第3章 药物效应动力学精选文档.ppt

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1、第3章 药物效应动力学本讲稿第一页，共三十七页目标要求：目标要求：1.掌掌握握基基本本概概念念：不不良良反反应应、副副反反应应、后后遗遗效效应应、停停药药反反应应、效效能能、ED50、LD50、治治疗疗指指数数、安安全全范范围围，亲亲和和力力、内在活性、激动药、拮抗药、部分激动药内在活性、激动药、拮抗药、部分激动药。2.掌握：（掌握：（1）药物作用与药理效应的区别；）药物作用与药理效应的区别；（2）药物作用的治疗效果及类型；）药物作用的治疗效果及类型；（3）量反应与质反应；）量反应与质反应；（4）药物安全性评价的常用指标；）药物安全性评价的常用指标；（5）受体的调节。）受体的调节。本讲稿第二页

2、，共三十七页Drugs Living organisms防治作用与不良反应防治作用与不良反应PharmacodynamicsPharmacokinetics吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄本讲稿第三页，共三十七页第一节第一节 药物的基本作用药物的基本作用一、药物作用与药理效应一、药物作用与药理效应 药药物物作作用用（drug action)是是指指药药物物对对机机体体细细胞胞的的初初始始作用，有其作用，有其特异性特异性(如受体作用如受体作用)和和选择性选择性。药药理理效效应应(pharmacological effect)是是药药物物作作用用的的结结果果，是机体机能方面的改变。是机

3、体机能方面的改变。药药理理效效应应是是机机体体器器官官原原有有生生理理生生化化功功能能的的改改变变。功功能提高的称为能提高的称为兴奋兴奋；功能降低的称；功能降低的称抑制抑制。本讲稿第四页，共三十七页选择性产生的基础：选择性产生的基础：1.药物的分布不同；药物的分布不同；2.组织结构不同；组织结构不同；3.生化机能不同。生化机能不同。本讲稿第五页，共三十七页Atropine MRGlands EyeSmooth muscle Heart Blood vessel CNSBlockBlockSelectivity本讲稿第六页，共三十七页第一节第一节 药物的基本作用药物的基本作用一、药物作用与药理效

4、应一、药物作用与药理效应 药药物物作作用用（drug action)是是指指药药物物对对机机体体细细胞胞的的初初始始作作用，有其用，有其特异性特异性(如受体作用如受体作用)和和选择性选择性。药药理理效效应应(pharmacological effect)是是药药物物作作用用的的结结果，是机体机能方面的改变。果，是机体机能方面的改变。药药理理效效应应是是机机体体器器官官原原有有生生理理生生化化功功能能的的改改变变。功能提高的称为功能提高的称为兴奋兴奋；功能降低的称；功能降低的称抑制抑制。本讲稿第七页，共三十七页血管收缩 心率加快 血压升高NE-R一、药物作用和药理效应 (Drug action&

5、Pharmacological effect)药物作用药物作用:对机体细胞的初对机体细胞的初始作用。始作用。药药理理效效应应：机机体体机机能能方方面面的的改变。改变。兴奋兴奋(e excitation)xcitation)：功能增强：功能增强 抑制抑制(i inhibition)nhibition)：功能降低：功能降低本讲稿第八页，共三十七页二、治疗效果二、治疗效果 药物作用具有两重性。药物作用具有两重性。（一）治疗作用：（一）治疗作用：凡符合用药目的或能达到防治效凡符合用药目的或能达到防治效果的作用。果的作用。1 1.对因治疗对因治疗（etiological treatment)etiolo

6、gical treatment)亦称治本。亦称治本。2.2.对症治疗对症治疗（symptomatic treatment)symptomatic treatment)亦称治标。亦称治标。（二）不良反应：（二）不良反应：本讲稿第九页，共三十七页二、治疗效果二、治疗效果（一）治疗作用：（一）治疗作用：（二）不良反应：（二）不良反应：凡凡不不符符合合用用药药目目的的并并为为病病人人带带来来不不适适或或痛痛苦苦的的反反应应称称为为药药物物不不良良反反应应。少少数数较较严严重重而而又又较较难难恢恢复复的的不不良良反反应应称称为为药药源源性性疾疾病病（drug drug induced induced d

7、iseasedisease）。）。本讲稿第十页，共三十七页 1.副副反反应应（side reaction)：亦亦称称副副作作用用，是是在在治治疗疗剂剂量量下下出出现现与与治治疗疗目目的的无无关关的的作作用用，是是药药物物的的固固有有作作用用。药药理理学学基基础础是是药药物物作作用用选选择择性性低低，作作用用范围广所致。范围广所致。2.毒毒性性反反应应（toxic reaction）：主主要要是是剂剂量量过过大大或或蓄蓄积积过过多多时时发发生生的的危危害害性性反反应应，是是药药物物作作用用的延伸。发生原因是剂量和疗程不当。的延伸。发生原因是剂量和疗程不当。毒毒性性反反应应可可能能立立即即发发生生

