妊娠期合理用药 (3)讲稿.ppt
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1、关于妊娠期合理用药(3)第一页,讲稿共六十二页哦2020世纪世纪6060年代初,德、加、日、欧洲、澳洲等年代初,德、加、日、欧洲、澳洲等1717国妇国妇女孕早期使用反应停治疗妊娠剧吐,导致畸胎。全部女孕早期使用反应停治疗妊娠剧吐,导致畸胎。全部长骨缺损,如无臂和腿,海豹畸形长骨缺损,如无臂和腿,海豹畸形1000010000余例,其中德余例,其中德国国60006000例,日本例,日本10001000例。例。回顾国内外严重事件回顾国内外严重事件回顾国内外严重事件回顾国内外严重事件反应停(反应停(反应停(反应停(ThalidomideThalidomideThalidomideThalidomide
2、,沙利度胺)事件,沙利度胺)事件,沙利度胺)事件,沙利度胺)事件第二页,讲稿共六十二页哦孕激素事件孕激素事件19501950年美霍普金斯大学医院妇产科和内分泌(儿科)发现年美霍普金斯大学医院妇产科和内分泌(儿科)发现不少女婴,女童外生殖器男性化,医生以为是阴阳人,直不少女婴,女童外生殖器男性化,医生以为是阴阳人,直到青春期时女性特征明显,手术探查发现,内分泌系统为到青春期时女性特征明显,手术探查发现,内分泌系统为女性。经调查发现女性。经调查发现600600多名畸形女婴的母亲在妊娠期均使多名畸形女婴的母亲在妊娠期均使用过孕激素(主要是炔诺酮)保胎有关。用过孕激素(主要是炔诺酮)保胎有关。回顾国内
3、外严重事件回顾国内外严重事件回顾国内外严重事件回顾国内外严重事件第三页,讲稿共六十二页哦2020世纪世纪9090年代统计,我国由于药物致聋、致哑儿童达年代统计,我国由于药物致聋、致哑儿童达180180万万人,药物致聋占人,药物致聋占60%60%,约,约100100万人,并每年以万人,并每年以2-42-4万增,原因万增,原因主要是抗生素致聋,氨基甙素(包括庆大、卡那霉素等)占主要是抗生素致聋,氨基甙素(包括庆大、卡那霉素等)占80%80%,新霉素滴耳冲洗伤口也可致耳聋,红霉素,万古霉素、,新霉素滴耳冲洗伤口也可致耳聋,红霉素,万古霉素、多粘菌素多粘菌素、阿斯匹林等可发生耳毒性。、阿斯匹林等可发生
4、耳毒性。回顾国内外严重事件回顾国内外严重事件回顾国内外严重事件回顾国内外严重事件第四页,讲稿共六十二页哦不了解药物对孕妇及胎儿的不良影响不了解药物对孕妇及胎儿的不良影响“滥用滥用”药物。药物。知道有致畸形作用,医生不敢开,孕妇拒绝用知道有致畸形作用,医生不敢开,孕妇拒绝用“恐恐惧惧”用药,必须用药治疗疾病得不到治疗,病情恶化,用药,必须用药治疗疾病得不到治疗,病情恶化,殃及母儿殃及母儿 。目前孕妇用药存在两种不良倾向目前孕妇用药存在两种不良倾向目前孕妇用药存在两种不良倾向目前孕妇用药存在两种不良倾向第五页,讲稿共六十二页哦药物的胎盘转运药物的胎盘转运胚胎发育及生理特点胚胎发育及生理特点药物致畸
5、性、致癌性、致突变性药物致畸性、致癌性、致突变性妊娠期常用药物的作用妊娠期常用药物的作用小小 结结第六页,讲稿共六十二页哦胎盘形成前,药物多半通过简单扩散渗入输卵管胎盘形成前,药物多半通过简单扩散渗入输卵管和宫腔和宫腔扩散进入受精卵扩散进入受精卵药物对囊胚的影响:药物对囊胚的影响:“全全”或或“无无”。药物的囊胚转运药物的囊胚转运药物的囊胚转运药物的囊胚转运药物的胎盘转运药物的胎盘转运第七页,讲稿共六十二页哦简单扩散:简单扩散:简单扩散:简单扩散:高浓度高浓度 低浓度低浓度易化扩散:易化扩散:易化扩散:易化扩散:借用载体从高浓度借用载体从高浓度 低浓度低浓度主动转运:主动转运:主动转运:主动转
