抗血小板药和抗凝药的临床合理应用.ppt

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1、抗血小板药和抗凝药的临床合理应用现在学习的是第1页，共57页前 言现在学习的是第2页，共57页动脉粥样硬化血栓病动脉粥样硬化血栓病世界上首位死亡原因世界上首位死亡原因*动脉硬化血栓病动脉硬化血栓病(血管性疾病血管性疾病)感染性疾病感染性疾病肺部疾病肺部疾病癌症癌症暴力死亡暴力死亡爱滋病爱滋病死亡数死亡数死亡数死亡数 (x10(x10(x10(x106 6 6 6)Murray et al.Lancet 1997;349:1269-1276.Murray et al.Lancet 1997;349:1269-1276.0 02 24 46 68 81010121214141616*世界世界8 8

2、个发达和发展中地区个发达和发展中地区现在学习的是第3页，共57页动脉粥样硬化血栓形成动脉粥样硬化血栓形成具共同病理基础的进展性过程具共同病理基础的进展性过程正常正常脂肪条纹脂肪条纹纤维斑块纤维斑块粥样硬化斑块粥样硬化斑块斑块破溃斑块破溃/裂隙和血栓形成裂隙和血栓形成心肌梗死心肌梗死 缺血性中风缺血性中风/TIA 危重的危重的下肢缺血下肢缺血临床无症状临床无症状心血管死亡心血管死亡年龄增长年龄增长稳定性心绞痛稳定性心绞痛间歇性跛行间歇性跛行不稳定性不稳定性心绞痛心绞痛ACS现在学习的是第4页，共57页动脉粥样硬化与血栓形成动脉粥样硬化与血栓形成Fuster V et al NEJM 1992;3

3、26:310318Davies MJ et al Circulation 1990;82(Suppl II):II38,II46附壁血栓附壁血栓(如如TIA/UA)脂质池脂质池巨噬细胞巨噬细胞内部内部 张力张力外部切变力外部切变力裂隙裂隙大裂隙大裂隙小裂隙小裂隙阻塞性血栓阻塞性血栓(如如IS/MI)IS/MI)动脉粥样硬化斑块动脉粥样硬化斑块斑块破裂斑块破裂血栓血栓现在学习的是第5页，共57页动脉粥样硬化血栓形成和微动脉粥样硬化血栓形成和微循环循环Adapted from:Topol EJ,Yadav JS.Circulation 2000;101:57080,and Falk E et al

4、.Circulation 1995;92:65771.斑块破裂斑块破裂微血管阻塞微血管阻塞栓子形成栓子形成冠脉微栓塞冠脉微栓塞脑血管微栓塞脑血管微栓塞现在学习的是第6页，共57页动脉粥样硬化血栓形成的主要临床表现动脉粥样硬化血栓形成的主要临床表现 一过性缺血发作一过性缺血发作一过性缺血发作一过性缺血发作 缺血性中风缺血性中风缺血性中风缺血性中风 心绞痛（稳定性、不稳定性）心绞痛（稳定性、不稳定性）心绞痛（稳定性、不稳定性）心绞痛（稳定性、不稳定性）心肌梗死心肌梗死心肌梗死心肌梗死 间歇性跛行间歇性跛行间歇性跛行间歇性跛行 急性肢体缺血急性肢体缺血急性肢体缺血急性肢体缺血,静息痛静息痛静息痛静息

5、痛,坏疽坏疽坏疽坏疽,坏死坏死坏死坏死缺血性猝死缺血性猝死缺血性猝死缺血性猝死现在学习的是第7页，共57页血栓形成有三个主要因素：血管壁改变（内皮细胞损伤、抗栓功能减弱）血液成分改变（血小板活化、凝血因子激活、纤维蛋白形成）血流改变（血流缓慢、停滞、漩涡形成）现在学习的是第8页，共57页 血栓形成 动脉粥样硬化斑块及其表面损伤 血管内膜下基底胶原纤维暴露血小板黏附、聚集、释放反应 激活凝血系统血栓形成 现在学习的是第9页，共57页一、抗血小板药物进展现在学习的是第10页，共57页日日益益增增多多的的证证据据表表明明，血血小小板板在在动动脉脉硬硬化化的的发发病病、血血栓栓形形成成（尤尤其其是是动