8、，称称急急性性毒毒性性；也也可可能能长长期期蓄蓄积积后后逐逐渐渐发发生生，称称慢慢性性毒毒性性，包包括括特特殊殊毒毒性（致癌、致畸、致突变）。性（致癌、致畸、致突变）。本讲稿第十一页，共三十七页口干口干唾液分泌唾液分泌 扩瞳扩瞳抑制瞳孔括约肌抑制瞳孔括约肌心率心率 解除迷走神经解除迷走神经对心脏的抑制对心脏的抑制 解痉解痉内脏平滑肌松弛内脏平滑肌松弛阿 托 品(Atropine)M M受体阻断药受体阻断药本讲稿第十二页，共三十七页 1.副副反反应应（side reaction)：亦亦称称副副作作用用，是是在在治治疗疗剂剂量量下下出出现现与与治治疗疗目目的的无无关关的的作作用用，是是药药物物的的

9、固固有有作作用用。药药理理学学基基础础是是药药物物作作用用选选择择性性低低，作作用用范围广所致。范围广所致。2.毒毒性性反反应应（toxic reaction）：主主要要是是剂剂量量过过大大或或蓄蓄积积过过多多时时发发生生的的危危害害性性反反应应，是是药药物物作作用用的的延延伸。发生原因是剂量和疗程不当。伸。发生原因是剂量和疗程不当。毒毒性性反反应应可可能能立立即即发发生生，称称急急性性毒毒性性；也也可可能能长长期期蓄蓄积积后后逐逐渐渐发发生生，称称慢慢性性毒毒性性，包包括括特特殊殊毒毒性（致癌、致畸、致突变）。性（致癌、致畸、致突变）。本讲稿第十三页，共三十七页 3.3.后后遗遗效效应应（r

10、esidual residual effecteffect）：指指停停药药后后血血药药浓浓度度已已降降至至阈阈浓浓度度以以下下时时残残存存的的生生物物效效应。如镇静催眠药。应。如镇静催眠药。4.4.停停药药反反应应（withdrawal withdrawal reaction)reaction)：在在治治疗疗过过程程中中突突然然停停药药后后原原有有疾疾病病的的加加剧剧，又又称称回回跃反应。跃反应。5.5.变变态态反反应应（allergic allergic reaction)reaction)：也也称称过过敏敏反反应应。严严重重性性与与剂剂量量无无关关；反反应应性性质质与与药药物物原有作用无关

11、。原有作用无关。6.6.特特异异质质反反应应(idiosyncrasy)(idiosyncrasy)：少少数数病病人人对对某某些些药药物物特特别别敏敏感感而而出出现现的的反反应应，反反应应性性质质与与药药物物固固有有药药理理作作用用基基本本一一致致，反反应应严严重重程程度度与与剂剂量量成正比，如司可林窒息。成正比，如司可林窒息。本讲稿第十四页，共三十七页药物即毒物，物即毒物，权衡权衡利弊，利弊，决决定取舍定取舍，正确，正确应用。用。本讲稿第十五页，共三十七页第二节第二节 药物剂量与效应关系药物剂量与效应关系 药药物物剂剂量量与与效效应应的的关关系系简简称称量量-效效关关系系（dose-effe

12、ct relationship)，在在一一定定范范围围内内药药物物作用的强度与剂量成比例。作用的强度与剂量成比例。一、量反应与质反应一、量反应与质反应 1.量量反反应应（graded response)：药药理理效效应应是是连连续续增增减减的的量量变变，可可用用具具体体数数或或量量表表示示，如如血血压压、心率、尿量等。心率、尿量等。量反应量效曲线量反应量效曲线ED50本讲稿第十六页，共三十七页量反应的几个概念量反应的几个概念 1.1.最小有效量（浓度）最小有效量（浓度）：也称阈剂量（阈浓：也称阈剂量（阈浓度）。度）。2.2.最最大大效效应应（maximal maximal effecteffe

13、ct，E Emaxmax)：是是指药物所能产生的最大效应，也称指药物所能产生的最大效应，也称效能效能。3.3.效效价价强强度度（potencypotency）：能能引引起起等等效效反反应应（一般用（一般用ECEC5050）的相对剂量或浓度。）的相对剂量或浓度。本讲稿第十七页，共三十七页剂量达阈值方剂量达阈值方产生效应产生效应在一定剂量范围在一定剂量范围内，效应与剂量内，效应与剂量成正比成正比达最大效达最大效应后增加后增加剂量不再增量不再增强效效应最大效最大效应(Emax)药物物浓度度效效应本讲稿第十八页，共三十七页本讲稿第十九页，共三十七页量反应的几个概念量反应的几个概念 1.1.最小有效量（

