抗恶性肿瘤药优秀 (2)课件.ppt

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1、抗恶性肿瘤药第1页，此课件共34页哦概 述恶性肿瘤的传统治疗方法 手术手术 放疗放疗 化疗化疗第2页，此课件共34页哦 化疗适应证化疗适应证 造血系统恶性肿瘤：造血系统恶性肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤 某些化疗效果好的实体瘤：某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、睾丸癌、小细胞肺癌皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、睾丸癌、小细胞肺癌 实体瘤术后或放疗后的巩固治疗，或有复发和播散者实体瘤术后或放疗后的巩固治疗，或有复发和播散者 实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗者实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗者第3页，此课件共34页哦化疗的两大障碍 毒性反应

2、 耐药性 第4页，此课件共34页哦恶性肿瘤治疗的新方向 生物治疗：免疫治疗、细胞因子治疗 基因治疗：将目的基因、抑癌基因导入靶细胞第5页，此课件共34页哦恶性肿瘤治疗的新药物恶性肿瘤治疗的新药物 生物反应调节药（如干扰素，Gleevec）肿瘤细胞诱导分化药（如维A酸）肿瘤细胞凋亡诱导药 抗肿瘤侵袭及转移药 新生血管生成抑制药（Avastin，04-02-26）肿瘤耐药性逆转药 纳米药物（抗体包衣、高分子包裹、磁性）第6页，此课件共34页哦一、肿瘤细胞生物学及与药物治疗的关系细胞周期：细胞分化从合成DNA复制所需要的成分开始，可以分为G1，S（DNA合成），G2和M（有丝分裂）期。此周期有两个检

3、查点（check points）：检查点1，G1和S期之间；检查点2，G2和M期之间。第7页，此课件共34页哦 抗癌药物作用靶点：S期，M期。有些对细胞周期作用复杂一些。细胞周期的变化依赖于不同的正性和负性调节力间的平衡。正性调节力：刺激细胞进入细胞周期的生长因子、周期素（cyclins）和周期素依赖性激酶（cdks）。周期素结合到cdks上并调节其活性，进而控制细胞周期的酶活性。第8页，此课件共34页哦n n周期素周期素 周期素周期素/cdks/cdks的的DD家族刺激细胞经过家族刺激细胞经过G1G1期；期；DD周期素周期素/cdk/cdk复合体加上复合体加上E/cdkE/cdk促进细胞进入

4、并经过促进细胞进入并经过S S期；周期期；周期素素A/cdkA/cdk促进细胞经过促进细胞经过S S期；周期素期；周期素B/cdkB/cdk促进细胞经过促进细胞经过G2G2期。期。n n周期素周期素/cdks/cdks的的调节的的调节 受多种负性调节力调制，包括结合到受多种负性调节力调制，包括结合到cdkscdks上并抑制它们上并抑制它们的蛋白质，这些蛋白由不同的基因如的蛋白质，这些蛋白由不同的基因如p53p53和视网膜母细和视网膜母细胞瘤基因（胞瘤基因（RbRb）诱导，所以称这些基因是细胞周期的）诱导，所以称这些基因是细胞周期的“超级刹车超级刹车”。如果有。如果有DNADNA损伤，这些蛋白正

5、常时将细损伤，这些蛋白正常时将细胞周期停在检查点胞周期停在检查点1 1，进行修复。如果修复失败，则，进行修复。如果修复失败，则启动细胞凋亡过程。启动细胞凋亡过程。第9页，此课件共34页哦癌细胞的细胞周期由以下原因导致调控紊乱生长因子功能异常周期素/cdk功能异常癌基因引起DNA合成异常由于肿瘤抑制基因突变而导致的负性调节力降低。第10页，此课件共34页哦1 1，细胞凋亡是存在于细胞的自毁机制，这个过程使，细胞凋亡是存在于细胞的自毁机制，这个过程使机体能够清除衰老和异常的细胞，并在维持许多细机体能够清除衰老和异常的细胞，并在维持许多细胞功能方面起重要作用。胞功能方面起重要作用。2 2，研究证明在

6、癌症的病理生理过程中也起重要作用。，研究证明在癌症的病理生理过程中也起重要作用。3 3，细胞凋亡的细胞内通路包括了，细胞凋亡的细胞内通路包括了IL-IL-酶、神经酰胺、蛋白酶、神经酰胺、蛋白酶、核酸内切酶等的激活。酶、核酸内切酶等的激活。4 4，不同基因产物如，不同基因产物如p53p53调制和控制细胞凋亡；调制和控制细胞凋亡；bcl-2bcl-2的蛋的蛋白产物则抑制细胞凋亡。白产物则抑制细胞凋亡。2.细胞凋亡（apoptosis）第11页，此课件共34页哦n n细胞分化过程大致为：细胞外信号（生长因子）作用于细胞分化过程大致为：细胞外信号（生长因子）作用于细胞表面受体，激发细胞质和核内复杂的转

