大环内酯类抗生素 (2)讲稿.ppt

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1、关于大环内酯类抗生素(2)第一页，讲稿共七十六页哦 MLSMLS类抗生素的结构特性类抗生素的结构特性 MLS(macrolides-lincosamids-MLS(macrolides-lincosamids-streptogramins)streptogramins)是一类包括：是一类包括：十四、十五和十六元大环内酯类抗生素；十四、十五和十六元大环内酯类抗生素；林可霉素类抗生素；林可霉素类抗生素；链阳性菌素类抗生素。链阳性菌素类抗生素。第二页，讲稿共七十六页哦MLSMLS类抗生素的结构特性类抗生素的结构特性 1、化化学学结结构构差差异异大大，但但其其抗抗菌菌机机制制和和细细菌菌耐药性机制非常

2、相似；耐药性机制非常相似；2、抗抗菌菌谱谱较较窄窄，对对革革兰兰氏氏阳阳性性球球菌菌（特特别别是是葡葡萄萄球球菌菌、链链球球菌菌和和肠肠球球菌菌）和和杆杆菌菌以以及革兰阴性球菌有效；及革兰阴性球菌有效；3、这这些些药药物物尤尤其其是是氯氯林林可可霉霉素素对对厌厌氧氧菌菌也也有效；有效；4、革革兰兰氏氏阴阴性性杆杆菌菌通通常常对对这这类类药药物物不不敏敏感感，但但某某些些肠肠杆杆菌菌和和嗜嗜血血杆杆菌菌在在体体外外对对阿阿齐齐霉霉素敏感。素敏感。第三页，讲稿共七十六页哦第四页，讲稿共七十六页哦第五页，讲稿共七十六页哦第六页，讲稿共七十六页哦竹桃霉素竹桃霉素第七页，讲稿共七十六页哦泰乐菌素泰乐菌素

3、 第八页，讲稿共七十六页哦交沙霉素交沙霉素 第九页，讲稿共七十六页哦林可霉素类抗生素的化学结构林可霉素类抗生素的化学结构 第十页，讲稿共七十六页哦链阳链阳性菌性菌素素A链阳性菌素链阳性菌素B B第十一页，讲稿共七十六页哦第七章第七章 MLSMLS类抗生素及细菌耐药性类抗生素及细菌耐药性第一节第一节 MLSMLS类抗生素的结构特性类抗生素的结构特性第十二页，讲稿共七十六页哦MLSMLS类抗生素的作用机制类抗生素的作用机制 一般认为：MLSMLS类抗生素为第类抗生素为第类型的蛋白类型的蛋白质合成抑制剂，即阻断质合成抑制剂，即阻断50S50S中肽酰转移酶中中肽酰转移酶中心的功能，心的功能，使使P P

4、位上的肽酰位上的肽酰tRNAtRNA不能与不能与A A位位上的氨基酰上的氨基酰tRNAtRNA结合形成肽键。结合形成肽键。第十三页，讲稿共七十六页哦大环内酯类抗生素与大环内酯类抗生素与50S50S核糖体亚单位可逆性地结合，阻断肽链的延伸核糖体亚单位可逆性地结合，阻断肽链的延伸 MLSMLSB B类抗生素对类抗生素对50S50S核糖体亚基结合位点的拓模式核糖体亚基结合位点的拓模式 第十四页，讲稿共七十六页哦MLSMLS类抗生素对类抗生素对50S50S核糖体上肽酰基转移酶核糖体上肽酰基转移酶结构域的结合位点结构域的结合位点 MLSMLS类类抗生素抗生素肽酰肽酰基基转转移移酶酶结结构域构域III链链

5、阳性菌素阳性菌素B B类类1414元大元大环环内内酯类酯类1616元大元大环环内内酯类酯类链链阳性菌素阳性菌素A A类类林可林可类类 VS ERY LEU/SPM VM LIN 第十五页，讲稿共七十六页哦MLSMLSB B类抗生素对类抗生素对50S50S核糖体亚基结合位点的拓模式核糖体亚基结合位点的拓模式 第十六页，讲稿共七十六页哦一、红霉素的抗菌作用机制一、红霉素的抗菌作用机制 核核糖糖体体是是细细胞胞中中蛋蛋白白合合成成场场所所，无无论论原原核核或或真真核核细细胞胞内内核核糖糖体体的的含含量量都都与与细细胞胞蛋蛋白白合合成成活活性性直直接接相相关关。一一旦旦核核糖糖体体功功能能受受到到破破

6、坏坏，细细胞胞会会由于不能合成蛋白而死亡。由于不能合成蛋白而死亡。红霉素在细胞中的作用对象就是核糖体，其作红霉素在细胞中的作用对象就是核糖体，其作用方式有两种：用方式有两种：一是抑制一是抑制50S50S核糖体大亚基的形成核糖体大亚基的形成;另一个是抑制核糖体的翻译作用。另一个是抑制核糖体的翻译作用。第十七页，讲稿共七十六页哦1 1、红霉素抑制、红霉素抑制50S50S核糖体大亚基的形成核糖体大亚基的形成 50S50S大亚基是由大亚基是由23S rRNA23S rRNA、5S rRNA5S rRNA和和2020多种蛋白组装多种蛋白组装而成的，组装过程中先后有而成的，组装过程中先后有32S32S、4

