特异性免疫应答的特点及其机制精选PPT.ppt
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1、关于特异性免疫应答的特点及其机制第1页,讲稿共93张,创作于星期二特异性特异性(specificity)specificity)获得性获得性(adaptiveness)adaptiveness)排他性排他性(discrimination)discrimination)多样性多样性(diversity)diversity)记忆性记忆性(memory)memory)转移性转移性(transferability)transferability)耐受性耐受性(immunotolerance)immunotolerance)特异性免疫应答的特点特异性免疫应答的特点第2页,讲稿共93张,创作于星期二免疫免
2、疫应答的特异性答的特异性特异性表特异性表现在:在:应答的启答的启动、应答的答的对象和象和应答的答的结局局特异性的本特异性的本质是:是:TCRTCR和和BCRBCR特异性特异性识别抗原,而抗原,而TCRTCR和和BCRBCR的多的多样性是性是保保证机体机体对种种类繁多的抗原繁多的抗原产生特异性生特异性应答的基答的基础第3页,讲稿共93张,创作于星期二TCRTCR和和BCRBCR的多的多样性及其分子基性及其分子基础机体机体为何能何能产生数量巨大、生数量巨大、识别抗原特异性各异的抗原特异性各异的TCRTCR和和BCRBCR?其其遗传学基学基础是是T T、B B淋巴淋巴细胞在胞在发育早期育早期阶段存在
3、段存在着分隔的、一定数量的胚系基因片段,在淋巴着分隔的、一定数量的胚系基因片段,在淋巴细胞分胞分化成熟化成熟过程中,程中,这些基因片段些基因片段发生不同的重排和生不同的重排和组合。合。第4页,讲稿共93张,创作于星期二重重链V V区基因由三种胚系基因片段:区基因由三种胚系基因片段:V V、D D、J J拼拼接而成接而成轻链V V区基因由区基因由V V、J J两个基因片段拼接成的两个基因片段拼接成的V V区基因的下游是区基因的下游是编码C C区的区的C C基因基因V V区基因和区基因和C C区基因区基因BCR胚系基因胚系基因结构构第5页,讲稿共93张,创作于星期二TCRTCR胚系基因胚系基因结构
4、构、链相当于相当于IgIg重重链基因,由基因,由V V、D D、J J、C C基因基因组成成、链相当于相当于IgIg轻链基因,由基因,由V V、J J、C C基因基因组成成第6页,讲稿共93张,创作于星期二第7页,讲稿共93张,创作于星期二第8页,讲稿共93张,创作于星期二第9页,讲稿共93张,创作于星期二BCR、TCR基因的重排基因的重排重排重排发生在生在TBTB细胞在中枢免疫器官胞在中枢免疫器官发育育过程中程中BCRBCR和和TCRTCR胚系基因中隔开的胚系基因中隔开的V V、(、(D D)、)、J J基因片段通基因片段通过基因片段的重排,形成基因片段的重排,形成V V(D D)J J连接
5、重排后的接重排后的DNADNA。转录初初级RNARNA,剪接形成剪接形成mRNA(mRNA(含含C C基因基因)翻翻译为重重链(、链)或)或轻链(、链)第10页,讲稿共93张,创作于星期二Ig轻链基因的重排轻链基因的重排GermlineVkJkCkSplicedmRNARearranged1 transcript第11页,讲稿共93张,创作于星期二Ig重链重链V区基因重排区基因重排DH1-27JH 1-9CmVH 1-123第12页,讲稿共93张,创作于星期二Primary transcript RNAAAAAACmPolyadenylation site(secreted)pAsPolyad