6、运:低浓度低浓度 高浓度高浓度特殊转运:特殊转运:特殊转运:特殊转运:细胞吞饮、渗漏作用细胞吞饮、渗漏作用 药物在胎盘内转运方式药物在胎盘内转运方式药物在胎盘内转运方式药物在胎盘内转运方式第八页,讲稿共六十二页哦药物理化性质药物理化性质药物理化性质药物理化性质,易穿过胎盘,易穿过胎盘,易穿过胎盘,易穿过胎盘 胎诱性高胎诱性高胎诱性高胎诱性高 分子量小(小于分子量小(小于分子量小(小于分子量小(小于600-1000600-1000600-1000600-1000碳单位)碳单位)碳单位)碳单位)离子化程度低离子化程度低离子化程度低离子化程度低胎盘结构与血流量:胎盘结构与血流量:胎盘结构与血流量:胎
7、盘结构与血流量:易穿过胎盘易穿过胎盘易穿过胎盘易穿过胎盘 胎盘面积增大(月份增加)胎盘面积增大(月份增加)胎盘面积增大(月份增加)胎盘面积增大(月份增加)绒毛上皮变薄(晚期为早期绒毛上皮变薄(晚期为早期绒毛上皮变薄(晚期为早期绒毛上皮变薄(晚期为早期1/101/101/101/10)血流量大血流量大血流量大血流量大母体因素:母体因素:母体因素:母体因素:血清蛋白结合率:孕期白蛋白下降血清蛋白结合率:孕期白蛋白下降血清蛋白结合率:孕期白蛋白下降血清蛋白结合率:孕期白蛋白下降药物结药物结药物结药物结 合力下降合力下降合力下降合力下降游离药物上升游离药物上升游离药物上升游离药物上升易穿过胎盘易穿过胎
8、盘易穿过胎盘易穿过胎盘 半衰期半衰期半衰期半衰期 血容量血容量血容量血容量影响胎盘转运因素影响胎盘转运因素影响胎盘转运因素影响胎盘转运因素第九页,讲稿共六十二页哦 从受精到产出我们将胎儿分成三阶段:从受精到产出我们将胎儿分成三阶段:从受精到产出我们将胎儿分成三阶段:从受精到产出我们将胎儿分成三阶段:孕卵期(孕卵期(zygote statezygote state):受精后前):受精后前2 2周周 胚胎期(胚胎期(embryonic stateembryonic state):第):第3 3周到第周到第8 8周周 胎儿期(胎儿期(fetal statefetal state):第):第9 9周到
9、周到3838周周 胚胎期是胚胎对有害物质最敏感时期,因此对胚胎胚胎期是胚胎对有害物质最敏感时期,因此对胚胎胚胎期是胚胎对有害物质最敏感时期,因此对胚胎胚胎期是胚胎对有害物质最敏感时期,因此对胚胎 正在器官发育,亦就是说此时胎儿最易变成畸胎。正在器官发育,亦就是说此时胎儿最易变成畸胎。正在器官发育,亦就是说此时胎儿最易变成畸胎。正在器官发育,亦就是说此时胎儿最易变成畸胎。胚胎发育胚胎发育第十页,讲稿共六十二页哦妊娠期妊娠期267267(天)(天)肺芽出现肺芽出现2828胚泡胚泡4-64-6后肢芽出现后肢芽出现29-3029-30着床着床6-76-7肠疝形成肠疝形成3434原条原条16-1816-
10、18眼色素眼色素34-3534-35神经板神经板18-2018-20骨化开始骨化开始40-4340-43心跳开始心跳开始2222MullerianMullerian管出现管出现4040口咽膜穿孔口咽膜穿孔2424直肠和尿生殖孔形成直肠和尿生殖孔形成4343前神经孔闭合前神经孔闭合24-2524-25睾丸组织分化睾丸组织分化4343耳泡耳泡2525心分隔形成心分隔形成46-4746-47中肾管通入泄殖腔中肾管通入泄殖腔2525眼睑闭锁眼睑闭锁56-5856-58甲状腺出现甲状腺出现2626口盖闭锁口盖闭锁56-5856-58前肢芽前肢芽27-2827-28肠疝缩回肠疝缩回6060后神经孔闭合后神