7、2S42S中间产物产生。中间产物产生。当细菌生长环境中存在红霉素时，正在组装中的尚未当细菌生长环境中存在红霉素时，正在组装中的尚未有功能的有功能的50S50S亚单位就可能会和红霉素结合上（结合位亚单位就可能会和红霉素结合上（结合位点与红霉素在成熟点与红霉素在成熟50S50S大亚基上的结合位点相似但不完大亚基上的结合位点相似但不完全相同），于是全相同），于是 50S50S大亚基的组装就被停止，而这个大亚基的组装就被停止，而这个无功能的无功能的50S50S大亚基中间产物因不能进一步形成有功大亚基中间产物因不能进一步形成有功能的核糖体，最终会被核糖核酸酶（如能的核糖体，最终会被核糖核酸酶（如RNas

8、eERNaseE）降解）降解掉。掉。从细胞水平上看，细胞核糖体数量下降，蛋白合成能力降从细胞水平上看，细胞核糖体数量下降，蛋白合成能力降低，细菌的生长被抑制住了。低，细菌的生长被抑制住了。第十八页，讲稿共七十六页哦1 1、红霉素抑制、红霉素抑制50S50S核糖体大亚基的形成核糖体大亚基的形成 一般来说，大环内酯类抗生素对于一般来说，大环内酯类抗生素对于50S50S大亚基形成的大亚基形成的抑抑制作用是特异性的制作用是特异性的，即，即30S30S亚基的形成不受抗生素的影亚基的形成不受抗生素的影响，而且已组装好了的响，而且已组装好了的50S50S大亚基也不会被降解。大亚基也不会被降解。但是新近文献报

9、道在流感嗜血细胞中酮内酯类抗生素但是新近文献报道在流感嗜血细胞中酮内酯类抗生素泰利霉素（泰利霉素（telithromycintelithromycin）及）及ABT-773ABT-773能在相同程度能在相同程度上抑制上抑制50S50S和和30S30S亚基的组装。亚基的组装。第十九页，讲稿共七十六页哦2 2、红霉素抑制核糖体的翻译、红霉素抑制核糖体的翻译 核糖体是蛋白合成场所，它能把翻译中的各种组分核糖体是蛋白合成场所，它能把翻译中的各种组分聚集起来完成遗传信息聚集起来完成遗传信息mRNAmRNA到多肽链的转变。核糖体到多肽链的转变。核糖体上与多肽合成有关的活性位点有上与多肽合成有关的活性位点有

10、5 5个：个：1 1）mRNAmRNA结合部位；结合部位；2 2）接受接受AA-tRNAAA-tRNA的部位；的部位；3 3）结合或接受肽基结合或接受肽基tRNAtRNA的部位；的部位；4 4）肽基转移部位（肽基转移部位（P P位）；位）；5 5）形成肽链的部位（肽酰转移酶中心）。形成肽链的部位（肽酰转移酶中心）。红霉素抑制核糖体的翻译作用就是通过影响肽链转移酶红霉素抑制核糖体的翻译作用就是通过影响肽链转移酶来完成的。来完成的。第二十页，讲稿共七十六页哦2 2、红霉素抑制核糖体的翻译、红霉素抑制核糖体的翻译 肽酰转移酶中心定位在肽酰转移酶中心定位在23S rRNA23S rRNA结构域结构域V

11、 V的中心环部位，的中心环部位，这个中心环还向外发散着一些发夹环，发夹环中间的空这个中心环还向外发散着一些发夹环，发夹环中间的空挡由多个蛋白填充起来，并由这些蛋白中和挡由多个蛋白填充起来，并由这些蛋白中和rRNArRNA磷酸骨磷酸骨架所带的电荷在肽链转移酶中心的下方有一个新生架所带的电荷在肽链转移酶中心的下方有一个新生肽释放隧道（见图）；肽释放隧道（见图）；新生肽释放隧道主要是由新生肽释放隧道主要是由RNARNA组成，但它也含有组成，但它也含有L4L4和和L22L22等蛋白，并且这个隧道最狭小的部分就是由等蛋白，并且这个隧道最狭小的部分就是由L22L22和和L4L4组成的（见图），这两个蛋白从

12、隧道的背面互相组成的（见图），这两个蛋白从隧道的背面互相靠近形成了一个门防（这种限制的功能至今未知，靠近形成了一个门防（这种限制的功能至今未知，推测可能通过由推测可能通过由L22L22和和L4L4形成的这个限制来感应释放形成的这个限制来感应释放隧道中蛋白链的信息）。隧道中蛋白链的信息）。第二十一页，讲稿共七十六页哦新生肽释放隧道的部分示意图新生肽释放隧道的部分示意图 第二十二页，讲稿共七十六页哦1 1）红霉素在核糖体上的结合位点）红霉素在核糖体上的结合位点 L22L22和和L4L4形成的门防就是红霉素结合的靶位形成的门防就是红霉素结合的靶位点之一。点之一。通过两种放射性标记了的红霉素衍生物通过