6、enylation site(membrane)pAmCm1Cm2Cm3Cm4Each domain of the H chain is encoded by a separate exonhSecretioncodingsequenceMembranecodingsequenceIg重链重链C区基因重排区基因重排第13页,讲稿共93张,创作于星期二重重组及重及重组信号序列信号序列重重组酶特异性特异性识别并切除并切除RSSRSS基因的重排的机制基因的重排的机制第14页,讲稿共93张,创作于星期二第15页,讲稿共93张,创作于星期二等位排斥和同种型排斥等位排斥和同种型排斥 指指轻链和轻链和轻链之
7、间的排斥,一个轻链之间的排斥,一个B细胞只能表达其中一种细胞只能表达其中一种链或链或 链。链。等位排斥等位排斥 指指B细胞中位于一对染色体上的轻链或重链基细胞中位于一对染色体上的轻链或重链基因,其中只有一条染色体上的基因得到表达。保证一个因,其中只有一条染色体上的基因得到表达。保证一个B细细胞只表达一种轻链和一种重链。胞只表达一种轻链和一种重链。同种型排斥同种型排斥第16页,讲稿共93张,创作于星期二免疫球蛋白免疫球蛋白类别转换 抗原激活抗原激活B B细胞后,膜上表达和胞后,膜上表达和分泌的分泌的IgIg类别会从会从IgMIgM转换成成IgGIgG、IgAIgA、IgEIgE等其它等其它类别或
8、或亚类的的IgIg,即即IgIg的的V V区不区不变C C区区发生生转换,这种种现象称象称类别转换。类别转换类别转换(class switching,isotype switching)第17页,讲稿共93张,创作于星期二第18页,讲稿共93张,创作于星期二膜型膜型IgIg和分泌型和分泌型IgIg重重链基因重排基因重排n发生生时间:在:在转录加工中造成加工中造成 n由两个外由两个外显子决定(子决定(SCSC分泌型、分泌型、MCMC膜型)膜型)在在转录时,若是,若是转录到到SCSC,则为分泌型分泌型IgIg。若包括若包括MCMC,而将而将SCSC剪切掉,剪切掉,则为膜型膜型IgIg。第19页,讲
9、稿共93张,创作于星期二第20页,讲稿共93张,创作于星期二二、抗原二、抗原识别受体多受体多样性性产生的机制生的机制n组合造成的多合造成的多样性性 (BCR/TCRBCR/TCR)n连接造成的多接造成的多样性性 (BCR/TCRBCR/TCR)n体体细胞高胞高频突突变造成的多造成的多样性性 (BCRBCR)第21页,讲稿共93张,创作于星期二TCRTCR多多样性机制与性机制与BCRBCR的区的区别nTCRTCR无体无体细胞高胞高频突突变nTCRTCR的的N-N-核苷酸插入多于核苷酸插入多于BCRBCR第22页,讲稿共93张,创作于星期二免疫免疫应答的答的记忆性性n可可传递记忆-指指围产期个体抵
10、抗病原微生物期个体抵抗病原微生物的保的保护性性记忆n获得性得性记忆-个体通个体通过感染或接种而再次接触感染或接种而再次接触相同抗原,可相同抗原,可产生生较初次初次应答更快、更答更快、更强的的应答答第23页,讲稿共93张,创作于星期二免疫免疫记忆细胞的生物学特征胞的生物学特征n记忆性性T T、B B细胞胞 是指是指对特异性抗原有特异性抗原有记忆能力、寿命能力、寿命较长的淋的淋巴巴细胞。当再次遇到相同抗原后,可迅速活化、胞。当再次遇到相同抗原后,可迅速活化、增殖、分化增殖、分化为效效应细胞。胞。第24页,讲稿共93张,创作于星期二记忆性性T T细胞胞n中枢性中枢性记忆性性T T细胞胞 具有具有较强
