生物技术新药设计精选PPT.ppt
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1、关于生物技术新药设计关于生物技术新药设计第1页,讲稿共183张,创作于星期二第一节第一节 疾病与分子信号转导疾病与分子信号转导通路异常通路异常第2页,讲稿共183张,创作于星期二一一 信号转导的基本理论信号转导的基本理论第3页,讲稿共183张,创作于星期二几个容易混淆的概念几个容易混淆的概念细胞信号发放(细胞信号发放(cell signalingcell signaling)细胞通讯(细胞通讯(cell communicationcell communication)细胞识别(细胞识别(cell recognitioncell recognition)信号转导(信号转导(signal tran
2、sductionsignal transduction)第4页,讲稿共183张,创作于星期二细胞信号释放:细胞信号释放:细胞释放信号分子,将信息传递给细胞释放信号分子,将信息传递给其它细胞。其它细胞。细胞通讯细胞通讯:指一个细胞发出的信息通过介质传递:指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。到另一个细胞产生相应反应的过程。细胞识别细胞识别:指细胞与细胞之间通过细胞表面的信:指细胞与细胞之间通过细胞表面的信息分子相互作用(受体与信号分子),从而引息分子相互作用(受体与信号分子),从而引起细胞反应的现象起细胞反应的现象信号转导:信号转导:指外界信号(如光、电、化学分子)指外
3、界信号(如光、电、化学分子)与细胞表面受体作用,通过影响细胞内信使的水平与细胞表面受体作用,通过影响细胞内信使的水平变化,进而引起细胞应答反应的一系列过程。变化,进而引起细胞应答反应的一系列过程。第5页,讲稿共183张,创作于星期二第6页,讲稿共183张,创作于星期二(一)细胞信号(一)细胞信号(Cell signalCell signal):):1 1 细胞信号的定义细胞信号的定义细胞信号的定义细胞信号的定义 细胞信号:引起细胞反应的各种刺激或环境变化。细胞信号:引起细胞反应的各种刺激或环境变化。信号分子:信号分子:在细胞间或细胞内传递信息的化学分子在细胞间或细胞内传递信息的化学分子2 2
4、2 2 细胞信号的种类细胞信号的种类细胞信号的种类细胞信号的种类 物理信号物理信号物理信号物理信号 化学信号化学信号化学信号化学信号 生物信号生物信号第7页,讲稿共183张,创作于星期二细胞信号的种类=物理信号物理信号电磁场光声辐射热力渗透压第8页,讲稿共183张,创作于星期二第9页,讲稿共183张,创作于星期二第10页,讲稿共183张,创作于星期二=化学信号化学信号 小分子化学物质小分子化学物质:cAMP、cGMP、Ca2+、IP3、DAG(第二信使)(第二信使)激素激素:GF 神经递质(神经递质(neurotransmitters):神经递质是指由突触前神神经递质是指由突触前神经元合成并在
5、末梢处释放,经突触间隙扩散,特异经元合成并在末梢处释放,经突触间隙扩散,特异性地作用于突触后神经元或效应器细胞上的受体,性地作用于突触后神经元或效应器细胞上的受体,引致信号从突触前递质到突触后的一些化学物质。引致信号从突触前递质到突触后的一些化学物质。(邻近细胞邻近细胞)Ach(Acetylcholine-乙酰胆碱乙酰胆碱),),ACh为胆碱能神为胆碱能神经递质经递质 多肽多肽:细胞因子细胞因子第11页,讲稿共183张,创作于星期二 细胞因子细胞因子细胞因子细胞因子(Cytokine,CK):由活化细胞分泌的具有高活性、由活化细胞分泌的具有高活性、多功能的小分子多功能的小分子多肽或糖蛋白多肽或