13、两种放射性标记了的红霉素衍生物与核糖体结合实验发现与核糖体结合实验发现L22L22及及L4L4上有放射性，上有放射性，并且还发现蛋白质并且还发现蛋白质L15L15能脱离能脱离50S 50S 大亚基在大亚基在溶液中与红霉素作用，但结合作用较为微溶液中与红霉素作用，但结合作用较为微弱。弱。第二十三页，讲稿共七十六页哦2 2）红霉素抑制核糖体翻译作用的机制）红霉素抑制核糖体翻译作用的机制 红霉素抑制核糖体的翻译作用实际上通过两个效应实红霉素抑制核糖体的翻译作用实际上通过两个效应实现的：现的：一是一是红霉素可抑制蛋白合成延伸；红霉素可抑制蛋白合成延伸；二是二是红霉素能促进肽酰红霉素能促进肽酰tRNAt

14、RNA的脱落，也就是当的脱落，也就是当AA-AA-tRNAtRNA结合到核糖体结合到核糖体A A位并与位并与P P位上的肽链形成肽键时，红位上的肽链形成肽键时，红霉素能阻断肽酰霉素能阻断肽酰tRNAtRNA（ptRNAptRNA）从核糖体）从核糖体A A位到位到P P位的转位的转位，并刺激位，并刺激ptRNA ptRNA 从核糖体上脱落，脱落下来的从核糖体上脱落，脱落下来的ptRNAptRNA会被会被ptRNAptRNA水解酶降解释放出未成熟的肽链。水解酶降解释放出未成熟的肽链。第二十四页，讲稿共七十六页哦二、链阳性菌素的协同作用机制二、链阳性菌素的协同作用机制链阳菌素链阳菌素A A和和B B

15、组分在体内的协同作用组分在体内的协同作用 组分MIC(ml/L)CFU蛋白质合成抑制模式A或B100不变可逆A+B1降低10-2 10-3不可逆第二十五页，讲稿共七十六页哦链阳菌素链阳菌素A A和和B B组分在体内的协同作用组分在体内的协同作用第二十六页，讲稿共七十六页哦链阳菌素链阳菌素A A和和B B组分在体内的协同作用组分在体内的协同作用链阳性菌素独特的作用机制表现为链阳性菌素独特的作用机制表现为:1)1)与核糖体非共价结合的强度异常大与核糖体非共价结合的强度异常大;2)2)当其当其A A组分与组分与50S 50S 亚基结合后能够诱导产生亚基结合后能够诱导产生永久性即使永久性即使A A组分

16、去除的构像变化，这种变组分去除的构像变化，这种变化一直保持到核糖体解离至亚基准备进入化一直保持到核糖体解离至亚基准备进入第二次循环。第二次循环。第二十七页，讲稿共七十六页哦链阳性菌素对链阳性菌素对50S50S核糖体表现有特殊的作用机制：核糖体表现有特殊的作用机制：链链阳性菌素链链阳性菌素A A起着阻断底物附着于肽酰转移酶中心的起着阻断底物附着于肽酰转移酶中心的供位和受位，即起着阻断肽链延长的开始；而链阳性供位和受位，即起着阻断肽链延长的开始；而链阳性菌素菌素B B和其它一些大环内酯类抗生素一样阻断蛋白链和其它一些大环内酯类抗生素一样阻断蛋白链的延长；的延长；另外，链阳性菌素另外，链阳性菌素A

17、A仅能结合在仅能结合在50S50S中不含氨基酰中不含氨基酰tRNAtRNA的的A A位和位和P P位，这种结合后能够诱导核糖体位，这种结合后能够诱导核糖体产生永久性产生永久性的构像变化并产生一个多余的的构像变化并产生一个多余的60S60S亚基亚基（这可能是由（这可能是由70S70S亚基分离而来），从而增加对亚基分离而来），从而增加对B B组分的特殊亲和力，使达组分的特殊亲和力，使达到杀菌作用，而链阳性菌素到杀菌作用，而链阳性菌素B B和其它大环内酯类抗生素能和其它大环内酯类抗生素能够在任何步骤与核糖体结合。够在任何步骤与核糖体结合。因此，链阳性菌素因此，链阳性菌素A A 和和B B的混合物就是

18、通过这种双重代的混合物就是通过这种双重代谢阻断来达到抗菌作用的。谢阻断来达到抗菌作用的。第二十八页，讲稿共七十六页哦链阳性菌素对链阳性菌素对50S50S核糖体表现有特殊的作用机制：核糖体表现有特殊的作用机制：喹奴普丁喹奴普丁-达福普丁对金黄色葡萄球菌表现有特殊的抗生达福普丁对金黄色葡萄球菌表现有特殊的抗生素后效应，素后效应，它不仅在细菌的对数生长期，同时在迟滞期它不仅在细菌的对数生长期，同时在迟滞期也有抗生素后效应也有抗生素后效应（0.40.46.96.9小时），而其它诸如万小时），而其它诸如万古霉素、庆大霉素、罗红霉素和一些古霉素、庆大霉素、罗红霉素和一些-内酰胺类抗生内酰胺类抗生素在细菌生