14、浓度）最小有效量（浓度）：也称阈剂量（阈：也称阈剂量（阈浓度）。浓度）。2.2.最最大大效效应应（maximal maximal effecteffect，E Emaxmax)：是是指药物所能产生的最大效应，也称指药物所能产生的最大效应，也称效能效能。3.3.效效价价强强度度（potencypotency）：能能引引起起等等效效反反应应（一般用（一般用ECEC5050）的相对剂量或浓度。）的相对剂量或浓度。本讲稿第二十页，共三十七页 2.质质反反应应（quantal quantal rsponse)rsponse)：药药理理效效应应用用全全或或无无、阴阴性性或或阳阳性性表表示示，如如有有效效、

15、睡睡眠眠、中中毒毒、死死亡亡等等。其其实实验验结结果果用用百百分分率或频数表示。率或频数表示。质反应量质反应量-效曲线效曲线本讲稿第二十一页，共三十七页频数分布曲线频数分布曲线累加量累加量效曲线效曲线反反应应数数（）204060801005070100200剂量（对数尺度）剂量（对数尺度）ED50累累加加量量效效曲曲线线：频频数数分分布布曲曲线线中中每每个个长长方方形形的的累累加加曲曲线线频频数数分分布布曲曲线线：1 10 00 0个个人人的的有有限限剂剂量量分分布布情情况况(常常态态分分布布)质质反反应应的的频频数数分分布布曲曲线线和和累累加加量量效效曲曲线线本讲稿第二十二页，共三十七页质反

16、应的几个概念质反应的几个概念 1.半半数数有有效效量量（ED50）和和半半数数有有效效浓浓度度(EC50)：能能使使半半数数（50）个个体体产产生生某某一一效应的剂量或浓度；效应的剂量或浓度；2.半半数数中中毒毒量量（TD50)：观观察察指指标标为为中中毒；毒；3.半半数数致致死死量量(LD50）：能能引引起起50%动动物死亡的剂量。物死亡的剂量。本讲稿第二十三页，共三十七页 二、药物安全性评价二、药物安全性评价 1.治疗指数治疗指数（therapeutic index，TI)TI=LD50 /ED50 比比值值越越大大越越安安全全，但但这这一一指指标标并并不不完完全全可可靠。靠。2.安安全全

17、范范围围（margin of safety)ED95 与与LD5之间的距离之间的距离。3.可可靠靠安安全全系系数数（certain safety factor)=LD1/ED99 若若比比值值1，说说明明有有效效量量与与致致死死量量有有重重叠叠，不安全。不安全。AABB死亡死亡本讲稿第二十四页，共三十七页第三节第三节 药物与受体药物与受体一、受体研究的由来一、受体研究的由来二、受体的概念和特性二、受体的概念和特性 1.受受体体（reseptor )：受受体体是是存存在在于于细细胞胞上上或或细细胞胞内内的的大大分分子子蛋蛋白白质质，能能识识别别某某些些化化学学物物质质并并与与之之结结合合，产生生

18、物效应。产生生物效应。2.配配体体（ligand)指指能能与与受受体体特特异异性性结结合合的的化化学学物物质质（递递质、激素等）。质、激素等）。本讲稿第二十五页，共三十七页 3.受体的特性受体的特性 (1)高高度度敏敏感感性性:只只要要很很低低浓浓度度的的配配体体就就能能产产生显著效应；生显著效应；(2)高度立体结构特异性：高度立体结构特异性：(3)饱和性饱和性：数目有限；数目有限；(4)可可逆逆性性：药药物物与与受受体体间间的的结结合合方方式式主主要要是是通通过过分分子子间间引引力力、离离子子键键、氢氢键键结结合合。也也有有少少数是共价键结合。数是共价键结合。本讲稿第二十六页，共三十七页三、

19、受体与药物的相互作用三、受体与药物的相互作用(受体占领学说受体占领学说)1.质量作用定律质量作用定律：药物与受体的相互作用，可用以药物与受体的相互作用，可用以下公式表达。下公式表达。D（drug）+R（receptor）DR E(effect)2 2.受体与配体结合引起生物效应的条件：受体与配体结合引起生物效应的条件：（1)1)亲和力：亲和力：是指药物与受体相结合的能力。是指药物与受体相结合的能力。（2)2)内内在在活活性性：是是药药物物与与受受体体结结合合后后产产生生生生物物效效应应的能力。用的能力。用表示。表示。k1k2本讲稿第二十七页，共三十七页 两两药药亲亲和和力力相相等等时时，其其作