7、导过程，引细胞表面受体，激发细胞质和核内复杂的转导过程，引起起DNADNA合成，最终发生细胞分裂。癌基因激活或肿瘤抑合成，最终发生细胞分裂。癌基因激活或肿瘤抑制基因失活均导致增殖失控，癌细胞持续增殖的一个原制基因失活均导致增殖失控，癌细胞持续增殖的一个原因认为是其因认为是其端粒酶。端粒酶。n n（telomerasetelomerase）结构不随每个细胞分裂周期而缩短，）结构不随每个细胞分裂周期而缩短，这些酶的缩短或消失过程被认为是细胞分裂停止的基础，这些酶的缩短或消失过程被认为是细胞分裂停止的基础，95%95%的晚期恶性肿瘤表达端粒酶。的晚期恶性肿瘤表达端粒酶。3.细胞增殖失控与端粒酶第12

8、页，此课件共34页哦n n正常细胞繁殖过程包括在特殊组织中的干细胞分裂，产生子代细胞，进而分化 成相应组织的成熟细胞，癌细胞的一个重要特征是分化能力丧失。低分化的癌细胞繁殖快，预后差。细胞分化第13页，此课件共34页哦n n由于突变原因，癌细胞可以从一种组织转移到另一种组织而不会发生凋亡，而且还分泌一些酶，如金属蛋白酶，分解细胞外基质，使癌细胞易于向外移行，发生向其它组织脏器的转移。转移第14页，此课件共34页哦n n肿瘤抑制基因（Cancer suppressive gene，anti-oncogene）：是一类抑制细胞增殖，促进分化、成熟和衰老，最后促进细胞凋亡的基因。肿瘤抑制基因第15页

9、，此课件共34页哦n n癌基因最初的定义是指能在体外引起细胞转化、在体内诱发肿瘤的基因。它是细胞内总体遗传物质的组成部分，人们将这类存在于生物正常细胞基因组中的癌基因称为原癌基因（proto-oncogenes,pro-onc)原癌基因第16页，此课件共34页哦第一节第一节 抗肿瘤药物的分类抗肿瘤药物的分类 及作用机制及作用机制 一、分类一、分类 1.根据药物化学结构和来源分类根据药物化学结构和来源分类 烷化剂烷化剂 抗代谢药抗代谢药 抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素 铂类配合药铂类配合药 植物来源的抗肿瘤药物植物来源的抗肿瘤药物 激素激素 其它（铂类、酶）其它（铂类、酶）第17页，此课件共34页哦

10、2.根据抗肿瘤作用的生化机制分类根据抗肿瘤作用的生化机制分类 干扰核酸生物合成的药物干扰核酸生物合成的药物 影响影响DNA结构与功能的药物结构与功能的药物 干扰转录过程和阻止干扰转录过程和阻止RNA合成的药物合成的药物 干扰蛋白质合成与功能的药物干扰蛋白质合成与功能的药物 影响激素平衡的药物影响激素平衡的药物 第18页，此课件共34页哦二、作用机制二、作用机制 1，细胞生物学角度细胞生物学角度 肿瘤细胞的共同特点：肿瘤细胞的共同特点：增殖基因被开启或激活，分化基因被关闭或增殖基因被开启或激活，分化基因被关闭或抑制抑制无限增殖状态无限增殖状态 机制：机制：抑制增殖；诱导分化；诱导死（凋）亡抑制增

11、殖；诱导分化；诱导死（凋）亡 第19页，此课件共34页哦 干扰核酸生物合成干扰核酸生物合成干扰核酸生物合成干扰核酸生物合成 直接影响直接影响直接影响直接影响DNADNA结构与功能结构与功能结构与功能结构与功能 干扰转录过程和阻止干扰转录过程和阻止干扰转录过程和阻止干扰转录过程和阻止RNARNA合成合成合成合成 干扰蛋白质合成与功能干扰蛋白质合成与功能干扰蛋白质合成与功能干扰蛋白质合成与功能 调节激素平衡调节激素平衡调节激素平衡调节激素平衡 2，生物化学的角度，生物化学的角度第20页，此课件共34页哦 第二节第二节 常用抗恶性肿瘤药物常用抗恶性肿瘤药物一、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）1.1