19、长的迟滞期基本上都没有后效应。素在细菌生长的迟滞期基本上都没有后效应。这是由于这种药物能够与核糖这是由于这种药物能够与核糖体形成稳定的喹奴普体形成稳定的喹奴普丁丁-核糖体核糖体-达福普丁复合物，达福普丁复合物，使体内的浓度大大地提使体内的浓度大大地提高（体内浓度高于体外高（体内浓度高于体外5858倍）所致。喹奴普丁倍）所致。喹奴普丁-达福普达福普丁具有与链阳性菌素丁具有与链阳性菌素A A和和B B化合物相同的协同作用的化合物相同的协同作用的抗菌机制。抗菌机制。第二十九页，讲稿共七十六页哦链阳性菌素可能的分子作用模式链阳性菌素可能的分子作用模式第三十页，讲稿共七十六页哦第三节第三节 细菌对细菌对

20、MLSMLS类抗生素产生耐药性的作用机制类抗生素产生耐药性的作用机制第三十一页，讲稿共七十六页哦细菌对细菌对MLSMLS类抗生素产生耐药性的作用机制类抗生素产生耐药性的作用机制 尽管尽管MLSMLS类抗生素的抗菌作用机制与其结构类抗生素的抗菌作用机制与其结构特征基本无关，但细菌对这类抗生素产生特征基本无关，但细菌对这类抗生素产生耐药性的作用机制是不同的，它包括：耐药性的作用机制是不同的，它包括：内在性耐药（内在性耐药（intrinsic resistanceintrinsic resistance）；）；获得性耐药（获得性耐药（acquired resistanceacquired resis

21、tance）。）。第三十二页，讲稿共七十六页哦内在性耐药内在性耐药 所谓的内在性耐药即为细菌的天然耐药性，如许多革兰氏所谓的内在性耐药即为细菌的天然耐药性，如许多革兰氏阴性杆菌尤其是一些肠杆菌、假单孢菌和不动杆菌对阴性杆菌尤其是一些肠杆菌、假单孢菌和不动杆菌对MLSMLS类抗生素的耐药似乎是由于细胞外膜的渗透性所致。类抗生素的耐药似乎是由于细胞外膜的渗透性所致。这些细菌的细胞外膜限制脂溶性抗菌药物和分子量这些细菌的细胞外膜限制脂溶性抗菌药物和分子量大于大于500500的的MLSMLS类抗生素进入胞内。细菌的这种内在性耐类抗生素进入胞内。细菌的这种内在性耐药影响了所有的药影响了所有的MLSMLS

22、类抗生素的抗菌活性。类抗生素的抗菌活性。第三十三页，讲稿共七十六页哦细菌对细菌对MLSMLS类抗生素获得性耐药的三种机理类抗生素获得性耐药的三种机理 药物作用靶位分子发生了变异；药物作用靶位分子发生了变异；抗生素活性分子被钝化；抗生素活性分子被钝化；细菌产生药物主动转运。细菌产生药物主动转运。其实，这是细菌对所有抗菌药物产生耐其实，这是细菌对所有抗菌药物产生耐药性的主要作用机制。药性的主要作用机制。第三十四页，讲稿共七十六页哦葡萄球菌对葡萄球菌对MLSMLS类抗生素产生耐药性类抗生素产生耐药性的三种作用机制的三种作用机制 耐药机制基因对各种MLS类抗生素产生耐药性aEryOleMacLinCl

23、iSgBSgASg靶位修饰ermbermcRRS/RRSRSRSRSRSSSs药物钝化linAlsasaa-sbhSSSSSSSSSRIS/IsIS/ISSRSRRSIR主动转运epAdmsrARRRRSSSSSSSReSSSND第三十五页，讲稿共七十六页哦一、细菌对红霉素产生耐药性的作用机制一、细菌对红霉素产生耐药性的作用机制 影响红霉素在胞内的积累（大环内酯的外影响红霉素在胞内的积累（大环内酯的外排机制）；排机制）；破坏红霉素的结构使其失去抗菌作用；破坏红霉素的结构使其失去抗菌作用；改造或修饰红霉素在核糖体上的结合作用改造或修饰红霉素在核糖体上的结合作用位点。位点。第三十六页，讲稿共七十六

24、页哦（一）外排机制介导的细菌对大环内酯类抗（一）外排机制介导的细菌对大环内酯类抗生素产生的耐药性生素产生的耐药性 革兰阳性菌和革兰氏阴性菌都可以通过过量表达外革兰阳性菌和革兰氏阴性菌都可以通过过量表达外排泵这种膜蛋白来产生红霉素抗性作用；排泵这种膜蛋白来产生红霉素抗性作用；外排泵是一种运输蛋白，用于将有毒物质（包括外排泵是一种运输蛋白，用于将有毒物质（包括临床上所用的抗生素）排出细胞外；临床上所用的抗生素）排出细胞外；当细胞膜上的外排泵蛋白将红霉素泵出细胞外的当细胞膜上的外排泵蛋白将红霉素泵出细胞外的速度远远快于红霉素流进细胞内的速度时，胞内的速度远远快于红霉素流进细胞内的速度时，胞内的红霉素