6、糖蛋白多肽或糖蛋白多肽或糖蛋白,主要介导和调节免疫应主要介导和调节免疫应主要介导和调节免疫应主要介导和调节免疫应答及炎症反应。答及炎症反应。答及炎症反应。答及炎症反应。细胞因子介导多种免疫细胞间的相互作用。细胞因子介导多种免疫细胞间的相互作用。细胞因子介导多种免疫细胞间的相互作用。细胞因子介导多种免疫细胞间的相互作用。有多种其他名称:单核因子(有多种其他名称:单核因子(有多种其他名称:单核因子(有多种其他名称:单核因子(monokine)、淋巴因子、淋巴因子(lymphokine)(lymphokine)、集落刺激因子、集落刺激因子、集落刺激因子、集落刺激因子(colony stimulati
7、ng factor,CSF)等。等。n n例如:例如:例如:例如:TNFTNF(tumor necrosis factor-tumor necrosis factor-肿瘤坏死因子)肿瘤坏死因子)肿瘤坏死因子)肿瘤坏死因子)、IL-2IL-2(白细(白细(白细(白细胞介素胞介素胞介素胞介素-2 interleukin-2-2 interleukin-2)、趋化因子)、趋化因子)、趋化因子)、趋化因子(chemokinechemokine)生长因子)生长因子)生长因子)生长因子(GFGF)细胞因子细胞因子(Cytokine,CK)的概念的概念第12页,讲稿共183张,创作于星期二(一)根据产生分
8、类(一)根据产生分类n n单核因子单核因子单核因子单核因子(monokine):(monokine):(monokine):(monokine):(monokines(monokines,MKs):MKs):是由是由是由是由单核巨噬细胞单核巨噬细胞单核巨噬细胞单核巨噬细胞受抗受抗受抗受抗原刺激后产生分泌的小分子多肽的原刺激后产生分泌的小分子多肽的原刺激后产生分泌的小分子多肽的原刺激后产生分泌的小分子多肽的免疫分子免疫分子免疫分子免疫分子。n n淋巴因子淋巴因子淋巴因子淋巴因子(lymphokine):(lymphokine):(lymphokine):(lymphokine):由活化的淋巴细胞
9、产生的激素样的多肽物由活化的淋巴细胞产生的激素样的多肽物由活化的淋巴细胞产生的激素样的多肽物由活化的淋巴细胞产生的激素样的多肽物质,不具有抗体的结构也不能与抗原结合。不同的淋巴因子能质,不具有抗体的结构也不能与抗原结合。不同的淋巴因子能质,不具有抗体的结构也不能与抗原结合。不同的淋巴因子能质,不具有抗体的结构也不能与抗原结合。不同的淋巴因子能表现多种生物学活性,可作用于相应的靶细胞,使靶细胞发生表现多种生物学活性,可作用于相应的靶细胞,使靶细胞发生表现多种生物学活性,可作用于相应的靶细胞,使靶细胞发生表现多种生物学活性,可作用于相应的靶细胞,使靶细胞发生特性或功能的变化。特性或功能的变化。特性
10、或功能的变化。特性或功能的变化。细胞因子分类和命名第13页,讲稿共183张,创作于星期二白细胞介素白细胞介素Interleukin,ILInterleukin,IL肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子tumor necrosis factor,TNFtumor necrosis factor,TNF生长因子生长因子growth factor,GFgrowth factor,GF干扰素干扰素interferon,IFNinterferon,IFN集落刺激因子集落刺激因子Colony-stimulating factor,CSF趋化性细胞因子趋化性细胞因子 Chemokine cytokine,CC(二二)根