6、动脉脉血血栓栓）过程中起重要作用过程中起重要作用抗血小板药可延长血栓性疾病患者缩短抗血小板药可延长血栓性疾病患者缩短了的血小板生存期，在动脉粥样硬化的了的血小板生存期，在动脉粥样硬化的抗栓疗法中居重要地位其疗效已得到国抗栓疗法中居重要地位其疗效已得到国际各中心大量临床肯定。际各中心大量临床肯定。现在学习的是第11页，共57页（一）血小板在血栓形成中的（一）血小板在血栓形成中的作用：作用：1、血小板聚集血小板聚集第第一一相相聚聚集集：血血小小板板粘粘附附在在异异常常或或损损伤伤的的内内皮表面，血小板互相聚集皮表面，血小板互相聚集第第二二相相聚聚集集：第第一一相相聚聚集集后后血血小小板板释释放放A

7、DP使使更更多多的的血血小小板板发发生生更更致致密密的的聚聚集集形形成成牢牢固固不能解聚的团块不能解聚的团块 血栓血栓现在学习的是第12页，共57页2、血栓形成血栓形成 粥样硬化斑块、表面糜烂、斑块破裂粥样硬化斑块、表面糜烂、斑块破裂 血管内皮损伤血管内皮损伤 激活血小板激活血小板 血栓形成血栓形成现在学习的是第13页，共57页已已形形成成的的动动脉脉粥粥样样硬硬化化斑斑块块，表表面面靡靡烂烂及及斑斑块块破破裂裂，使血管损伤，使血管损伤，激激活活血血小小板板膜膜上上糖糖蛋蛋白白Ib（GPIb）受受体体以以V.W因因子子为为桥梁粘附于内皮下胶原纤维上，桥梁粘附于内皮下胶原纤维上，同同 时时 血血

8、 小小 板板 糖糖 蛋蛋 白白 b、a形形 成成 复复 合合 物物（GPb/a）即即纤纤维维蛋蛋白白原原受受体体，通通过过纤纤维维蛋蛋白白原原使使邻邻近近的的血血小小板板间间发发生生聚聚集集、变变形形，形形成成白白色血栓。色血栓。血血小小板板膜膜磷磷脂脂在在磷磷脂脂酶酶作作用用下下释释放放花花生生四四烯烯酸酸转转化化为为TXA2。以以上上共共同同作作用用促促使使血血小小板板聚聚集集，血血管收缩，血栓形成。管收缩，血栓形成。现在学习的是第14页，共57页血管内皮损伤血小板凝血酶系统内源性5-HT多巴胺肾上腺素内源性ADP释放血小板膜糖蛋白Ib（GP Ib）血小板膜糖蛋白IIb IIIa形成复合物

9、（GP IIb/IIIa）纤维蛋白受体血小板膜磷脂粘附于内皮下胶原纤维血小板聚集纤维蛋白原磷脂酶花生四烯酸阿司匹林（）TXA2血栓形成潘生丁培达（）阿司匹林（）血管收缩力抗栓IIb/IIIa（）激活VWF现在学习的是第15页，共57页（二）抗血小板药物（二）抗血小板药物血栓素血栓素 A A2 2 抑制剂抑制剂乙酰水杨酸乙酰水杨酸 (ASA)(ASA)磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂潘生丁潘生丁西洛他唑西洛他唑ADPADP-受体拮抗剂受体拮抗剂氯吡格雷（波立维）氯吡格雷（波立维）噻氯匹定（抵克力得）噻氯匹定（抵克力得）血小板纤维蛋白原受体拮抗剂血小板纤维蛋白原受体拮抗剂 糖蛋白糖蛋白(GP)II

10、b/IIIa(GP)IIb/IIIa阻滞剂阻滞剂阿昔单抗、阿昔单抗、EptifibatideEptifibatide、TirofibanTirofiban、IntegrelinIntegrelin、LamifibanLamifiban等等 现在学习的是第16页，共57页1 1、血栓素、血栓素 A2 A2 抑制剂抑制剂 现在学习的是第17页，共57页阿司匹林阿司匹林 (Aspirin)药理作用：药理作用：抑制血小板的第二相聚集抑制血小板的第二相聚集。1.抑制环氧酶，阻碍抑制环氧酶，阻碍AA衍变为衍变为TXA2。2.抑制血小板释放肾上腺素、胶原、凝血酶。抑制血小板释放肾上腺素、胶原、凝血酶。3.抑