25、浓度就会降低，于是大部分核糖体因没有红红霉素浓度就会降低，于是大部分核糖体因没有红霉素的结合而继续合成蛋白，细胞也就能在存在红霉素的结合而继续合成蛋白，细胞也就能在存在红霉素的环境中存活下来。霉素的环境中存活下来。第三十七页，讲稿共七十六页哦外外排排机机制制第三十八页，讲稿共七十六页哦外排机制外排机制第三十九页，讲稿共七十六页哦钝化钝化酶机酶机制介制介导的导的细菌细菌对大对大环内环内酯类酯类抗生抗生素产素产生的生的耐药耐药性性细菌名称被钝化的抗生素钝化酶名称基因定位基因名称金黄色葡萄球菌SASBLLSA O-酰基转移酶SB 水解酶ND-L O-核苷酰转移酶 pIP524pIP524NDpIP8

26、56saasbhLinA人葡萄球菌MND pIP860溶血葡萄球菌L-L O-核苷酰转移酶pIP855LinA乳房链球菌L-L O-核苷酰转移酶NDLinA屎链球菌SANDpIP815乳酸杆菌属MSAML MSMLSNDNDND产气荚膜梭状芽孢杆菌SNDND 链霉菌MLLND3-L O-磷酸转移酶3-L O-核苷酰转移酶NDNDND假单孢菌MNDND大肠艾希氏菌MMM红霉素I型酯酶红霉素II型酯酶大环内酯2-磷酸转移酶pIP1100pIP1527NDereAereB第四十页，讲稿共七十六页哦红霉素红霉素酯酶的酯酶的作用机作用机制制 第四十一页，讲稿共七十六页哦（三）核糖体改变或修饰机制介导大的

27、细菌对大环内酯（三）核糖体改变或修饰机制介导大的细菌对大环内酯类抗生素产生的耐药性类抗生素产生的耐药性 抗性细菌第三个产生耐药性的途径就是改抗性细菌第三个产生耐药性的途径就是改造或修饰核糖体上的红霉素作用位点，也造或修饰核糖体上的红霉素作用位点，也就是通过直接作用核糖体上的红霉素作用就是通过直接作用核糖体上的红霉素作用位点来影响红霉素抗菌作用，这种直接作位点来影响红霉素抗菌作用，这种直接作用方式既可以通过突变作用位点的碱基及用方式既可以通过突变作用位点的碱基及蛋白来完成；蛋白来完成；也可以通过产生一种抗性短肽直接将红霉也可以通过产生一种抗性短肽直接将红霉素从核糖体的结合位点上替代下来。素从核糖

28、体的结合位点上替代下来。第四十二页，讲稿共七十六页哦1 1、核糖体大亚基的、核糖体大亚基的23SrRNA 23SrRNA 碱基突变产生的抗性碱基突变产生的抗性 核糖体大亚基的核糖体大亚基的23 SrRNA 23 SrRNA 碱基突变引起红霉素耐药碱基突变引起红霉素耐药性的报道很多，主要集中在结构域性的报道很多，主要集中在结构域和结构域和结构域V V两两个位置上发生突变；结构域个位置上发生突变；结构域V V的碱基突变主要在的碱基突变主要在G2057G2057、A2058A2058、A2059A2059、C2611C2611位置上：位置上：由于由于G2057G2057C2611C2611碱基对既能

29、稳定核糖体碱基对既能稳定核糖体23S rRNA23S rRNA的三级结构，的三级结构，又是红霉素在结构域上的结合位点。又是红霉素在结构域上的结合位点。所以由所以由G2057G2057、C2611C2611碱基突变引起的碱基突变引起的2057205726112611碱基对破坏能导致组成型核糖体变化，造成红霉素碱基对破坏能导致组成型核糖体变化，造成红霉素对核糖体亲和力降低，从而产生红霉素抗性。对核糖体亲和力降低，从而产生红霉素抗性。第四十三页，讲稿共七十六页哦肽酰转移酶环结构肽酰转移酶环结构 第四十四页，讲稿共七十六页哦肽酰转移酶环及邻近碱基的改变对抗生素敏感性的影响肽酰转移酶环及邻近碱基的改变对

30、抗生素敏感性的影响 碱基发生改变的位点及种类微生物名称对抗生素敏感性的影响C2611UC2611UC2611GC2611GC2611G大肠艾希氏菌Chlamydomonas reinhardtii酿酒酵母Chlamydomonas moewuseiChlamydomonas reinhardtiiEryr Linr SgbrEryr ClnrEryr SpirEryrEryr ClnrG2032AG2032AG2032UG2032CNicotiana pltonbaginafolia大肠艾希氏菌大肠艾希氏菌大肠艾希氏菌LinrEryhs Clnr CamrEryhs Clns CamrEryh