20、作用用强强度度取取决决于于内在活性的强弱。内在活性的强弱。两两药药内内在在活活性性相相等等时时，其其效效价价强强度度取取决决于于亲和力的大小。亲和力的大小。本讲稿第二十八页，共三十七页四、作用于受体的药物分类四、作用于受体的药物分类 1.激激动动药药（agonist)：即即有有亲亲和和力力，也也有有内内在在活活性性的药物。的药物。1）完完全全激激动动药药（full agonist)：内内在在活活性性及及亲亲和和力力都较强（都较强（=1）。）。2）部部分分激激动动药药（partial agonist)：与与受受体体有有较较强强的的亲亲和和力力，但但内内在在活活性性不不强强（0 1）。与与激激动动

21、药药同同时时存存在在时时，小小剂剂量量协协同同，大大剂剂量量拮拮抗抗。具具有有激激动动药药与与拮拮抗抗药两种特性。药两种特性。本讲稿第二十九页，共三十七页 2.拮拮抗抗药药（antagonist)：与与受受体体有有较较强强的的亲亲和和力力，但无内在活性（但无内在活性（=0）。）。1）竞争性拮抗药）竞争性拮抗药（competitive antagonist)能能与与激激动动药药互互相相竞竞争争与与相相同同的的受受体体结结合合，拮拮抗抗激激动动药药的的作作用用。降降低低激激动动药药的的亲亲和和力力，而而不不降降低低其其内内在在活活性性。故故可可使使激激动动药药的的量量效效曲曲线线平平行行右右移移，

22、但但最最大大效效应不变。应不变。竞争性拮抗药竞争性拮抗药本讲稿第三十页，共三十七页 2）非竞争性拮抗药）非竞争性拮抗药 （noncompetitive antagonist)与与激激动动药药并并用用时时，可可使使激激动动药药与与受受体体的的亲亲和和力力和和内内在在活活性性均均降降低低，即即不不仅仅使使激激动动药药的的量量效效曲线右移，而且也曲线右移，而且也 降低其最大效应。降低其最大效应。主要是药物与受体通过共价键结合，牢固不可逆。主要是药物与受体通过共价键结合，牢固不可逆。非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药本讲稿第三十一页，共三十七页二态模型学说二态模型学说（two-state mode，自学，自

23、学)本讲稿第三十二页，共三十七页五、受体类型五、受体类型 1.G-蛋白耦联受体蛋白耦联受体 2.配体门控离子通道受体配体门控离子通道受体 3.酪氨酸激酶受体：酪氨酸激酶受体：4.细胞内受体细胞内受体：5.其他酶类受体：其他酶类受体：本讲稿第三十三页，共三十七页六、细胞内信号转导（第二信使）六、细胞内信号转导（第二信使）1.环磷腺苷环磷腺苷（cAMP）2.环磷鸟苷环磷鸟苷（cGMP）：其作用与）：其作用与 cAMP相反。相反。3.肌醇磷脂肌醇磷脂（PI）4.钙离子钙离子（Ca2+）本讲稿第三十四页，共三十七页七、受体的调节七、受体的调节 （一一）受受体体脱脱敏敏（reseptor desensi

24、tization)：长长期期应应用用一一种种激激动动药药后后，组组织织或或细细胞胞对对激激动动药药的的敏敏感感性性和和反反应应性下降的现象。是机体对药物产生耐受性的原因之一。性下降的现象。是机体对药物产生耐受性的原因之一。特特异异性性脱脱敏敏：仅仅对对一一种种类类型型的的受受体体激激动动药药的的反反应应性下降，对其他类型受体的激动药反应性不变；性下降，对其他类型受体的激动药反应性不变；非非特特异异性性脱脱敏敏：组组织织或或细细胞胞对对一一种种类类型型激激动动药药脱脱敏敏后，对其他类型受体激动药也不敏感。后，对其他类型受体激动药也不敏感。本讲稿第三十五页，共三十七页 （二）（二）受体增敏受体增敏

25、(receptor hypersensitization)：是是与与受受体体脱脱敏敏相相反反的的一一种种现现象象。可可因因受受体体激激动动药药水水平平降降低低或或长长期期应应用用拮拮抗抗药药而而造造成成。突突然然停停药药可可致致“反反跳跳”现象，如普萘洛尔治疗高血压。现象，如普萘洛尔治疗高血压。如如果果受受体体脱脱敏敏或或增增敏敏只只涉涉及及受受体体密密度度的的变变化化，分分别别称称为为向向下下调调节节（down-regulation）和和向向上上调调节节（up-regulation）。）。本讲稿第三十六页，共三十七页思考题思考题？1.试试述述药药物物不不良良反反应应的的类类型型及及临临床床意意义？义？2.药药物物作作用用的的两两重重性性是是什什么么？临临床床意意义如何？义如何？本讲稿第三十七页，共三十七页