11、经孔闭合26-2726-27女性尿道形成女性尿道形成9090第十一页,讲稿共六十二页哦受精后受精后1515天内:天内:细胞尚未进一步定向分化,如少量细胞受损害,可以由细胞尚未进一步定向分化,如少量细胞受损害,可以由 细胞分裂补偿,如大量细胞被杀死,则可致胚胎死亡,细胞分裂补偿,如大量细胞被杀死,则可致胚胎死亡,因而不会出现致畸现象。因而不会出现致畸现象。受精后受精后15-2515-25天间:天间:中枢神经系统分化。中枢神经系统分化。受精后受精后20-3020-30天间:天间:头和脊柱骨骼、肌肉前体、肢芽出现。头和脊柱骨骼、肌肉前体、肢芽出现。受精后受精后24-4024-40天间:天间:眼、下肢
12、分化。眼、下肢分化。受精受精6060天后:天后:器官分化趋完善,许多已分化完成。器官分化趋完善,许多已分化完成。受精受精9090天后:天后:全部分化完成且渐成熟。有害物致大的畸形较少见,但全部分化完成且渐成熟。有害物致大的畸形较少见,但 其它结构上畸形仍可能发生(显微镜下才可看到),以其它结构上畸形仍可能发生(显微镜下才可看到),以 后会造成功能和发育异常。后会造成功能和发育异常。胚胎及胎儿生理特点胚胎及胎儿生理特点胚胎及胎儿生理特点胚胎及胎儿生理特点第十二页,讲稿共六十二页哦Gestational clock showing the classic teratogenic period.Ge
13、stational clock showing the classic teratogenic period.(From From Blake and Niebyl,Blake and Niebyl,2 2 with permission with permission)第十三页,讲稿共六十二页哦药物诱发生殖细胞基因突变和染色体畸变药物诱发生殖细胞基因突变和染色体畸变 子代畸胎子代畸胎药物作用发育中胚胎细胞,影响细胞分化和器官发育药物作用发育中胚胎细胞,影响细胞分化和器官发育 畸胎畸胎药物诱发体细胞基因突变药物诱发体细胞基因突变 体细胞恶化为癌细胞体细胞恶化为癌细胞致畸、致癌、致突变作用机制相
14、似,且相互交错致畸、致癌、致突变作用机制相似,且相互交错一般认为,凡是致癌剂几乎都是致突变剂,凡是致突变剂一般认为,凡是致癌剂几乎都是致突变剂,凡是致突变剂 大多可致癌。大多可致癌。药物致畸性、致癌性、致突变性药物致畸性、致癌性、致突变性第十四页,讲稿共六十二页哦不发育(如肾不发育)不发育(如肾不发育)发育不全(幼稚子宫、腭裂)发育不全(幼稚子宫、腭裂)发育过度(多指趾)发育过度(多指趾)骨骼发育异常(副肋、骨化不良)骨骼发育异常(副肋、骨化不良)残留结构(甲状腺骨导管、肛门膜)残留结构(甲状腺骨导管、肛门膜)分离不能或成管状结(并指趾、食管闭锁)分离不能或成管状结(并指趾、食管闭锁)愈合不良
15、(脊柱裂)愈合不良(脊柱裂)不典型分化不典型分化副器官或异位器官副器官或异位器官代谢性疾病(酶的缺陷)代谢性疾病(酶的缺陷)功能性疾病功能性疾病行为障碍行为障碍 畸形的分类畸形的分类畸形的分类畸形的分类第十五页,讲稿共六十二页哦(缺乏完善的理论,可能与下面一个或几个有关)(缺乏完善的理论,可能与下面一个或几个有关)(缺乏完善的理论,可能与下面一个或几个有关)(缺乏完善的理论,可能与下面一个或几个有关)突突 变:变:核苷酸序列错乱、染色体畸变(断裂、缺失、移位)核苷酸序列错乱、染色体畸变(断裂、缺失、移位)干扰细胞有丝分裂:干扰细胞有丝分裂:改变细胞增殖速度(高剂量放射线)改变细胞增殖速度(高剂