31、s Clns CamsG2057AG2057AChlamydomonas reinhardtii大肠艾希氏菌Eryr Lins ClnsEryr CamrA2058GA2058GA2058GA2058GA2058GA2058CA2058UA2058UChlamydomonas reinhardtii大肠艾希氏菌Nicotiana pltonbaginafolia酿酒酵母intracellulare 分支杆菌intracellulare 分支杆菌大肠艾希氏菌intracellulare 分支杆菌Eryr Linr CamrEryrLinrEryrClarClarEryrClar第四十五页，讲稿共

32、七十六页哦A2059GNicotiana pltonbaginafoliaLinrA2062Chalobiton嗜盐菌CamrG2447CG2447AHonia sapiens酿酒酵母AnirCamrA2451UMusmucseulusCamrC2452AC2452AC2452UC2452UC2452UHonia sapiensHonia sapiensMusmucseulusSulfolobus acidoculdariusTetrahymena thermophilaCamrCamrCamrCamr Carr CelrAnirA2453CHalobiton嗜盐菌AnirA2503CA250

33、3C大肠艾希氏菌酿酒酵母CamrCamrU2504CU2504AU2503CHonia sapiensHonia sapiensMusmucseulusCamrCamrCamr第四十六页，讲稿共七十六页哦2 2、甲基转移酶、甲基转移酶ErmErm家族催化的家族催化的A2058A2058甲基化引起的抗性甲基化引起的抗性 最广泛的红霉素抗性产生及传播的机制是最广泛的红霉素抗性产生及传播的机制是通过在通过在A2058A2058的的N6N6上单甲基和双甲基化上单甲基和双甲基化来降来降低红霉素与低红霉素与RNARNA的亲和力而产生抗性，这个的亲和力而产生抗性，这个修饰是由修饰是由S-S-腺苷腺苷-L-L

34、-甲硫氨酸（甲硫氨酸（AdoMetAdoMet）依）依赖的甲基转移酶赖的甲基转移酶ErmErm家族催化的，家族催化的，ErmErm家族家族成员的序列具有成员的序列具有24.6%24.6%85%85%的同源性。的同源性。第四十七页，讲稿共七十六页哦2 2、甲基转移酶、甲基转移酶ErmErm家族催化的家族催化的A2058A2058甲基化引起的抗性甲基化引起的抗性 ErmErm机制是金黄色葡萄球菌产生红霉素抗性的主要原机制是金黄色葡萄球菌产生红霉素抗性的主要原因，金黄色葡萄球菌主要靠因，金黄色葡萄球菌主要靠ermAermA、ermBermB、ermCermC及及ermFermF这四个基因的产物来甲基

35、化修饰碱基而得到红霉素抗性这四个基因的产物来甲基化修饰碱基而得到红霉素抗性的，这些红霉素抗性菌株可以分成两种类型：的，这些红霉素抗性菌株可以分成两种类型：一类是组成型抗性菌株，一类是组成型抗性菌株，其能在超过其能在超过100g/mL100g/mL的红霉的红霉素浓度下生长；素浓度下生长；另一类是诱导型抗性菌株，另一类是诱导型抗性菌株，能在亚抑制单位的抗生素浓能在亚抑制单位的抗生素浓度诱导下对高浓度的红霉素形成抗性。这种诱导调节的度诱导下对高浓度的红霉素形成抗性。这种诱导调节的作用机制可以用图来解释。作用机制可以用图来解释。第四十八页，讲稿共七十六页哦基因微生物来源ermA金黄色葡萄球菌emAM血

36、链球菌ermB金黄色葡萄球菌ermBC大肠艾希氏菌ermB类粪链球菌ermC金黄色葡萄球菌ermCD白喉棒壮杆菌ermD地衣型芽孢杆菌ermE红霉糖多孢菌ermF脆弱拟杆菌，ermFS脆弱拟杆菌ermFU脆弱拟杆菌ermG芽孢杆菌ermGTreuteri乳酸杆菌ermIM枯草杆菌ermJ炭疽杆菌ermK地衣型芽孢杆菌ermM表皮葡萄球菌ermP产气荚膜梭状芽孢杆菌ermQ产气荚膜梭状芽孢杆菌ermR(ermAAR)藤黄节杆菌ermSF费氏链霉菌ermTR酿脓链球菌ermZ艰难梭菌不不同同微微生生物物来来源源的的甲甲基基化化酶酶的的基基因因 第四十九页，讲稿共七十六页哦第五十页，讲稿共七十六页哦

37、3 3、核糖体大亚基上蛋白质突变引起的抗性、核糖体大亚基上蛋白质突变引起的抗性 核糖体蛋白质核糖体蛋白质L4L4和和L22L22突变能引起红霉素抗性，在大肠埃突变能引起红霉素抗性，在大肠埃希氏菌和肺炎链球菌的抗性菌株中均发现这一现象。对希氏菌和肺炎链球菌的抗性菌株中均发现这一现象。对L4L4和和L22L22蛋白突变所引起的抗性机制的解释是：蛋白突变所引起的抗性机制的解释是：一是一是结合在结合在23S rRNA 23S rRNA 结构域结构域 I I上的上的L4L4和和L22L22突变会突变会造成整个造成整个23S rRNA23S rRNA的整体结构变化，从而影响了红霉的整体结构变化，从而影响了