12、.二氢叶酸还原酶抑制剂二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤甲氨蝶呤甲氨蝶呤甲氨蝶呤（methotrexatemethotrexate）：）：儿童急性白血病、绒癌儿童急性白血病、绒癌、恶性葡萄胎、卵巢癌、恶性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、头颈部肿瘤；同种骨髓移植、器官移植、类风湿关节炎等。消化道癌、头颈部肿瘤；同种骨髓移植、器官移植、类风湿关节炎等。2.2.胸苷酸合成酶抑制剂胸苷酸合成酶抑制剂 氟尿嘧啶氟尿嘧啶氟尿嘧啶氟尿嘧啶（fluorouracilfluorouracil）：）：消化道癌、乳腺癌消化道癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、绒癌、膀胱癌、宫颈癌、卵巢癌、绒癌、膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌。鼻咽癌、前列

13、腺癌。卡培他滨（卡培他滨（卡培他滨（卡培他滨（capecitabine)capecitabine)3.3.嘌呤核苷酸合成抑制剂嘌呤核苷酸合成抑制剂 巯嘌呤巯嘌呤巯嘌呤巯嘌呤（mercaptopurine)mercaptopurine)：儿童急淋儿童急淋（维持治疗）、绒癌。（维持治疗）、绒癌。硫鸟嘌呤硫鸟嘌呤硫鸟嘌呤硫鸟嘌呤 4.4.核苷酸还原酶抑制剂核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲羟基脲羟基脲羟基脲（hydroxycarbamidehydroxycarbamide）：）：慢粒慢粒；同步化（；同步化（G1G1期）。期）。5.DNA5.DNA多聚酶抑制剂多聚酶抑制剂 阿糖胞苷阿糖胞苷阿糖胞苷阿糖胞苷（c

14、ytaraabinecytaraabine）：急非淋（急粒、单核细胞白血病）。）：急非淋（急粒、单核细胞白血病）。第21页，此课件共34页哦n n二、影响二、影响DNA结构与功能的药物结构与功能的药物 1.烷化剂烷化剂 特点：化学性质高度活泼，具有一或两特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基。个烷基。作用机制：与作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核或蛋白质分子中亲核基团（氨基、基团（氨基、羧基、羟基、磷酸基）起烷羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应化反应交叉联结或脱嘌呤交叉联结或脱嘌呤 DNA链断裂链断裂或复制时碱基配对错码或复制时碱基配对错码DNA结构和功能结构和功能 损害损害/细胞死亡细胞死亡

15、 第22页，此课件共34页哦 分类及代表药分类及代表药（1 1 1 1）氮芥类氮芥类氮芥类氮芥类 氮芥氮芥 (chlormethine,HN2)(chlormethine,HN2)：恶性淋巴瘤；高效、：恶性淋巴瘤；高效、速效。速效。环磷酰胺环磷酰胺 (cyclophosphamide,CTX)(cyclophosphamide,CTX)：P450 P450 醛磷酰胺醛磷酰胺磷酰胺氮芥；广磷酰胺氮芥；广 谱；恶性淋巴瘤、谱；恶性淋巴瘤、急淋、肺癌、急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发骨髓瘤、神经母细乳腺癌、卵巢癌、多发骨髓瘤、神经母细 胞瘤；免疫抑制；丙胞瘤；免疫抑制；丙烯醛烯醛 化学性膀胱炎。化学

16、性膀胱炎。（2 2 2 2）乙撑亚胺类）乙撑亚胺类）乙撑亚胺类）乙撑亚胺类 塞替哌塞替哌 (Thiotepa,TSPA)(Thiotepa,TSPA)：较广谱；乳腺癌、：较广谱；乳腺癌、卵巢癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌；局部刺激性小，可注射和腔内给药。膀胱癌、肝癌；局部刺激性小，可注射和腔内给药。（3 3 3 3）甲烷磺酸酯类）甲烷磺酸酯类）甲烷磺酸酯类）甲烷磺酸酯类 白消安白消安 (busulfan;(busulfan;马利兰马利兰,myleran),myleran)：慢粒、原发性血慢粒、原发性血 小板增多症、真性红细胞增多症；久用可致肺纤小板增多症、真性红细胞增多症；久用可致肺纤维化（马利兰肺