11、据根据CKCK的结构和主要功能分类的结构和主要功能分类第14页,讲稿共183张,创作于星期二CKs的共同特性及作用特点细胞因子产生特点:细胞因子产生特点:1.多源性多源性:多种细胞都可以产生:多种细胞都可以产生2.自限性自限性:受到刺激才分泌:受到刺激才分泌3.多向性多向性:一种细胞可分泌多种细胞因子:一种细胞可分泌多种细胞因子 不同细胞可分泌相同细胞因子不同细胞可分泌相同细胞因子第15页,讲稿共183张,创作于星期二细胞因子作用特点1、自分泌与旁分泌第16页,讲稿共183张,创作于星期二2、多源性和多向性 I L-2 I FN-TNF-细胞因子的多向性细胞因子的多向性I FN-T细胞T细胞N
12、K细胞第17页,讲稿共183张,创作于星期二3、多效性与重叠性IL-4Th细胞(helper T cell),肥大细胞Th细胞B细胞细细胞胞因因子子的的多多效效性性第18页,讲稿共183张,创作于星期二Th细胞B细胞细细胞胞因因子子的的重重叠叠性性IL-2IL-4IL-5第19页,讲稿共183张,创作于星期二细细胞胞因因子子的的网网络络性性IL-3、IL-5、IL-4、IL-6、GM-CSFTNF TGF IL-1 IFNIL-1 IFNTNFIL-1 TGFIFNIL2 IL-4IFN IL2 IL-4 IL-5 IL-6TNF IFN IL-1 TGFTNF IL-1 IFN IL-5 G
13、M-CSF G-CSF M-GSFTNFTNF IL-1 TGFIL-1 IL-6 GM-CSF G-CSF M-GSF IL-1 IL-6IL-1 IL-6 GM-CSF G-CSF M-GSF IFN内皮细胞成纤维细胞TB4、网络性第20页,讲稿共183张,创作于星期二细胞因子的生物学活性细胞因子的生物学活性1.促进炎症反应促进炎症反应2.抗病毒、抗肿瘤作用抗病毒、抗肿瘤作用3.介导和调节特异性免疫应答介导和调节特异性免疫应答4.促进血管的生成促进血管的生成5.刺激造血刺激造血第21页,讲稿共183张,创作于星期二 1.1.感染性疾病感染性疾病 IL-1R拮抗剂、拮抗剂、TNF-单抗单抗
14、IFN-:抗病毒感染:抗病毒感染 IL-5:抗寄生虫感染抗寄生虫感染 IL-12:纠正:纠正AIDS病人病人Th1细胞减少细胞减少2.2.肿瘤肿瘤 IL-2/LAKIL-2/LAK细胞细胞3.3.移植物排斥移植物排斥 抗抗IL-2/IL-2RIL-2/IL-2R 临床应用临床应用第22页,讲稿共183张,创作于星期二4.4.血细胞减少症血细胞减少症 EPO、GM-CSF5.5.超敏反应超敏反应 IL-46.6.自身免疫性疾病自身免疫性疾病 IL-10 IL-2/IL-2R第23页,讲稿共183张,创作于星期二细胞因子临床应用存在下列问题n n体内效果远不如在体外理想体内效果远不如在体外理想体内
15、效果远不如在体外理想体内效果远不如在体外理想n n体内应用毒性反应相当严重体内应用毒性反应相当严重体内应用毒性反应相当严重体内应用毒性反应相当严重n n细胞因子的半衰期过短(以分钟计)细胞因子的半衰期过短(以分钟计)第24页,讲稿共183张,创作于星期二=生物信号生物信号主要指主要指生物大分子的结构信号生物大分子的结构信号蛋白:多肽的氨基酸序列决定蛋白的三维结构;蛋白:多肽的氨基酸序列决定蛋白的三维结构;多糖:细胞膜外存在糖皮层,由糖脂和糖蛋白成;多糖:细胞膜外存在糖皮层,由糖脂和糖蛋白成;脂类:脂类:Caveolae(胞膜窖)介导的信号;(胞膜窖)介导的信号;核酸:遗传信号传递系统的基础。核