38、红霉素作用的其它靶位点与红霉素的结合；素作用的其它靶位点与红霉素的结合；二是二是L4L4和和L22L22突变降低了红霉素与核糖体的结合作突变降低了红霉素与核糖体的结合作用，因为红霉素是通过结合在肽链释放隧道上用，因为红霉素是通过结合在肽链释放隧道上L4L4和和L22L22形成的狭小门防位置，而促使肽链无法进入才抑形成的狭小门防位置，而促使肽链无法进入才抑制蛋白合成的。制蛋白合成的。第五十一页，讲稿共七十六页哦4 4、抗性短肽所引起的抗性、抗性短肽所引起的抗性 近来发现了一种新的红霉素抗性机制，是近来发现了一种新的红霉素抗性机制，是通过一些特殊的短肽与核糖体相互作用而通过一些特殊的短肽与核糖体相

39、互作用而产生的。在大肠埃希氏菌中一些产生的。在大肠埃希氏菌中一些23S rRNA23S rRNA片段（均包含碱基片段（均包含碱基1233123313481348）的过量表）的过量表达能导致产生红霉素抗性的现象，这些片达能导致产生红霉素抗性的现象，这些片段称为段称为E-RNAE-RNA；经缺失分析发现其实只需有小片段（碱基经缺失分析发现其实只需有小片段（碱基1235123512681268）的表达就足以提供红霉素的）的表达就足以提供红霉素的抗性了，这个片段称为抗性了，这个片段称为E-RNA34E-RNA34。第五十二页，讲稿共七十六页哦二、细菌对链阳性菌素产生耐药性的作用机制二、细菌对链阳性菌素

40、产生耐药性的作用机制 对链阳性菌素产生耐药性的问题首先在葡对链阳性菌素产生耐药性的问题首先在葡萄球菌中发现，其仅对链阳性菌素萄球菌中发现，其仅对链阳性菌素A A组分产组分产生耐药性生耐药性;葡萄球菌中有很多编码对链阳性菌素葡萄球菌中有很多编码对链阳性菌素A A产生产生耐药性的基因如，编码酰基转移酶的耐药性的基因如，编码酰基转移酶的vat(A)vat(A)、vat(B)vat(B)和和vat(C)vat(C)；编码涉及到外；编码涉及到外泵系统的泵系统的ATPATP结合蛋白的结合蛋白的vga(A)vga(A)和和vga(B)vga(B)。第五十三页，讲稿共七十六页哦二、细菌对链阳性菌素产生耐药性的

41、作用机制二、细菌对链阳性菌素产生耐药性的作用机制n在肠球菌中，粪肠球菌对链阳性菌素在肠球菌中，粪肠球菌对链阳性菌素A A和和B B表表现为天然抗性，而分离的大多数屎肠球菌现为天然抗性，而分离的大多数屎肠球菌对其是敏感的对其是敏感的;n在对链阳性菌素在对链阳性菌素A A和和B B产生耐药性的粪肠球菌产生耐药性的粪肠球菌中分离到了中分离到了satAsatA和和satGsatG两个编码酰基转移两个编码酰基转移酶的基因，现在已经分别重新命名为酶的基因，现在已经分别重新命名为vat(D)vat(D)和和vat(E)vat(E)。第五十四页，讲稿共七十六页哦链阳性菌素链阳性菌素A A衍生物达福霉素被钝化酶

42、衍生物达福霉素被钝化酶（酰化酶）修饰的位点（酰化酶）修饰的位点 第五十五页，讲稿共七十六页哦链阳性菌素链阳性菌素B B衍生物喹奴普丁被钝化酶衍生物喹奴普丁被钝化酶（裂合酶）（裂合酶）修饰的作用位点修饰的作用位点 第五十六页，讲稿共七十六页哦 VgbVgb裂合酶最小底物的结构裂合酶最小底物的结构 第五十七页，讲稿共七十六页哦三、细菌对林可霉素产生耐药性的作用机制三、细菌对林可霉素产生耐药性的作用机制 在在这两种细菌中，通过钝化酶的作用使抗这两种细菌中，通过钝化酶的作用使抗生素分子中的位核苷酰化成为生素分子中的位核苷酰化成为4 4（5-5-核核糖核苷）糖核苷）林可霉素或氯林可霉素（如图所林可霉素或

43、氯林可霉素（如图所示），这与在链霉菌中发现的钝化机制不示），这与在链霉菌中发现的钝化机制不同。同。第五十八页，讲稿共七十六页哦细菌对林可霉素产生耐药性的作用机制细菌对林可霉素产生耐药性的作用机制第五十九页，讲稿共七十六页哦第四节第四节 新型大环内酯类抗生素的研究开发新型大环内酯类抗生素的研究开发第六十页，讲稿共七十六页哦新型大环内酯类抗生素的研究开发新型大环内酯类抗生素的研究开发第六十一页，讲稿共七十六页哦 罗红霉素罗红霉素 地红霉素地红霉素克拉红霉素克拉红霉素 氟红霉素氟红霉素第六十二页，讲稿共七十六页哦阿齐红霉素阿齐红霉素罗他霉素罗他霉素 乙酰麦迪霉素乙酰麦迪霉素第六十三页，讲稿共七十六页