17、）、闭经、维化（马利兰肺）、闭经、睾丸萎缩。睾丸萎缩。（4 4 4 4）亚硝脲类）亚硝脲类）亚硝脲类）亚硝脲类 卡莫司汀卡莫司汀 (carmustine)(carmustine)、洛莫司汀、洛莫司汀 (lomustine)(lomustine)、司莫司汀、司莫司汀 (semustine)(semustine)：脂溶性高，易透过：脂溶性高，易透过BBBBBB；脑瘤、黑色素瘤、胃肠道肿瘤。脑瘤、黑色素瘤、胃肠道肿瘤。第23页，此课件共34页哦2.破坏破坏DNA的抗生素类的抗生素类 博来霉素博来霉素博来霉素博来霉素 (bleomycin)(bleomycin)：含多种糖肽的复合抗生素；：含多种糖肽的

18、复合抗生素；：含多种糖肽的复合抗生素；：含多种糖肽的复合抗生素；G2G2和和和和 MM期；在期；在期；在期；在A-TA-T配对处与配对处与配对处与配对处与DNADNA结合结合结合结合DNADNA链断裂链断裂链断裂链断裂复制受阻；复制受阻；复制受阻；复制受阻；鳞状上皮癌、淋巴瘤、睾丸癌；肺间质纤鳞状上皮癌、淋巴瘤、睾丸癌；肺间质纤鳞状上皮癌、淋巴瘤、睾丸癌；肺间质纤鳞状上皮癌、淋巴瘤、睾丸癌；肺间质纤维化。维化。维化。维化。丝裂霉素丝裂霉素丝裂霉素丝裂霉素 (mitomycin)(mitomycin)：含有乙撑亚胺和氨甲酰酯基：含有乙撑亚胺和氨甲酰酯基：含有乙撑亚胺和氨甲酰酯基：含有乙撑亚胺和氨

19、甲酰酯基团，团，团，团，具有烷化作用（与具有烷化作用（与具有烷化作用（与具有烷化作用（与DNADNA双链交叉联结，抑制其复双链交叉联结，抑制其复双链交叉联结，抑制其复双链交叉联结，抑制其复制；使制；使制；使制；使DNA DNA 断裂）；广谱；消化系统癌症、肺癌、断裂）；广谱；消化系统癌症、肺癌、断裂）；广谱；消化系统癌症、肺癌、断裂）；广谱；消化系统癌症、肺癌、子宫颈癌、乳腺癌。子宫颈癌、乳腺癌。子宫颈癌、乳腺癌。子宫颈癌、乳腺癌。第24页，此课件共34页哦3.破坏破坏DNA的铂类配合物的铂类配合物 顺铂顺铂(cisplatin,DDP)：Pt2+与碱基与碱基（G、A、C）交叉联结；）交叉联结

20、；睾丸肿瘤、卵巢睾丸肿瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌；癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌；肾和耳毒性。卡铂肾和耳毒性。卡铂(carboplatin)4.拓朴异构酶（拓朴异构酶（I或或II）抑制药）抑制药 喜树碱喜树碱(camptothecine)和和羟喜树碱羟喜树碱：I；S期期，G2 M；胃肠癌、绒癌、急慢；胃肠癌、绒癌、急慢粒、粒、肝癌、头颈部癌肝癌、头颈部癌。鬼臼毒乙叉苷鬼臼毒乙叉苷(etoposide)和和鬼臼毒噻吩鬼臼毒噻吩苷苷(teniposide)：II；S和和G1期；睾丸期；睾丸癌、肺癌、癌、肺癌、儿童白血病儿童白血病(婴儿单核白婴儿单核白）。）。第25页，此课件共3

21、4页哦三、干扰转录过程和阻止三、干扰转录过程和阻止三、干扰转录过程和阻止三、干扰转录过程和阻止RNARNA合成的药物合成的药物合成的药物合成的药物 共性：抗癌抗生素；嵌入共性：抗癌抗生素；嵌入共性：抗癌抗生素；嵌入共性：抗癌抗生素；嵌入DNADNA碱基对，干扰转录过程，碱基对，干扰转录过程，碱基对，干扰转录过程，碱基对，干扰转录过程，阻止阻止阻止阻止RNARNA合成；周期非特异性。合成；周期非特异性。合成；周期非特异性。合成；周期非特异性。放线菌素放线菌素放线菌素放线菌素D(dactinomycin)D(dactinomycin)：G1G1期；期；期；期；G1G1S S ；肾母细肾母细肾母细肾

22、母细 胞瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、霍奇金胞瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、霍奇金胞瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、霍奇金胞瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、霍奇金病。病。病。病。柔红霉素柔红霉素柔红霉素柔红霉素 (daunorubicin)(daunorubicin)和和和和多柔比星多柔比星多柔比星多柔比星(doxorubicin):S(doxorubicin):S和和和和MM期；急淋、急粒、期；急淋、急粒、期；急淋、急粒、期；急淋、急粒、恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤、实体瘤实体瘤实体瘤实体瘤；心脏毒性。；心脏毒性。；心脏毒性。；心脏毒性。普卡霉素普卡霉素普卡霉素普卡霉素 (plica

