恩度的心脏毒性反应。在脑规给药方案。同时持续泵入法能减轻恩度的心脏毒性反应。在脑转移瘤的研究中不但近期疗效显著，还能有效解决脑水肿问题。转移瘤的研究中不但近期疗效显著，还能有效解决脑水肿问题。正因为上述种种优势，恩度静脉泵给药方法已经被临床广为正因为上述种种优势，恩度静脉泵给药方法

43、已经被临床广为接受和采用。恩度此种新的给药方法值得临床推广和使用。接受和采用。恩度此种新的给药方法值得临床推广和使用。第四十八页，讲稿共五十页哦总结和展望总结和展望恩度抗肿瘤血管靶向治疗关键针对肿瘤微环境中的新生血管生成，已经成为恩度抗肿瘤血管靶向治疗关键针对肿瘤微环境中的新生血管生成，已经成为抗肿瘤治疗不可或缺的部分。抗肿瘤治疗不可或缺的部分。恩度联合传统治疗已在多个实体肿瘤（肺癌、恶黑、乳腺癌、消化道肿瘤、恶性恩度联合传统治疗已在多个实体肿瘤（肺癌、恶黑、乳腺癌、消化道肿瘤、恶性浆膜腔积液等）中证实具有显著的临床获益，能突破传统化疗瓶颈，延长患者生浆膜腔积液等）中证实具有显著的临床获益，能

44、突破传统化疗瓶颈，延长患者生存。存。对恩度肿瘤对恩度肿瘤“血管正常化血管正常化”作用的深入研究，将进一步优化恩度与传统治疗的作用的深入研究，将进一步优化恩度与传统治疗的联合，实现疗效最大化。联合，实现疗效最大化。恩度持续静脉泵入的给药方法具有明显的优势和更大的获益，解决了恩度临恩度持续静脉泵入的给药方法具有明显的优势和更大的获益，解决了恩度临床使用的瓶颈，值得临床推广和使用。床使用的瓶颈，值得临床推广和使用。如何预知恩度治疗优势人群，实现真正的个体化治疗仍然任重道远。如何预知恩度治疗优势人群，实现真正的个体化治疗仍然任重道远。大量研究正在探索恩度新的用法、新的适应症，这将更有力推动抗肿瘤治疗大量研究正在探索恩度新的用法、新的适应症，这将更有力推动抗肿瘤治疗的进步。的进步。第四十九页，讲稿共五十页哦感感谢谢大大家家观观看看第五十页，讲稿共五十页哦