11、TCRTCR信号和信号和较低的共刺激信号活化低的共刺激信号活化阈,产生生细胞因子的量多胞因子的量多n效效应性性记忆性性T T细胞胞 具有直接胞毒活性,可具有直接胞毒活性,可产生大量的生大量的细胞因子胞因子和穿孔素和穿孔素第25页,讲稿共93张,创作于星期二记忆性性细胞的胞的产生生记忆性性T T细胞的胞的产生生n中枢性中枢性记忆性性T T细胞胞,来源于来源于刚刚活化的初始活化的初始T T细胞,因胞,因IL-2IL-2水平水平较低或存在高水平低或存在高水平IL-15IL-15而而分化分化为记忆性性T T细胞胞n效效应性性记忆性性T T细胞,来源于部分效胞,来源于部分效应性性T T细胞,因胞,因难以
12、启以启动AICDAICD而存活分化而存活分化为记忆性性T T细胞胞 第26页,讲稿共93张,创作于星期二记忆性性细胞的胞的产生生记忆性性B B细胞的胞的产生生n记忆性性B B细胞在生胞在生发中心形成中心形成n部分活化的部分活化的B B细胞停留在胞停留在终末分化期,并失去末分化期,并失去分泌分泌IgGIgG的能力而成的能力而成为记忆性性B B细胞胞n记忆性性B B细胞的胞的产生机制与抗凋亡因子的持生机制与抗凋亡因子的持续表达、抗原持表达、抗原持续刺激和多克隆刺激刺激和多克隆刺激剂的作用的作用有关有关第27页,讲稿共93张,创作于星期二免疫免疫记忆的的维持持抗原的作用抗原的作用n特异性抗原的持特异
13、性抗原的持续刺激刺激n低水平抗原的周期性刺激低水平抗原的周期性刺激n抗原抗体复合物的作用抗原抗体复合物的作用第28页,讲稿共93张,创作于星期二免疫免疫记忆的的维持持T T细胞激活信号胞激活信号强度的作用度的作用n低低强度信号度信号诱导中枢性中枢性记忆性性T T细胞形成胞形成n强信号促信号促进效效应性性T T细胞形成胞形成n在在应答晚期,信号答晚期,信号强度的降低可使部分效度的降低可使部分效应细胞胞转变为效效应性性记忆细胞胞n过强信号刺激可信号刺激可导致效致效应性性T T细胞胞发生生AICDAICD第29页,讲稿共93张,创作于星期二免疫免疫记忆的的维持持细胞因子的作用胞因子的作用nIL-15
14、IL-15nIL-4IL-4第30页,讲稿共93张,创作于星期二免疫耐受免疫耐受第31页,讲稿共93张,创作于星期二一、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受一、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受 OwenOwen于于19451945年首先年首先报道了道了在胚胎期接触同种异型在胚胎期接触同种异型AgAg所致的免疫耐受所致的免疫耐受现象象胚胎期嵌合体形成中的耐受胚胎期嵌合体形成中的耐受第32页,讲稿共93张,创作于星期二红细胞嵌合体红细胞嵌合体第33页,讲稿共93张,创作于星期二免疫耐受免疫耐受(immune tolerance)immune tolerance)n指机体免疫系指机体免疫系统在接触某
15、种抗原后在接触某种抗原后产生的生的特异性免疫无反特异性免疫无反应状状态n其本其本质是是对抗原特异抗原特异应答的答的T T与与B B细胞,在抗胞,在抗原刺激下,不能被激活原刺激下,不能被激活产生特异免疫效生特异免疫效应细胞,从而不能胞,从而不能执行正免疫行正免疫应答效答效应的的现象。象。第35页,讲稿共93张,创作于星期二 免疫耐受免疫耐受免疫抑制免疫抑制产生原因生原因细胞系消失或不活化胞系消失或不活化TsTs细胞的抑制作用胞的抑制作用免疫活性免疫活性细胞胞发育缺育缺损或增殖分化障碍或增殖分化障碍产生条件生条件可先天或后天可先天或后天获得,得,特特别是免疫功能未成是免疫功能未成熟或减弱熟或减弱时