44、哦品名化学结构抗菌谱临床药理罗红霉素(RXM)14元环C-9肟衍生物与EM近似血峰浓度高，消除半衰期12 h，组织渗透性好地红霉素(DRM)14元环C-9，11恶嗪衍生物与EM近似组织浓度高且持久，血药浓度低但半衰期长克拉红霉素(CAM)14元环6-O-甲基衍生物抗革兰阴性菌及军团菌血药浓度与组织浓度均高氟红霉素(FUM)14元环8-氟基衍生物与EM近似组织浓度较高，血中半衰期8h阿齐红霉素(AZM)15元环C-9”叔胺衍生物抗革兰阴性菌组织浓度明显高于血药浓度且持久，胞内浓度高罗他霉素(RKM)16元环3”-酯衍生物抗军团菌、支原体和部分耐EM葡球菌组织浓度高于血药浓度，胞内浓度高米欧卡霉素

45、（MOM，乙酰麦迪霉素）16元环3”-酯衍生物与RKM近似血药浓度及半衰期均优于母体化合物麦迪霉素新大环内酯抗生素特征比较新大环内酯抗生素特征比较 第六十四页，讲稿共七十六页哦抗菌药物名称试验浓度范围（g/ml）MIC（g/ml）范围50%90%二甲胺四环素0.007880.0620.250.1250.25红霉素0.000240.250.00190.00780.00390.0078甲红霉素0.000240.250.000480.00390.00190.0019罗红霉素0.000240.250.00190.00780.00390.0078阿齐霉素0.000030.0310.000060.0004

46、80.000240.00048交沙霉素0.000240.250.00190.03130.00780.0156左氧氟沙星0.007880.1250.50.250.25泰莱霉素0.000030.0310.000240.00190.000970.00097泰利霉素和其它一些抗菌药物的抗肺炎支原体活性比较泰利霉素和其它一些抗菌药物的抗肺炎支原体活性比较第六十五页，讲稿共七十六页哦泰利霉素的化学结构泰利霉素的化学结构第六十六页，讲稿共七十六页哦菌 株MIC（g/ml）泰利霉素红霉素康氏立克次氏体(Richettsia conorii)Moroccan(ATC VR14)0.58康氏立克次氏体(Riche

47、ttsia conorii)serotype Israeli0.58立氏立克次氏体(Richettsi rickettsii)Sheila Smith(ATCC VR149)0.5-18Rickettsia africae0.58斑疹伤寒立克次氏体(Rickettsia typhi)Wilnmington(ATCC VR144)0.50.5-1普氏立克次氏体(Rickettsia prowazekii)Breinl(ATCC VR142)0.50.125-0.25汉氏巴尔通氏体(Bartonella henselae)Houston 1(ATCC 49882)和UR.LL.E.90.0030.

48、06-0.25五日热巴尔通氏体(Bartonella quinana)Oklahoma(ATCC49793)和UR.P.IE.H20.0060.006-0.12杆状巴尔通氏体(Bartonella baciliiformis)KC583(ATCC35685)KC584(ATCC35686)0.0150.06Acochaca 812，和Moazon 269 伯氏考克氏体Nine Mile18Q21218Priscilla18和红霉素对立克次氏体、巴尔通氏体和伯氏考克氏体的和红霉素对立克次氏体、巴尔通氏体和伯氏考克氏体的MICsMICs比较比较第六十七页，讲稿共七十六页哦Cethromycin的化

49、学结构的化学结构第六十八页，讲稿共七十六页哦抗菌药物MIC（g/ml）MBC（g/ml）90%范围50%90%范围Cethromycin0.008-0.0150.0150.0150.008-0.0150.015泰莱霉素0.015-0.250.030.060.015-0.250.06阿齐霉素0.015-0.1250.060.1250.015-0.1250.125甲红霉素0.015-0.1250.030.060.015-0.1250.06红霉素0.015-0.060.030.060.015-0.060.06左氧氟沙星0.125-0.250.250.250.125-0.250.25Cethromyc

50、inCethromycin与其它与其它5 5种抗菌药物对种抗菌药物对2020株肺炎衣原体分离株的体外活性株肺炎衣原体分离株的体外活性第六十九页，讲稿共七十六页哦EA-0769EA-0769的化学结构的化学结构第七十页，讲稿共七十六页哦第五节第五节 大环内酯类抗生素的拓宽应用研究大环内酯类抗生素的拓宽应用研究第七十一页，讲稿共七十六页哦大环内酯类抗生素的拓宽应用研究大环内酯类抗生素的拓宽应用研究 1 1、支气管哮喘；、支气管哮喘；2 2、肺囊性纤维症、肺囊性纤维症(DPB)(DPB)；3 3、肺炎衣原体感染、肺炎衣原体感染；4 4、促进胃排空、促进胃排空；5 5、恶性胸水、恶性胸水；6、抗血管生