11、制内源性抑制内源性ADP、5-HT等释放。等释放。用法：用法：阿斯匹林：阿斯匹林：50mg300mg q.d.现在学习的是第18页，共57页2、磷酸二酯酶抑制剂 现在学习的是第19页，共57页（1）双嘧达黄（）双嘧达黄（Dipyridamoll）潘生丁）潘生丁 药理作用：药理作用：抑制血小板磷酸二脂酶(AC)活性，增高血小 板内环核肝酸含量（CAMP），增强内源性 PGI2而起作用。抗血栓形成抑制血小板的第一聚集和第二聚 集。高浓度时（50mg/ml）可抑制血小板释放反 应。用法：用法：25100g Tid现在学习的是第20页，共57页（2）培达（西洛他唑）抑制各种制聚剂引起的血小板聚集和解聚

12、药理作用：抑制磷酸二酯酶的活性使cAMP浓度上升，抑制血小板聚集；比阿司匹林、噻氯匹啶（力抗栓）更强力抑制血小板，并对血小板聚集块有解离作用现在学习的是第21页，共57页能抑制血小板的二相聚集，对一相聚集也有抑制作用减少冠脉介入治疗后的再狭窄率使血管平滑肌细胞cAMP浓度上升，使血管扩张增加末梢动脉的血流量用法：50mg Bid现在学习的是第22页，共57页3、ADP-受体拮抗剂 现在学习的是第23页，共57页（1）、）、噻氯匹定噻氯匹定 (Ticlopidine)(抵克立得抵克立得 力抗栓力抗栓)药理作用药理作用：ADP诱导血小板膜上GPIIb/IIIa受体 与纤维蛋白结合部位的暴露结合 血

13、小板聚集 （一）现在学习的是第24页，共57页 ADP介导介导血小板诱导剂（凝血酶活化因子）血小板诱导剂（凝血酶活化因子）纤纤 （）维蛋白原与血小板维蛋白原与血小板GPIIb/IIIa受体结合受体结合 血小血小板板聚集聚集现在学习的是第25页，共57页降低纤维蛋白原与“低亲和性”结合部位的亲和力血小板聚集 ADP亚型受体介导 (抑制)ADP 腺苷环化酶（AC）cAMP 血小板聚集 用法：用法：力抗栓力抗栓 0.25 Bid现在学习的是第26页，共57页（2）、氯吡格雷（氯吡格雷（Clopidogrel，波立维）波立维）噻吩吡啶类化合物,结构类似噻吩吡啶具有不可逆的血小板抑制作用。药理作用：1.

14、抑制ADP受体纤维蛋白原与血小板 GPIIb/IIIa受体结合 血小板聚集 2.抑制凝血酶诱导的血小板聚集。3.减少有功能的ADP受体的数量对激活的 AC抑制作用CAMP 血小板聚集现在学习的是第27页，共57页血小板激活通道血小板激活通道血小板激活血小板激活血小板激活血小板激活纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原TxATxA2 2纤维蛋白结合位点纤维蛋白结合位点纤维蛋白结合位点纤维蛋白结合位点ADP凝血酶凝血酶凝血酶凝血酶血小板现在学习的是第28页，共57页 通过选择性抑制通过选择性抑制通过选择性抑制通过选择性抑制ADPADP与其受体结合发挥作用阻断血小板聚集的进程与其受体结合发挥作用阻

15、断血小板聚集的进程与其受体结合发挥作用阻断血小板聚集的进程与其受体结合发挥作用阻断血小板聚集的进程 波立维波立维阻断阻断ADP受体受体 ADPADPADPADP纤维蛋白原结合位点纤维蛋白原结合位点纤维蛋白原结合位点纤维蛋白原结合位点波立维波立维波立维波立维波立维波立维波立维波立维纤维蛋白原结合减少纤维蛋白原结合减少纤维蛋白原结合减少纤维蛋白原结合减少纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原血小板血小板现在学习的是第29页，共57页波立维的药理学波立维的药理学吸收吸收(口服口服):):快速，不受食物或者抗酸药物影响快速，不受食物或者抗酸药物影响代谢代谢:快速肝脏代谢快速肝脏代谢半衰期半衰期:8:

16、8小时小时 (但对于血小板具有不可逆的抑制效果，血但对于血小板具有不可逆的抑制效果，血小板的寿命大约为小板的寿命大约为7 710 10 天天)排泄排泄:5:5 天后天后 50%50%出现在尿中，出现在尿中，46%46%通过大便通过大便标准剂量标准剂量:75 mg:75 mg每天一次每天一次 负荷剂量负荷剂量300 mg 300 mg 能快速起作用能快速起作用3 3小时内提供全部的抗血小板效果小时内提供全部的抗血小板效果1.Jarvis B,Simpson K.Drugs 2000;60:34777.现在学习的是第30页，共57页波立维的药理学波立维的药理学 波立维与心血管病人任何经常处方药物没

17、有明显波立维与心血管病人任何经常处方药物没有明显的不良药物的不良药物-药物相互作用药物相互作用;在同时服用其他药物的病人，波立维超过阿司匹林的在同时服用其他药物的病人，波立维超过阿司匹林的好处依然维持好处依然维持当与其他抗血栓药物当与其他抗血栓药物(华法林、肝素等华法林、肝素等)同时应用时，同时应用时，应当注意应当注意1.Jarvis B,Simpson K.Drugs 2000;60:34777.现在学习的是第31页，共57页氯吡格雷75mg最佳的抗血小板剂量N=20N=20N=21N=30N=21N=11N=22N=20N=20N=19N=24N=19N=17N=20第第7天天第第28天天

18、氯吡格雷氯吡格雷安慰剂安慰剂10 mg25 mg50 mg75 mg100 mg 250 mg b.i.d.-20-100102030405060平均平均I I抑制抑制%血小板聚集噻氯匹定噻氯匹定现在学习的是第32页，共57页负荷量氯吡格雷在负荷量氯吡格雷在3 3内提供快速和全部抗血小板内提供快速和全部抗血小板效果效果1 11.Data on file,Sanofi-Synthlabo,1999,internal report PDY 3494.100-200204060801.536242748时间时间(小时小时)平均抑制平均抑制 (%)(%)氯吡格雷氯吡格雷75 mg氯吡格雷氯吡格雷300

19、 mg*与氯吡格雷 75 mg比较，*p 0.002(n=20/组)*健康志愿者现在学习的是第33页，共57页4、血小板纤维蛋白受体拮抗体血小板纤维蛋白受体拮抗体血小板血小板 粘附蛋白（纤维蛋白原、因子VIII（VWF）血小板血小板 桥联作用 粘附蛋白 纤维蛋白原 诱导剂血小板 激 活 血小板膜暴露纤维蛋白原受体 GPIIb/IIIa 血小板聚集现在学习的是第34页，共57页（1）GPIIb/IIIa单克隆抗体单克隆抗体Abciximab（CTE3Fab，商品名，商品名Reopro）重组鼠重组鼠人嵌合抗体，人嵌合抗体，药理作用药理作用：特异地阻断纤维蛋白原介导的血小板聚集，特异地阻断纤维蛋白原

20、介导的血小板聚集，延长出血时间，减轻血栓重量，延长血管堵延长出血时间，减轻血栓重量，延长血管堵塞时间。塞时间。对心率、血压及血小板没有明显影响。对心率、血压及血小板没有明显影响。可减轻可减轻PTCA后死亡率、心梗发生率和需要后死亡率、心梗发生率和需要再次血管再通手术发生率。再次血管再通手术发生率。现在学习的是第35页，共57页（2）RGD多肽 粘附蛋白纤维蛋白原粘附蛋白纤维蛋白原VWF等分子中含有等分子中含有精氨酸精氨酸甘氨酸甘氨酸门冬氨酸（门冬氨酸（RGD）三）三肽序列。肽序列。血小板膜血小板膜GPb/a受体含有与受体含有与RDG三三肽结合的位点，因此含有肽结合的位点，因此含有RDG三肽序列