16、容易形成容易形成先天缺先天缺损或人或人为产生,生,如如X-X-射射线,免疫抑制,免疫抑制药物,抗淋巴物,抗淋巴细胞血胞血清的作用清的作用特异性特异性高高无无持持续性性长期,一期,一时性或性或终生生一一时性性免疫耐受与免疫抑制的比免疫耐受与免疫抑制的比较 第36页,讲稿共93张,创作于星期二1 1、抗原、抗原类型型蛋白蛋白单体体不能被不能被APCAPC细胞提呈胞提呈T T细胞不被活化胞不被活化B B细胞不胞不产生抗体生抗体蛋白聚体,情况正好相反蛋白聚体,情况正好相反B B细胞胞产生抗体生抗体抗原因素与免疫耐受抗原因素与免疫耐受第37页,讲稿共93张,创作于星期二 抗原抗原剂量量过低低低低带耐受耐
17、受抗原抗原剂量量过高高诱导应答答细胞凋亡胞凋亡抑制免疫抑制免疫应答答高高带耐受耐受2 2、抗原、抗原剂量量诱导调节性性T T细胞活化胞活化不足以激活不足以激活T T及及B B细胞胞第38页,讲稿共93张,创作于星期二第39页,讲稿共93张,创作于星期二 T T细胞耐受易于胞耐受易于诱导,所需抗原量低,耐受持,所需抗原量低,耐受持续时间长(数月(数月-数年)数年)B B细胞耐受的胞耐受的诱导,需要,需要较大大剂量的抗原量的抗原B B细胞耐受持胞耐受持续时间短(数周)短(数周)T T、B B细胞耐受的区胞耐受的区别第40页,讲稿共93张,创作于星期二3 3、抗原免疫途径、抗原免疫途径口服抗原易口服
18、抗原易导致全身耐受致全身耐受耐受分离耐受分离口服抗原,易口服抗原,易产生分泌型生分泌型IgAIgA,形成局部黏膜免形成局部黏膜免疫,但却致全身的免疫耐受疫,但却致全身的免疫耐受现象。象。静脉注射最易静脉注射最易诱导耐受耐受第42页,讲稿共93张,创作于星期二免疫耐受形成的机制免疫耐受形成的机制外周耐受外周耐受中枢耐受中枢耐受指在胚胎期及出生后指在胚胎期及出生后T T与与B B细胞胞发育的育的过程中,遇程中,遇自身抗原所形成的耐受。自身抗原所形成的耐受。指成熟的指成熟的T T及及B B细胞,遇内源性或外源性抗原,胞,遇内源性或外源性抗原,不不产生正免疫生正免疫应答。答。第43页,讲稿共93张,创
19、作于星期二T T细胞及胞及B B细胞分胞分别在胸腺及骨髓微在胸腺及骨髓微环境境中中发育,此育,此间进行阴性行阴性选择启启动细胞凋亡,致克隆消除胞凋亡,致克隆消除减少出生后自身免疫病的减少出生后自身免疫病的发生生中枢免疫耐受中枢免疫耐受中枢耐受中枢耐受主要主要针对体内各体内各组织细胞普胞普遍存在的遍存在的自身抗原自身抗原第44页,讲稿共93张,创作于星期二第45页,讲稿共93张,创作于星期二第46页,讲稿共93张,创作于星期二克隆忽略克隆忽略T T、B B细胞克隆胞克隆对组织特异性自身抗原具有低特异性自身抗原具有低亲和力和力或或这种抗原种抗原浓度很低,或抗原不能被度很低,或抗原不能被APCAPC
20、提呈,或相提呈,或相互隔离,不能活化相互隔离,不能活化相应的的T T、B B细胞,胞,这种自身种自身应答答T T、B B细胞克隆与相胞克隆与相应组织特异抗原并存的特异抗原并存的现象,象,称称为克隆忽略克隆忽略。外周耐受外周耐受外周耐受主要外周耐受主要针对体内外周器官表达体内外周器官表达的的组织特异性自身抗原特异性自身抗原第47页,讲稿共93张,创作于星期二克隆失能克隆失能如抗原如抗原浓度适宜,自身反度适宜,自身反应性性T T细胞与胞与组织细胞胞MHC-MHC-II自身自身AgAg复合物接触,复合物接触,产生第一信号,但生第一信号,但组织细胞胞不表达不表达协同刺激分子,无第二信号,同刺激分子,无
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