23、mycin)(plicamycin)：降低血钙；睾丸胚胎瘤。：降低血钙；睾丸胚胎瘤。：降低血钙；睾丸胚胎瘤。：降低血钙；睾丸胚胎瘤。第26页，此课件共34页哦四、干扰蛋白质合成与功能的药物四、干扰蛋白质合成与功能的药物 1，微管蛋白活性抑制药微管蛋白活性抑制药 影响微管装影响微管装配和纺锤丝形成配和纺锤丝形成有丝分裂停止有丝分裂停止(M期期)长春碱长春碱(vinblatine)和长春新碱和长春新碱(vincristine)：急性急性 白血病、恶性淋白血病、恶性淋巴瘤、绒癌；外周神经炎。巴瘤、绒癌；外周神经炎。紫杉醇紫杉醇(paclitaxel)：紫杉烷二萜；转移：紫杉烷二萜；转移性卵巢癌、性卵

24、巢癌、乳腺癌；周围神经病变、过乳腺癌；周围神经病变、过敏反应。敏反应。第27页，此课件共34页哦2.干扰核蛋白体功能的药物干扰核蛋白体功能的药物 三尖杉酯碱三尖杉酯碱(harringtonine)和高和高-(homo-)：抑：抑 制蛋白质合成起始阶段，制蛋白质合成起始阶段，使核蛋白体分解，释出使核蛋白体分解，释出 新生肽链，抑制有新生肽链，抑制有丝分裂；急粒、急单（急非淋）；丝分裂；急粒、急单（急非淋）；心肌损心肌损害。害。3.影响氨基酸供应的药物影响氨基酸供应的药物 门冬酰胺酶门冬酰胺酶(asparaginase)：急淋；过：急淋；过敏反应、敏反应、精神症状。精神症状。第28页，此课件共34

25、页哦五、调节体内激素平衡的药物五、调节体内激素平衡的药物 补充或拮抗调节平衡 糖皮质激素糖皮质激素：急淋、恶性淋巴瘤、慢淋。雌激素雌激素：前列腺癌、绝经期乳腺癌。雄激素雄激素：晚期乳腺癌 选择性雌激素受体调节药选择性雌激素受体调节药：如他莫昔芬他莫昔芬(tamoxifen)，乳腺癌。第29页，此课件共34页哦第三节第三节 抗恶性肿瘤药的用药原则、毒性反抗恶性肿瘤药的用药原则、毒性反应和耐药性应和耐药性一、用药原则一、用药原则 1，从细胞增殖动力学考虑，从细胞增殖动力学考虑 使用周期特异和非特异性药物。使用周期特异和非特异性药物。2.从生化机制考虑从生化机制考虑 MTX+6-MP 3.从毒性考虑

26、从毒性考虑 减少毒性重叠；降低毒性减少毒性重叠；降低毒性 4.从抗瘤谱考虑从抗瘤谱考虑 第30页，此课件共34页哦二、毒性反应二、毒性反应 1.近期毒性近期毒性 （1）共有反应）共有反应 骨髓抑制：除外激素类、博来霉素、门冬骨髓抑制：除外激素类、博来霉素、门冬酰胺酶酰胺酶 消化道反应：恶心、呕吐消化道反应：恶心、呕吐 脱发脱发 第31页，此课件共34页哦（2）特有反应）特有反应 心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱酯碱 呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTX 肝脏毒性：肝脏毒性：MTX、羟基脲、羟基脲、CTX、鬼臼毒、鬼臼

27、毒素类素类 肾和膀胱毒性：肾和膀胱毒性：CTX、顺铂、顺铂 神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶酶 过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇醇第32页，此课件共34页哦2.远期毒性远期毒性 第二原发性恶性肿瘤第二原发性恶性肿瘤 不育和致畸不育和致畸 三、耐药性三、耐药性 天然耐药性天然耐药性(natural resistance)：G0期期 获得性耐药性获得性耐药性(acquired resistance)多药（向）耐药性多药（向）耐药性(mutildrug-，pleiotropic-)第33页，此课件共34页哦【思考题思考题】1，MDR，生长比率，生长比率2，试述抗恶性肿瘤药物的生化作用机制试述抗恶性肿瘤药物的生化作用机制3，试述抗恶性肿瘤药物的联合用药原则。试述抗恶性肿瘤药物的联合用药原则。第34页，此课件共34页哦