21、三肽序列的多肽，均能抑制的多肽，均能抑制纤维蛋白原与血小板纤维蛋白原与血小板GPb/a的结合的结合，使血小板聚集减少。，使血小板聚集减少。现在学习的是第36页，共57页（3）Integrelin环环状状7肽肽，与与血血小小板板GPb/a的的有有特特异异性性结结合合，抑抑制制纤纤维维蛋蛋白白原原与与GPb/a，从从而而抑抑制制血血小小板板聚聚集集反反应。应。特点：特点：1.生物半衰期短（约生物半衰期短（约10分）停药后作用消失快分）停药后作用消失快 2.1mg/kg/min可抑制血小板聚集反应，减少可抑制血小板聚集反应，减少 患者进行患者进行PTCA术后心脏缺血性并发症。术后心脏缺血性并发症。现

22、在学习的是第37页，共57页 （4）Eptifibatide选择性地抑制GPIIb/IIIa受体半衰期短，停药后血小板抑制作用2-4小时消失现在学习的是第38页，共57页（5）Tirofiban（非肽类）（非肽类）分分子子中中含含有有可可以以被被受受体体识识别别的的类类似似RGD序列的结构，序列的结构，无免疫原性，无免疫原性，静静脉脉用用起起效效非非常常快快，半半衰衰期期短短，和和出出血血时间呈剂量依赖关系。时间呈剂量依赖关系。现在学习的是第39页，共57页（6）Lamifiban合成的非肽类选择性GPIIb/IIIa受体 拮抗剂，半衰期约4小时现在学习的是第40页，共57页抗血小板药物分类及

23、作用的优缺点抗血小板药物分类及作用的优缺点 损伤 血小板黏附 激活 抗凝血酶 阿司匹林(1)磷酸二酯酶 （PDE）花生四烯酸 西洛他唑，双嘧达莫（2）噻氯匹啶（3）ATP CAMP 5AMP TXA2 腺苷酸环化酶 凝血酶 胶原 肾上腺素 ADP （+）GPb/a 激活 噻氯匹啶、lloprost 抗凝血酶 GPb/a 抑制剂（Abcixmab)（4）血小板聚集 血栓形成现在学习的是第41页，共57页常用几种抗血小板药物作用优缺点阿司匹林 噻氯匹定 西洛他唑抑制环氧化酶活性 抑制ADP诱导的 抑制磷酸二酯酶活性，血小板聚集能 使cAMP ，强力抑制血TXA2 6GPF12 激活腺苷酸环化酶 小

24、板聚集，明确的血管 扩张作用，平滑肌细胞增 殖抑制作用唯一证实能降低心脑 许多实验证实其 疗效优于ASA血管病发生率和死亡率 疗效优于ASA应用前景广泛的首选抗 阿司匹林不能耐受 周围血管病首选 时的选用药物有消炎作用 激活纤溶活性，Fg 降TG胃肠道反应，出血 中性粒细胞，血小板 头痛，心悸血小板药，也是基础药现在学习的是第42页，共57页结论结论 所有危险病人都应该考虑常规长期抗血小板治疗所有危险病人都应该考虑常规长期抗血小板治疗广泛高危病人抗血小板治疗可降低严重血管事件广泛高危病人抗血小板治疗可降低严重血管事件:急性脑卒中和急性心肌梗死急性脑卒中和急性心肌梗死 (MIMI)先前的脑卒中先

25、前的脑卒中/短暂脑缺血发作和先前的心肌梗死短暂脑缺血发作和先前的心肌梗死冠状动脉疾病冠状动脉疾病 (如不稳定性心绞痛、心衰如不稳定性心绞痛、心衰)外周动脉疾病外周动脉疾病 (如间歇跛行如间歇跛行)栓塞高危栓塞高危 (如房颤如房颤)其他高度危险因素其他高度危险因素 (如糖尿病如糖尿病)1 11.Antithrombotic Trialists Collaboration.BMJ 2002;324:7186.2.Braunwald E et al.J Am Coll Cardiol 2000;36:9701062.3.Bertrand ME et al.Eur Heart J 2000;21:14

26、0632.现在学习的是第43页，共57页结论结论 长期使用低剂量阿司匹林长期使用低剂量阿司匹林(75(75150 mg/150 mg/天天)与较高剂量的阿司匹与较高剂量的阿司匹林一样有效林一样有效1 1 ADPADP受体拮抗剂（抵克力得和波立维）是唯一已经显示优于阿受体拮抗剂（抵克力得和波立维）是唯一已经显示优于阿司匹林的抗血小板制剂司匹林的抗血小板制剂1,2 1,2 在阿司匹林的基础上加用第二个抗血小板药物在阿司匹林的基础上加用第二个抗血小板药物 (如如氯吡格雷氯吡格雷*或一或一种种 GPIIb/IIa GPIIb/IIa 拮抗剂拮抗剂)带来带来额外额外的的更多更多获益获益1 11.Anti