16、量放射线)妨碍核酸合成和功能:妨碍核酸合成和功能:许多抗生素、抗癌药许多抗生素、抗癌药缺少生物合成所需正常先质、基质和辅酶缺少生物合成所需正常先质、基质和辅酶能源改变:能源改变:缺少供给内生能源缺少供给内生能源酶的损害酶的损害渗透压失衡渗透压失衡致畸的机制致畸的机制致畸的机制致畸的机制第十六页,讲稿共六十二页哦孕卵期(胚胎发生期):孕卵期(胚胎发生期):受精后前两周,一般而言是不会受致畸原的影响。受精后前两周,一般而言是不会受致畸原的影响。胚胎期(器官形成期):胚胎期(器官形成期):受精后第受精后第3-83-8周,受害因素最敏感,胎儿最易变成畸胎。周,受害因素最敏感,胎儿最易变成畸胎。第第3
17、3周周:胚胎有头尾之分、:胚胎有头尾之分、CNSCNS、心准备开始发育、心准备开始发育 第第4 4周周:眼、四肢:眼、四肢 第第5 5周周:头和脊柱骨骼、肌肉前体:头和脊柱骨骼、肌肉前体 第第6 6周周:耳、牙齿:耳、牙齿 第第7 7周周:腭:腭 第第8 8周周:外生殖器:外生殖器胎儿期:胎儿期:一般不引起畸胎,但可致形态学上异常(生理功能缺陷或发育迟缓)。一般不引起畸胎,但可致形态学上异常(生理功能缺陷或发育迟缓)。致畸的阶段致畸的阶段致畸的阶段致畸的阶段第十七页,讲稿共六十二页哦畸畸畸畸 形形形形诱发天数诱发天数诱发天数诱发天数畸畸畸畸 形形形形诱发天数诱发天数诱发天数诱发天数独眼或单肢畸
18、胎独眼或单肢畸胎2323室间隔缺损室间隔缺损4242无脑儿无脑儿2626并指并指4242脑脊膜膨出脑脊膜膨出2828十二指肠闭锁十二指肠闭锁49-5649-56食管闭锁及气管食管瘘食管闭锁及气管食管瘘3030鳃窦或鳃囊鳃窦或鳃囊5656膀胱外翻膀胱外翻3030腭裂腭裂56-6356-63大血管移位大血管移位3434米勒憩宝米勒憩宝7070唇裂唇裂3636脑疝脑疝7070桡骨发育不全桡骨发育不全3838双角子宫双角子宫7070膈疝膈疝4242尿道下裂尿道下裂8484直肠闭锁并瘘管直肠闭锁并瘘管4242隐睾症隐睾症49-6349-63胚胎期不同器官发育时间不同,速度不同,所以诱发畸变的时间亦不同胚
19、胎期不同器官发育时间不同,速度不同,所以诱发畸变的时间亦不同胚胎期不同器官发育时间不同,速度不同,所以诱发畸变的时间亦不同胚胎期不同器官发育时间不同,速度不同,所以诱发畸变的时间亦不同第十八页,讲稿共六十二页哦A A A A类:类:类:类:此类药物对胎儿不显示危害,例如孕期一般剂量的多种维生素的应用。此类药物对胎儿不显示危害,例如孕期一般剂量的多种维生素的应用。B B B B类:类:类:类:此类药物对动物或人类无明显危害,亦包括动物试验无胎儿危害,而无此类药物对动物或人类无明显危害,亦包括动物试验无胎儿危害,而无 人类研究对照;或有的对动物有不良反应,在孕妇中未显示,例如青霉人类研究对照;或有
20、的对动物有不良反应,在孕妇中未显示,例如青霉 素属于此类。素属于此类。C C C C类:类:类:类:在对动物、人类的对照研究中,动物显示不良反应(致畸或影响胚胎在对动物、人类的对照研究中,动物显示不良反应(致畸或影响胚胎 等),无孕妇的对照研究或与动物反应不同,此类药物仅在治疗需要大等),无孕妇的对照研究或与动物反应不同,此类药物仅在治疗需要大 于危害的情况下应用。于危害的情况下应用。D D D D类:类:类:类:对胎儿有危险,从治疗利益考虑应用。这类药物应用时,应给予对胎儿有危险,从治疗利益考虑应用。这类药物应用时,应给予“警告警告”,例如抗癫痫治疗时用药。例如抗癫痫治疗时用药。X X X