16、酸:遗传信号传递系统的基础。依据信号分子的溶解性还可以分为:依据信号分子的溶解性还可以分为:脂溶性,脂溶性,主要代表是甾类激素和甲状腺素主要代表是甾类激素和甲状腺素;水溶性信号分子(水溶性信号分子(包括神经递质、生长因子、局部化学递质包括神经递质、生长因子、局部化学递质和大多数激素和大多数激素)第25页,讲稿共183张,创作于星期二据信号分子的作用可分为:据信号分子的作用可分为:第一信使:第一信使:水溶性信号分子(如神经递质)不能穿过水溶性信号分子(如神经递质)不能穿过靶细胞膜,只能经膜上的信号转换机制实现信号传靶细胞膜,只能经膜上的信号转换机制实现信号传递,通常把这些细胞外的信号分子称为第一
17、信使。递,通常把这些细胞外的信号分子称为第一信使。第二信使(第二信使(second messenger):):受细胞外信号受细胞外信号的作用,在胞质溶胶内形成或向胞质溶胶释放的的作用,在胞质溶胶内形成或向胞质溶胶释放的细胞细胞内内小分子。通过作用于靶酶或胞内受体,将信号传递到级小分子。通过作用于靶酶或胞内受体,将信号传递到级联反应下游,公认的第二信使如环腺苷酸(联反应下游,公认的第二信使如环腺苷酸(cAMP)、环鸟苷、环鸟苷酸(酸(cGMP)、肌醇三磷酸(、肌醇三磷酸(IP3)和甘油二酯(和甘油二酯(DG)、)、Ca2+等。等。第三信使:第三信使:因为其释放有赖于第二信使因为其释放有赖于第二信
18、使 第26页,讲稿共183张,创作于星期二RHACGDPGTP腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶ACATPcAMP第27页,讲稿共183张,创作于星期二3 信号分子的共同特点:信号分子的共同特点:特异性:只能与特定的受体结合特异性:只能与特定的受体结合 高效性:几个分子即可发生明显的生物学效应,高效性:几个分子即可发生明显的生物学效应,这一特性有赖于细胞的信号逐级放大系统;这一特性有赖于细胞的信号逐级放大系统;可被灭活:完成信息传递后可被降解或修可被灭活:完成信息传递后可被降解或修饰而失去活性,保证信息传递的完整性和细饰而失去活性,保证信息传递的完整性和细胞免于疲劳。胞免于疲劳。第28页,讲稿共183张
19、,创作于星期二4 细胞信号的功能细胞信号的功能vv细胞生长细胞生长vv细胞分裂细胞分裂vv细胞分化细胞分化vv细胞凋亡细胞凋亡vv细胞应激适应细胞应激适应vv细胞功能协同细胞功能协同第29页,讲稿共183张,创作于星期二(二)受体(二)受体(receptor)狭义概念:狭义概念:一种能够识别和选择性结合某种配体(信号分一种能够识别和选择性结合某种配体(信号分子)并能子)并能完成信号跨膜传递功能的完成信号跨膜传递功能的大分子物质。大分子物质。广义概念:能接受任何刺激,包括非生物环境刺激(光和广义概念:能接受任何刺激,包括非生物环境刺激(光和机械刺激)和病原微生物刺激的,并能产生一定细机械刺激)和
20、病原微生物刺激的,并能产生一定细胞反应的生物大分子物质。胞反应的生物大分子物质。第30页,讲稿共183张,创作于星期二受体结合特异性信号分子后被激活,通过信受体结合特异性信号分子后被激活,通过信号转导将胞外信号转换为胞内化学信号或物号转导将胞外信号转换为胞内化学信号或物理信号,会引发两种主要的细胞反应:理信号,会引发两种主要的细胞反应:一是一是细胞内预存蛋白活性与功能的改变,进而影细胞内预存蛋白活性与功能的改变,进而影响细胞功能和代谢;二是影响细胞内特殊蛋响细胞功能和代谢;二是影响细胞内特殊蛋白的表达量。白的表达量。绝大多数受体都是蛋白质且多为糖蛋白,少绝大多数受体都是蛋白质且多为糖蛋白,少数