27、thrombotic Trialists Collaboration.BMJ 2002;324:7186.2.Antiplatelet Trialists Collaboration.BMJ 1994;308:81106.3.The CURE Trial Investigators.N Engl J Med 2001;345:494502.现在学习的是第44页，共57页二、抗凝药物进展现在学习的是第45页，共57页（一）凝血酶间接抑制剂1、肝素Heparin改变抗凝血酶III的构造抑制凝血因子IIaI、Xa、Xa抑制凝血酶的生成和活性 用法：500u或70u/kg，使APTT维持在正常值1.5

28、-2.0倍现在学习的是第46页，共57页2、低分子肝素（LMWH)（Low molecular weight haparins)抗凝血因子Xa活性，抑制凝血酶的生成抗Xa活性作用强，生物利用度高，半衰期长，出血少不必检测APTT现在学习的是第47页，共57页 药 物速避凝（速避林）优点：1、从普通肝素中提取的精华成分，含 钙盐，首先应用于临床并获得临床 疗效验证 2、平均分子量4500道尔顿，窄谱 3、心功能不全时须限钠，对MI、UA (unstable angina)时钙盐有利现在学习的是第48页，共57页4、慢性肾病长期血透病人，往往有高钠低钙，因此速避凝更有利5、钙盐注射部位不疼痛，钠盐

29、疼痛较剧烈6、不含防腐剂7、抗Xa因子、抗IIa因子比值（3.2：1）具有更大的抗血栓形成作用，更小的危险性 用法：0.1/10kg/次，Bid 或0.4ml/次，Bid现在学习的是第49页，共57页法安明1985年在德国被批准使用作为全球第一个用于临床的低分子肝素优点：1、独特的提纯工艺 2、最高的抗Xa因子活性，适宜的抗 Iia因子活性 3、最高的美国药典效价 4、最接近WHO推荐的抗Xa/IIa比 值 5、出血发生率低，疗效与安全性兼顾用法：12u/kg/次，Bid现在学习的是第50页，共57页克 赛现在学习的是第51页，共57页 低分子肝素比较速避凝法安明克赛特点生产厂家赛诺菲公司法玛

30、西亚 普强罗纳普朗克-乐安分子量愈大作用愈与肝素相似副作用愈小钙质局部注射对皮肤无刺激半衰期愈长,作用维持时间愈长开发研究首先研究开发模仿速避凝 模仿速避凝 平均分 子量450050004500抗Xa/IIa比较3.2：12.0：12.7：1盐的性质钙盐钠盐钠盐血浆抗Xa活 性半衰期132-162 分119-139 分129-180 分FDA批准中国卫生部批准 有 有现在学习的是第52页，共57页（二）凝血酶直接抑制剂1、水蛭素 凝血酶特异抑制剂，与凝血酶1：1结合形成复和物，使凝血酶失活。用法：首剂0.1mg/kg，以后每小时 0.1mg/kg现在学习的是第53页，共57页2、Argatro

31、bam合成的凝血酶抑制剂，具有抗血栓和纤溶活性再哟用，阻止血栓形成现在学习的是第54页，共57页 3、抗凝血酶III是一种丝氨酸蛋白酶的抑制剂，抑制以丝氨酸为活性中心的凝血因子、纤溶酶、胰蛋白酶、激肽释放酶、抑制凝血酶诱导的血小板聚集现在学习的是第55页，共57页 4、维生素K拮抗剂凝血因子II、VII、IX、X转变为活性型需要VitK催化,华法林阻碍VitK代谢，使VitK缺乏，显著减少上述四种凝血因子的合成。用法：5mg/d，连续5天，以后每天1-15mg/d,一凝血酶原时间延长1.3-1.5-2.0倍为维持量1mg/d,连续5天后逐渐加量，使凝血酶原时间延长1.3-1.5-2.0倍为维持量。不良反应：出血、皮肤坏死长期应用于心房颤动的病人现在学习的是第56页，共57页谢谢！现在学习的是第57页，共57页