21、X类:类:类:类:动物和孕妇研究中均显示胎儿异常,这类药物必须注明孕妇禁用,例如动物和孕妇研究中均显示胎儿异常,这类药物必须注明孕妇禁用,例如 治疗痤疮药物异维甲酸,孕妇应用后,胎儿可发生多处性畸形。治疗痤疮药物异维甲酸,孕妇应用后,胎儿可发生多处性畸形。药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响美国美国美国美国FDAFDAFDAFDA将药物对胎儿影响的程度不同,分五类:将药物对胎儿影响的程度不同,分五类:将药物对胎儿影响的程度不同,分五类:将药物对胎儿影响的程度不同,分五类:第十九页,讲稿共六十二页哦1 1 1 1抗菌药:抗菌药:抗菌药:抗菌药:青霉素(青霉素(B)庆大
22、霉素(庆大霉素(C)卡那霉素(卡那霉素(D)氨苄西林(氨苄西林(B)新霉素(新霉素(C)链霉素(链霉素(D)先锋先锋VI(B)氯霉素(氯霉素(C)妥布霉素(妥布霉素(D)头孢噻肟(头孢噻肟(B)新生霉素(新生霉素(C)金霉素(金霉素(D)克林霉素(克林霉素(B)万古霉素(万古霉素(C)土霉素(土霉素(D)红霉素(红霉素(B)林可霉素(林可霉素(B)2 2 2 2抗结核药:抗结核药:抗结核药:抗结核药:乙胺丁醇(乙胺丁醇(B)异烟肼(异烟肼(C)利福平(利福平(C)对氨水扬酸(对氨水扬酸(C)3 3 3 3抗真菌药抗真菌药抗真菌药抗真菌药 制霉菌素(制霉菌素(B)咪康唑(咪康唑(C)克霉唑(克霉
23、唑(B)两性霉素(两性霉素(B)部分妊娠期用药分组附录部分妊娠期用药分组附录部分妊娠期用药分组附录部分妊娠期用药分组附录第二十页,讲稿共六十二页哦4 4 4 4抗寄生虫药:抗寄生虫药:抗寄生虫药:抗寄生虫药:甲硝唑(甲硝唑(B)奎宁(奎宁(C)六六六(六六六(B)乙胺嘧啶(乙胺嘧啶(C)5 5 5 5抗病毒药:抗病毒药:抗病毒药:抗病毒药:阿昔洛韦(阿昔洛韦(C)利巴韦林(利巴韦林(X)余刚烷胺(余刚烷胺(C)阿糖胺苷(阿糖胺苷(C)6 6 6 6抗组织胺药:抗组织胺药:抗组织胺药:抗组织胺药:雷妮替丁(雷妮替丁(B)苯海拉明(苯海拉明(C)西米替丁(西米替丁(B)异丙嗪(异丙嗪(C)7 7
24、7 7心脏药:心脏药:心脏药:心脏药:毒毛花苷毒毛花苷G(B)地高辛(地高辛(C)羊地黄(羊地黄(C)8 8 8 8心血管:心血管:心血管:心血管:甲基多巴(甲基多巴(C)利血平(利血平(D)硝酸甘油(硝酸甘油(C)卡托普利(卡托普利(C)硝普钠(硝普钠(C)9 9 9 9解热止痛:解热止痛:解热止痛:解热止痛:阿司匹林(阿司匹林(C/D)10101010麻醉:麻醉:麻醉:麻醉:芬太妮(芬太妮(B/D)海洛因(海洛因(B/D)哌替定(哌替定(B/D)吗啡(吗啡(B/D)11111111抗惊厥药:抗惊厥药:抗惊厥药:抗惊厥药:硫酸镁(硫酸镁(B)卡马西平(卡马西平(C)苯巴比安(苯巴比安(D)部
25、分妊娠期用药分组附录部分妊娠期用药分组附录部分妊娠期用药分组附录部分妊娠期用药分组附录第二十一页,讲稿共六十二页哦孕妇能否服用孕妇能否服用孕妇能否服用孕妇能否服用 美国美国美国美国FDAFDAFDAFDA对有致畸危险性药物能否为孕妇服用的判断意见对有致畸危险性药物能否为孕妇服用的判断意见对有致畸危险性药物能否为孕妇服用的判断意见对有致畸危险性药物能否为孕妇服用的判断意见类别类别动物实验结果动物实验结果孕妇接触结果孕妇接触结果孕期能否服用孕期能否服用a a无无阴性阴性如需要可用如需要可用b b阴性阴性不详不详同上同上阳性阳性阴性阴性同上同上c c阳性阳性不详不详如利大于害可用如利大于害可用d d
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