21、受体是糖脂,也有些是糖蛋白和糖脂组成数受体是糖脂,也有些是糖蛋白和糖脂组成的复合物。的复合物。第31页,讲稿共183张,创作于星期二A 受体的特点:受体的特点:v多为糖蛋白,一般至少包括两个功能区域,与配体多为糖蛋白,一般至少包括两个功能区域,与配体结合的区域和产生效应的区域结合的区域和产生效应的区域;v当受体与配体结合后,受体构象改变而产生活性,启当受体与配体结合后,受体构象改变而产生活性,启动一系列过程,最终表现为生物学效应动一系列过程,最终表现为生物学效应;v受体与配体间的作用具有三个主要特征:受体与配体间的作用具有三个主要特征:特异性;特异性;饱和性;饱和性;高亲和力。高亲和力。v受体
22、与配体的结合主要靠离子键、氢键、范德华力、受体与配体的结合主要靠离子键、氢键、范德华力、疏水作用,而且可逆。疏水作用,而且可逆。生理条件下二者结合不可能靠生理条件下二者结合不可能靠共价键。共价键。第32页,讲稿共183张,创作于星期二受体与信号分子的特异性结合受体与信号分子的特异性结合主要因素是受体与信号分子空间结构的互补性。主要因素是受体与信号分子空间结构的互补性。二者之间的特异性结合不是简单的一对一关系。二者之间的特异性结合不是简单的一对一关系。不同靶细胞可能具有不同的受体,识别并结合同一种信号不同靶细胞可能具有不同的受体,识别并结合同一种信号分子而产生不同的应答反应。分子而产生不同的应答
23、反应。不同的靶细胞可能具有相同的受体,识别并结合同一种信号不同的靶细胞可能具有相同的受体,识别并结合同一种信号分子而产生不同的应答反应。分子而产生不同的应答反应。同一靶细胞上具有不同的受体,识别并结合不同的信号同一靶细胞上具有不同的受体,识别并结合不同的信号分子而产生相同的应答反应。分子而产生相同的应答反应。同一靶细胞上具有一套多种类型的受体,应答多种不同的胞同一靶细胞上具有一套多种类型的受体,应答多种不同的胞外信号从而启动细胞不同的生物学效应。外信号从而启动细胞不同的生物学效应。第33页,讲稿共183张,创作于星期二B B 细胞受体细胞受体分类分类细胞膜(表细胞膜(表面)受体面)受体离子通道
24、型受体离子通道型受体 G蛋白偶联型受体蛋白偶联型受体 具有酶活性(酶偶联)的受体具有酶活性(酶偶联)的受体细胞内(核内)细胞内(核内)受体受体甾体激素受体激素受体第34页,讲稿共183张,创作于星期二信号分子受体类型:信号分子受体类型:细胞表面受体细胞表面受体识别和特异性结合亲水性信号分子。识别和特异性结合亲水性信号分子。受胞外亲水性信号分子激活。受胞外亲水性信号分子激活。分为离子通道耦联受体、分为离子通道耦联受体、G G蛋白耦联受体和酶蛋白耦联受体和酶连受体三大家族连受体三大家族 细胞内受体:细胞内受体:存在于细胞质基质或核基质。存在于细胞质基质或核基质。识别和特异性结合亲脂性信号分子。识别
25、和特异性结合亲脂性信号分子。受胞外亲脂性信号分子激活。受胞外亲脂性信号分子激活。第35页,讲稿共183张,创作于星期二细胞表面受体分类:A、离子通道偶联受体、离子通道偶联受体B、G蛋白耦联受体蛋白耦联受体C、酶连受体酶连受体信号分子信号分子离子离子 信号分子信号分子 (二聚体)(二聚体)质膜质膜信号分子信号分子G蛋白蛋白活化的活化的G蛋白蛋白 活化的酶活化的酶 酶酶无活性的催化结构域无活性的催化结构域活化的催化结构域活化的催化结构域第36页,讲稿共183张,创作于星期二离子通道型受体离子通道型受体 多为多为神经递质神经递质受体受体,受体分子构成受体分子构成离子通道离子通道。受体。受体与信号分子
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